ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2007Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms

Progress in the Diagnostic Imaging and Treatment of Hepatocellular Carcinoma

Dtsch Arztebl 2007; 104(48): A-3326 / B-2925 / C-2823

Trojan, Jörg; Hammerstingl, Renate; Strey, Christoph W.; Vogl, Thomas J.; Bechstein, Wolf-Otto; Zeuzem, Stefan

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: In westlichen Ländern sind derzeit eine Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion oder bei Alkoholabusus die häufigsten Ursachen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Daneben nimmt die Häufigkeit eines HCC bei Diabetes und Übergewicht deutlich zu. Methoden: Selektive Literaturrecherche zu Diagnostik und Therapie bei HCC. Ergebnisse: Die richtige Bildgebung ermöglicht die Differenzialdiagnose, Stadieneinteilung und die Entscheidung über das weitere therapeutische Vorgehen. Die Diagnose erfolgt durch Sonografie, dynamische, kontrastverstärkte Schnittbildverfahren wie Computertomografie in Multiphasentechnik und/oder Magnetresonanztomografie sowie histologische Sicherung. Leider kann nur wenigen Patienten ein potenziell kuratives Therapieverfahren wie Resektion oder Transplantation angeboten werden. Bei begrenzter Tumormanifestation können lokoregionäre Therapieverfahren wie Thermoablation, perkutane Alkoholinjektion oder transarterielle Chemoembolisation bei größeren Tumoren angewendet werden. Liegt ein diffuses, intrahepatisches Wachstum, eine Pfortaderinfiltration oder eine Metastasierung vor, sind die therapeutischen Möglichkeiten stark eingeschränkt. Die Behandlung mit dem wachstumshemmenden und angiostatisch wirksamen Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib hat sich in dieser Situation einer Kongressveröffentlichung zufolge als wirksam erwiesen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(48): A 3326–33
Schlüsselwörter: hepatozelluläres Karzinom, Lebertumor, Krebsdiagnostik, Krebstherapie, chirurgische Therapie

Summary
Progress in the Diagnostic Imaging and Treatment of Hepatocellular Carcinoma
Introduction: Liver cirrhosis due to chronic hepatitis C virus infection and alcoholism are currently the most common reasons for hepatocellular carcinoma (HCC) in Western countries, but diabetes and obesity are further important risk factors with rising prevalence. Methods: Selective review of the literature on the diagnosis and therapy of HCC. Results: Appropriate diagnostic imaging is needed to inform differential diagnosis, staging and treatment.
The diagnosis of HCC is made by sonography, dynamic contrast-enhanced imaging (multiphased computed tomography and/or magnetic resonance tomography), and/or histology. Unfortunately, potential curative treatment such as resection or liver transplantation can only be offered to few patients. Patients with smaller tumors unsuitable for surgery can benefit from regional treatments, for example, thermal ablation or percutaneous alcohol injection. Transarterial chemoembolization is usually offered to patients with larger and multiple tumors. If the tumor shows a diffuse intrahepatic growth, infiltration of the hepatic portal vein, or metastatic spread, therapeutic options are restricted. Recently, the growth inhibiting and angiostatic tyrosinkinase inhibitor sorafenib has been shown to prolong survival in this population, as published in a meeting report.
Dtsch Arztebl 2007; 104(48): A 3326–33
Key words: hepatocellular cancer, hepatic tumor, cancer diagnostic, cancer therapy, surgery


Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit eine der häufigsten Tumorerkrankungen mit über 30 Erkrankungsfällen/100 000 Einwohnern/Jahr in Südostasien und Zentralafrika. Weltweit nimmt die Inzidenz der Erkrankung zu. In den USA hat man eine Verdopplung in den letzten 20 Jahren beobachtet (1). Für Deutschland gibt es noch keine entsprechenden Zahlen, jedoch zeigte sich in einzelnen Bundesländern ein ähnlicher Trend mit einer aktuellen Inzidenz bei Männer und Frauen von 5,7 beziehungsweise 2,0 Erkrankungsfällen/100 000 Einwohnern/Jahr (2).
Das Risiko für die Entwicklung eines HCC wird beeinflusst durch Ätiologie, Dauer, Aktivität und Stadium der Hepatopathie. Patienten mit einer Leberzirrhose aufgrund einer chronischen Hepatitis-C- oder B-Virusinfektion weisen das höchste Risiko auf. Die steigende Inzidenz in westlichen Ländern ist vor allem durch die steigende Prävalenz von Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-assoziierten Leberzirrhose bedingt. Eine weitere häufige Ursache für die Entwicklung eines HCC ist in westlichen Länder die alkoholtoxische Leberzirrhose. Daneben wird in den letzten Jahren zunehmend ein HCC auf dem Boden einer Steatohepatose bei Übergewicht und Diabetes beobachtet (3). Durch die rasante Zunahme von Übergewicht und Diabetes in Schwellenländern (4) ist zu erwarten, dass diese Faktoren in naher Zukunft zur weiteren Zunahme der Inzidenz des HCC beitragen werden.
Hepatozelluläre Karzinome weisen auf molekularer Ebene viele genetische Veränderungen mit heterogenem Muster auf. Von diagnostischer Bedeutung ist die häufig vermehrte Vaskularisation des Tumors, bedingt durch eine Aktivierung der Angiogenese, zum Beispiel durch vermehrte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors („vascular endothelial growth factor“, VEGF). Die Aktivierung von wachstumsfördernden Signalkaskaden könnte sich als Angriffspunkt für molekular zielgerichtete Therapien eignen (5). Hierzu gehören der „epithelial growth factor receptor“ (EGF-R) und die Aktivierung der RAF-MEK-ERK-Signalkaskade (RAF, „ras-activated factor“; MEK, „mitogen-activated protein kinase kinase“; ERK, „extracellular signal-regulated kinase“). Die vorliegende Übersicht fasst die aktuellen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei der interdisziplinären Betreuung von Patienten mit HCC anhand einer selektiven Literaturauswahl zusammen und gibt einen kurzen Ausblick auf künftige Entwicklungen.
Früherkennung
Der Stellenwert von Früherkennungsprogrammen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen wird in der Literatur kontrovers diskutiert, allerdings können nur so Patienten mit einem HCC im Frühstadium diagnostiziert werden (6). Bei Hochrisikopopulationen, zum Beispiel bei Ureinwohnern Alaskas mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion, haben sich 6-monatliche Alpha-Fetoprotein(AFP)-Bestimmungen als ein effizienter Parameter zur Früherkennung erwiesen. Im Vergleich zu einer historischen Kontrolle konnte die Prognose der so identifizierten Patienten mit HCC verbessert werden (7). In vielen Zentren hat sich deshalb ein 6-monatliches Überwachungsprogramm bestehend aus Sonografie und AFP-Bestimmung durchgesetzt (6). Zeigt sich im Rahmen der Überwachung ein pathologisch erhöhter AFP-Wert und/oder eine neu aufgetretene Leberraumforderung, ist eine weitere Abklärung notwendig. Mit der Elastografie ist seit Kurzem ein nicht invasives Verfahren verfügbar, mit dem das Ausmaß der Fibrose und Zirrhose bestimmt werden kann (8, 9). Weitere Untersuchungen werden zeigen, ob der Einsatz der Elastografie für ein Früherkennungsprogramm geeignet ist.
Diagnostik
Basisdiagnostik
Die Symptome bei HCC sind oft uncharakteristisch und unterscheiden sich meist nicht von denen bei Patienten mit Leberzirrhose ohne HCC. Gelegentlich führt eine Erhöhung der Transaminasen beziehungsweise ein Leberkapselschmerz zur weiteren Abklärung. Die primäre Diagnostik umfasst Anamnese, körperliche Untersuchung, Erhebung des Child-Pugh-Stadiums, AFP-Bestimmung und Abdomensonografie inklusive Farb-/Power-Doppler-Sonografie zum Nachweis eines HCC sowie zum Ausschluss einer Pfortaderthrombose. Bei Patienten mit grobknotiger Zirrhose kann die sonografische Differenzierung eines HCC von Regeneratknoten schwierig sein. Die Spezifität der Ultraschalluntersuchung kann jedoch durch intravenöse Gabe eines Kontrastverstärkers mit Darstellung einer typischen früharteriellen Hypervaskularisierung eines HCC-Knotens verbessert werden (Abbildung 1a) (6). Sofern therapeutische Optionen bestehen, erfolgt eine kontrastverstärkte Schnittbilddiagnostik mittels Computertomografie (CT) in Multiphasentechnik und/oder Magnetresonanztomografie (MRT) (10).

