ArchivDeutsches Ärzteblatt14/1997Telomerase-Hypothese der Krebsentwicklung: Wie die Zündschnur an einem Sprengsatz

POLITIK: Medizinreport

Telomerase-Hypothese der Krebsentwicklung: Wie die Zündschnur an einem Sprengsatz

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Krebs entsteht als Folge multipler Veränderungen von Genen, die das Wachstum und das Lebensprogramm der Zellen kontrollieren. Da beim Tumorwachstum der natürliche Alterungsprozeß in individuellen Zellen durchbrochen wird, erscheinen Analysen zum molekularen Mechanismus des Alterns als besonders aussichtsreich für die Krebsforschung. In diesem Konzert spielt auch das "Unsterblichkeitsenzym" Telomerase einen Part; seine gesteigerte Aktivität läßt sich in den meisten Tumoren nachweisen und wird als ein kritisches Ereignis für das anhaltende Wachstum der meisten Krebsarten angesehen.


Rasante Fortschritte der Zell- und Molekularbiologie haben Bewegung in die Grundlagenforschung von Krebserkrankungen gebracht. Noch ist das Wissen über die molekularen Ursachen der meisten Tumoren sehr punktuell und spekulativ. Doch es gibt hoffnungsvolle Ansätze, aus den Erkenntnissen über den Lebens- und Alterungsprozeß der Zellen neue Perspektiven für die Prävention, Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen zu entwerfen. In diesen Kontext gehört auch die Telomer-Telomerase-Hypothese, die Prof. Jerry W. Shay (University of Texas, Dallas) auf dem Seminar "New Approaches to Cancer Therapy" der Bayer AG in New York vorstellte.
Telomere sind sich wiederholende DNA-Sequenzen, die am Ende der Chromosomen lokalisiert sind (siehe Grafik 1). Derzeit geht man davon aus, daß die Telomere die Aufgabe haben, die Mitosehäufigkeit der Zelle zu regulieren. Für diesen Impuls zahlen sie jedoch einen Preis: Denn bei jeder Zellteilung verkürzt sich die Sequenz der Telomere. Bestehen die Chromosomen-Enden bei der Geburt noch aus 15 000 Basenpaaren von TTAGGG-Sequenzen, verlieren die Telomere bei jeder Zellteilung zwischen 25 und 200 Basenpaare. Es versteht sich von selbst, daß sich dieser Vorgang nicht beliebig wiederholen kann: Haben die Telomere eine kritische kurze Länge erreicht, stellt die Zelle ihre Teilungsfähigkeit ein und beginnt zu altern. "Man kann sich diesen Verlauf wie die Zündschnur eines Sprengsatzes vorstellen, die sich immer weiter verkürzt", erklärte Shay.
Für bestimmte Zellinien jedoch hat die Natur diesem Prozeß einen Gegenspieler entgegengesetzt. Hierbei handelt es sich um das Enzym Telomerase, das sowohl aus RNA als auch aus Proteinen zusammengesetzt ist. Die Telomerase benutzt ihre eigenen RNA-Anteile als Vorlage, um daraus die Telomere, also die DNABasenpaare TTAGGG, zu synthetisieren. Die Aufgabe der Telomerase ist es, die Chromosomen vor einer inkompletten Replikation während der Zellteilung zu bewahren.
Dies ist allerdings nur bei bestimmten Zellinien - und dort in jeweils unterschiedlichem Ausmaß - der Fall: die stärkste Aktivität der Telomerase findet sich in den Keimzellen; gefolgt von den Stammzellen solcher Gewebe, die sich ständig erneuern - wie die Krypten des Gastrointestinums, die Basalzellen der Epidermis oder die hämatopoetischen Zellen. Zellinien, denen die Telomerase fehlt, büßen nach einer gewissen Zeit ihre Teilungsfähigkeit ein und müssen altern. Die Telomerase wird daher auch als "Unsterblichkeitsenzym" und "Stabilisator" der Telomere bezeichnet.