Computertomografie
Die Computertomografie hat sich von der Spiral- bis hin zur Mehrzeilen-CT-Technik erheblich weiterentwickelt und bietet eine hohe räumliche Auflösung, die der MRT überlegen sein kann. Die zeitliche Auflösung ermöglicht die Datenaufnahme in selektiven Perfusionsphasen der Leber. Vier-Phasen-Protokolle mit früh- und spätarterieller, portalvenöser Darstellung und Spätbildgebung weisen eine sehr hohe diagnostische Genauigkeit auf (11). Aufgrund der erhöhten Strahlenbelastung wird im klinischen Alltag als Standard eine native, spätarterielle (Abbildung 1b) und portalvenöse Untersuchung und ein nicht kontrastverstärktes Protokoll bei postinterventionellen Verlaufskontrollen durchgeführt.

Magnetresonanztomografie
Zur verbesserten Detektion und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen werden verschiedene native und dynamische MRT-Sequenzen angefertigt. Typischerweise zeigen HCC-Knoten eine arterielle Hypervaskularisierung (Abbildung 1c) gefolgt von einem Absinken der Signalintensität in der portalvenösen Phase und der Spätphase („wash-out“) (6, 12). Durch die Verwendung von leberspezifischen MRT-Kontrastmitteln können kleine Läsionen besser dargestellt und eingeordnet werden. Kleine superparamagnetische Eisenoxide, die man als i.v.-Bolus appliziert, ermöglichen zusätzliche dynamische Protokolle. Hepatobiliäre MRT-Kontrastmittel, die von Hepatozyten aufgenommen werden, erlauben sowohl die Durchführung dynamischer Sequenzprotokolle zur Darstellung der HCC-Vaskularisierung als auch eine Bildgebung in der Spätphase (13).

Invasive Diagnostik und Abklärung
extrahepatischer Manifestationen
Bei untypischem Vaskularisierungsmuster einer Leberraumforderung und einem AFP-Wert < 200 ng/mL ist eine sonografisch oder in Einzelfällen CT-gesteuerte Feinnadelbiopsie der Leberraumforderung zur histologischen Diagnosesicherung notwendig (Abbildung 1d). Bei HCC-typischem bildgebenden Befund und pathologisch erhöhtem AFP-Wert kann auf eine histologische Sicherung verzichtet werden (6). In Einzelfällen kann eine Klärung durch eine Lipiodol-Angiografie mit anschließender CT zum Nachweis der Einlagerung in potenzielle HCC-Knoten vorgenommen werden. Die Abklärung einer extrahepatischen Tumormanifestation erfolgt zunächst mittels Röntgenuntersuchung des Thorax sowie bei klinischem Verdacht auf Skelettfiliae mittels Skelettszintigrafie. Suspekte Herde werden danach im Schnittbildverfahren bestätigt.

Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung des HCC kann anhand verschiedener Klassifikationen erfolgen. Die Barcelona-Clinic-Liver-Cancer(BCLC)-Einteilung (Grafik) wird von der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und der European Association for the Study of Liver Diseases (EASL) empfohlen und
ist derzeit ein in vielen Zentren verwendetes Staging-System (6). Hierbei wird in Frühstadien (5-Jahres-Überleben 50 bis 70 %), Zwischenstadium und fortgeschrittenes Stadium (3-Jahres-Überleben 20 bis 40 %) sowie Endstadium (1-Jahres-Überleben 10 %) differenziert. Daneben existieren weitere Einteilungen wie das Cancer of the Liver Italien Program (CLIP), die Okuda-Klassifikation und die TNM-Klassifikation des American Joint Committee on Cancer. Hauptvorteil der BCLC-Einteilung, die in verschiedenen Patientenkollektiven prospektiv evaluiert wurde, ist der therapeutische Algorithmus, der sich aus Tumorausbreitung, Leberfunktionsstörung und Allgemeinzustand ergibt. Probleme weist das BCLC-System allerdings bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation sowie zur Resektion beim HCC ohne eine assoziierte Zirrhose auf.
Chirurgische Therapie
Resektion
Die chirurgische Resektion ist bei Patienten mit HCC ohne Leberzirrhose die Therapie der Wahl. Bei bestehender Leberzirrhose haben sich ein normalwertiges Bilirubin und das Fehlen einer portalen Hypertension als gute Prädiktoren für eine ausreichende, funktionelle Leberreserve nach der Resektion erwiesen (6). Die Einschätzung der funktionellen Kapazität des Leberrestvolumens nach der Resektion kann im Einzelfall schwierig sein. In der Regel können daher nur Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh-Stadium A reseziert werden. Zur exakten Planung der Resektion unter Beachtung der anatomischen Strukturen hat sich der intraoperative Ultraschall etabliert (Abbildung 2). Ein Sicherheitsabstand ist insbesondere aufgrund der häufig vorhandenen Satellitenherde wünschenswert, meist sind jedoch bei eingeschränkter, funktioneller Leberreserve nur limitierte Resektionen möglich. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Leberteilresektion beträgt in westlichen Ländern 20 bis 50 %. Das Risiko eines Tumorrezidivs und/oder einer Tumordissemination ist in den ersten 3 postoperativen Jahren am größten (6). In Zentren wird zum Teil eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) bei grenzwertig resektablen Tumoren in neoadjuvanter Intention durchgeführt. Ein Nutzen dieses Vorgehens ist noch nicht sicher belegt. Eine adjuvante Therapie nach R0-Resektion ist nicht etabliert. Als Komplikation der chirurgischen Therapie ist neben den üblichen Risiken bei hepatobiliären Eingriffen insbesondere die hepatische Dekompensation bei geringer funktioneller Leberreserve zu erwähnen.

Lebertransplantation
Die Lebertransplantation ist bei Leberzirrhose das beste therapeutische Verfahren, weil durch Entfernung des kompletten Organs sowohl Tumor als auch die Präkanzerose entfernt werden und zudem die Leberfunktionsstörung beseitigt wird. Die ersten Erfahrungen in den 1980er-Jahren waren mit 5-Jahres-Überlebensraten von weniger als 40 % enttäuschend. Mit Einführung der Milan-Kriterien verbesserten sich die Ergebnisse der Lebertransplantation bei dieser Indikation deutlich (14). Hiernach darf eine Transplantation nur bei Patienten mit solitärem HCC-Knoten < 5 cm beziehungsweise bei maximal 3 HCC-Knoten mit jeweils < 3 cm Durchmesser und fehlender Pfortaderinfiltration und extrahepatischer Manifestation erfolgen. Bei sorgfältiger Patientenauswahl kann man mittlerweile 5-Jahres-Überlebensraten von über 70 % bei Patienten mit HCC durch eine Lebertransplantation erreichen (15). Eine Erweiterung der Kriterien auf größere Tumordurchmesser ist derzeit aufgrund der Organknappheit nicht durchzusetzen. Hauptproblem für viele Patienten mit HCC auf der Warteliste war bis vor Kurzem die lange Zeitdauer bis zur Transplantation. Aufgrund eines zwischenzeitlichen Tumorprogresses war bei vielen Patienten eine Transplantation nicht mehr möglich. Durch eine Änderung der Eurotransplant-Organ-Allokationskriterien seit Dezember 2006 werden die Wartezeiten für Patienten mit HCC bis zur Transplantation künftig deutlich verkürzt. Eine weitere Möglichkeit ist die in Deutschland derzeit noch selten praktizierte Leberlebendspende. Weiterhin ist es Ziel, durch geeignete überbrückende („bridging“) Therapien einen Größenprogress während der Wartezeit zu verhindern, im Idealfall sogar eine Tumorgrößenreduktion zu erzielen. Die meisten Erfahrungen hierzu existieren derzeit mit der transarteriellen Chemoembolisation (TACE).
Lokoregionäre Therapieverfahren
Ablative Verfahren
Die Diagnose des HCC erfolgt häufig erst im fortgeschrittenen Stadium. Die häufigsten Gründe für Nichtresektabilität sind die bestehende Leberzirrhose mit eingeschränkter funktioneller Reserve, die Größe der Läsion oder Läsionen, Multifokalität und Gefäßinvasion. Patienten mit einem solitären HCC < 5 cm Durchmesser beziehungsweise maximal 3 Herden bis zu einer Größe von jeweils 3 cm und Kontraindikationen für eine Transplantation kann mit einem ablativen Verfahren eine potenziell kurative Therapie angeboten werden. Das Risiko eines Zweittumors beziehungsweise einer Tumordissemination wird durch lokal ablative Verfahren nicht beeinflusst. Neben der perkutanen Alkoholinjektion (PEI) ist heute die Radiofrequenzablation (RFA) am weitesten verbreitet (6). Seltener werden andere thermische Ablationsverfahren eingesetzt, etwa die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) (16). Bei der PEI, die das kostengünstigste Verfahren ist, sind mehrere Sitzungen notwendig, mit der RFA oder LITT hingegen kann oftmals bereits in einer Sitzung eine komplette Ablation erzielt werden. Basierend auf 2 randomisierten Studien kann mit der RFA eine höhere Rate an tumorrezidivfreiem Überleben verglichen mit der PEI erzielt werden (17, 18, e1, e2) (Tabelle 1). Die Komplikationsrate der RFA ist mit etwa 5 % höher als die der PEI. Bei geeigneten Patienten mit guter Leberfunktion kann ein 5-Jahres-Überleben von bis zu 50 % erzielt werden (6). Komplikationen lokal ablativer Verfahren sind Leberabszess, Biliom sowie ein rechtsseitiger Pleuraerguss.