Allerdings läßt sich das Unsterblichkeitsenzym auch in den meisten Tumorzellen nachweisen. Während die Telomerase in gesunden, proliferierenden Zellinien zum Wohl des Organismus arbeitet, kehrt sich ihre Wirkung bei Tumoren ins Gegenteil um. Indem die Telomerase die Chromosomen der Tumorzellen stabilisiert und somit die Länge der Telomere erhält, ermöglicht sie den Krebszellen, sich endlos zu teilen und zu vermehren. "Die Reexpression der Telomerase findet in den meisten Tumoren statt und muß wahrscheinlich als ein kritisches Ereignis für das anhaltende Wachstum der meisten Krebsarten angesehen werden", berichtete Shay.
Die Aktivität der Telomerase kann mit dem TRAP-eze®-kit - einem Test auf Basis der Polymerasekettenreaktion - bestimmt werden. Für die Messung eignen sich unter anderem Aspirate, Aszites oder Gefrierschnitte. Über 4 000 Patienten mit primären Krebserkrankungen sind mit diesem Verfahren bereits auf die Telomerase-Aktivität geprüft worden. Je nach Krebsform fand man eine gesteigerte TelomeraseAktivität in 85 bis 95 Prozent der Fälle. Beim Pankreaskarzinom waren 98 Prozent der Fälle positiv (42 von 43 Patienten).
Nach Angaben von Shay konnten mit dem Telomerase-Test sogar präkanzeröse Veränderungen (Carcinomata in situ) der Lunge und der Mamma entdeckt werden. Demgegenüber waren alle gutartigen Läsionen Telomerase-negativ. Als neue Technik zum Aufspüren der Telomerase-RNA hat sich die In-situ-Hybridisation erwiesen.
"Unsere jüngsten Neuroblastom-Studien zeigen, daß Tumoren ohne Telomerase-Aktivität ihr Wachstum einstellen", erklärte Shay in New York. "Wir fanden eine Telomerase-Aktivität in 94 von 100 NeuroblastomFällen - allerdings in unterschiedlichem Ausmaß. Bei niedriggradigen Tumoren (1 und 2) wurde die Telomerase nur in geringem Maß exprimiert, und die Kinder hatten nach Operation und Chemotherapie einen günstigen Verlauf. Kinder mit höhergradigen Tumoren (3 und 4) wiesen eine deutlich schlechtere Prognose auf."
Bei einer speziellen Untergruppe mit fortgeschrittenem Neuroblastom (4s), bei der es trotz Metastasierung häufig zur spontanen Remission kommt, machte die texanische Arbeitsgruppe eine erstaunliche Beobachtung: "In unserer Studie kam es bei drei Kindern der 4s-Gruppe zu einer spontanen Remission, für die es bisher keine Erklärung auf molekularer Ebene gab. Bei allen konnten wir keine Aktivität der Telomerase feststellen", erklärte Shay. Diese Befunde seien kürzlich von einer Arbeitsgruppe aus Los Angeles (C. P. Reynolds, Children’s Hospital) bestätigt worden - mit der Empfehlung, den Telomerase-Test zur Risikobewertung der 4sKinder einzusetzen.
Abgeleitet von diesen Beobachtungen, zielen die Wissenschaftler darauf ab, die Aktivität der Telomerase medikamentös zu hemmen, um "unsterbliche" Krebszellen dem normalen genetischen Muster von Alterung und Tod zu unterwerfen. Nach ersten Erfahrungen sind kurze Peptid-Nukleinsäuren in der Lage, die Telomerase zu hemmen. "In weiteren Untersuchungen haben wir Chromosomen gesunder Zellen in Tumorzellen eingebracht und konnten feststellen, daß die Telomerase-Aktivität zurückgedrängt wurde - gefolgt von einer Verkürzung der Telomere und Wiederherstellung des Zellalterungsprozesses", so Shay (siehe Grafik 2).
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

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