Arterielle Embolisation
Bei großen beziehungsweise multifokalen Tumoren hat sich in vielen Zentren die transarterielle Chemoembolisation (TACE) als palliative Therapie durchgesetzt. Nach angiografischer Darstellung eines oder mehrerer tumorversorgender Gefäße erfolgt im Idealfall eine selektive Embolisation mit dem öligen Kontrastmittel Lipiodol, einem Chemotherapeutikum (meist ein Anthrazyklin, Mitomycin C oder Cisplatin) und Mikrosphären (Abbildung 3a und b). Mittlerweile liegen randomisierte Studien vor, die einen Überlebensvorteil der TACE belegen. Durch wiederholte TACE überleben nach 3 Jahren bis zu 29 % und nach 5 Jahren bis zu 20 % der Patienten mit fortgeschrittenem HCC (6, 19). In einer großen, prospektiven Untersuchung aus Japan hat man die Sicherheit des Verfahrens bestätigt und ein medianes Überleben von 34 Monaten dokumentiert (20). Aufgrund des Risikos einer hepatischen Dekompensation nach TACE ist die Patientenauswahl entscheidend, deshalb sollten nur Patienten mit Child-Pugh-Stadium A mit TACE behandelt werden. Selten kommt es durch die Verschleppung von Embolisat zu Komplikationen wie ischämischen Schleimhautulzerationen oder einer Pankreatitis. Ein Problem der TACE ist das oftmals schnelle Auswaschen des Chemotherapeutikums mit einer nur geringen Dosisintensität. Durch Kopplung des Chemotherapeutikums an Medikamente freisetzende Partikel (drug eluting beads) kann man eine deutlich höhere lokale Konzentration über einen längeren Zeitraum erzielen. In einer kürzlich veröffentlichten Phase-2-Studie wurde so ein partielles Tumoransprechen bei 44 % der Patienten mit fortgeschrittenem HCC dokumentiert (21).
Zur Brachytherapie mittels arterieller Embolisation mit 90Yttrium-Mikrosphären liegen derzeit nur geringe Erfahrungen vor. Eine Tumorwachstumskontrolle als auch ein Tumorregress scheint möglich zu sein, Ergebnisse randomisierter Studien liegen noch nicht vor.
Systemische Therapieansätze
Die Effektivität einer systemischen Behandlung mit zytotoxischen, hormonellen oder immunmodulierenden Substanzen ist gering (5, 6). Eine zytostatische Behandlung mit Doxorubicin oder eine auf Doxorubicin basierte Kombinationstherapie, zum Beispiel das PIAF-Protokoll (Cisplatin, Interferon-a2b, Doxorubicin und 5-Fluorouracil) ist vor dem Hintergrund einer Leberzirrhose, die im Gegensatz zu asiatischen Patienten in der westeuropäischen Population mit HCC bei mehr als 95 % der Fälle besteht, toxisch und mit Ansprechraten von 11 % beziehungsweise 21 % und einer Überlebenszeit von weniger als 9 Monaten nur mäßig effektiv (22). Die Behandlung mit Octreotid ist unwirksam (23). Die Ergebnisse einer umstrittenen Studie zum Einsatz des HMG-CoA-Reduktase-Hemmers Pravastatin wurden bisher nicht bestätigt (24). Somit kann vielen Patienten mit einem fortgeschrittenen HCC keine sinnvolle Therapie außerhalb von Studien angeboten werden.
Von besonderem Interesse sind daher auf molekulare Strukturen gerichtete Therapien. Am weitesten in der klinischen Entwicklung fortgeschritten ist der Einsatz des Tyrosinkinase-Inhibitors Sorafenib, der seit Dezember 2005 für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in Deutschland verfügbar ist. Sorafenib wirkt durch Inhibition verschiedener Kinasen (wie RAF, VEGF-Rezeptor-2/3, „platelet derived growth factor“-Rezeptor) wachstumshemmend und angiostatisch. Die Ergebnisse einer Phase-2-Studie mit 137 Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die mit Sorafenib (400 mg zweimal täglich) behandelt wurden, waren viel versprechend (25). Mittlerweile wurde die anschließende zulassungsrelevante Phase-3-Studie an 602 randomisierten Patienten mit fortgeschrittenem HCC und einer Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium A (> 95 % der Patienten) vorzeitig beendet. Obwohl sich nur bei wenigen Patienten eine objektive Tumorregression nachweisen ließ, hat sich im Vergleich zur Placebogruppe für mit Sorafenib behandelte Patienten ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt (10,7 versus 7,9 Monate). Diese Studie liegt derzeit jedoch nur in Form einer Kongressveröffentlichung vor (Llovet J et al.: Sorafenib improves survival in advanced hepatocellular carcinoma [HCC]: Results of a phase III randomized placebo-controlled trial [SHARP trial]. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25 [June 20 Supplement], Abstract-Nummer: LBA1). Die Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war in der Sorafenib-Gruppe mit 5,5 Monaten fast doppelt solang wie in der Placebogruppe (2,8 Monate). Die Behandlung war gut verträglich. Diarrhö und Haut- beziehungsweise Nagelveränderungen traten unter der Behandlung mit Sorafenib gehäuft auf (8 % der Patienten). Eine erhöhte Blutungsneigung wurde nicht beobachtet. Der zukünftige Einsatz von Sorafenib bei Patienten mit Leberzirrhose wird weitere Daten zur Verträglichkeit erbringen. Vermindert sich unter Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor die prätherapeutisch festgestellte ausgeprägtere Vaskularisation, scheint dies für die Beurteilung des Therapieansprechens von großer Bedeutung zu sein (Abbildung 3c und d).
Von anderen, auf bestimmte Proteine zielende Therapeutika wurden viel versprechende Phase-2-Studien publiziert (Tabelle 2). Hierzu gehören die Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib (EGF-Rezeptor) und Sunitinib (c-KIT, VEGF- und PDGF-Rezeptor) sowie die monoklonalen Antikörpern Bevacizumab (anti-VEGF) und Cetuximab (anti-EGF-Rezeptor). Vergleichende Daten zur Wirksamkeit einer zytotoxischen und einer molekular-zielgerichteten Therapie liegen nicht vor. Mit großem Interesse werden Studienergebnisse zur Kombination molekular-zielgerichteter Therapeutika mit interventionellen Verfahren erwartet.
Fazit
Die stadiengerechte Behandlung von Patienten mit HCC setzt eine genaue Diagnostik voraus. Im klinischen Alltag ist das BCLC-Staging-System am gebräuchlichsten. Für die Indikation zur Lebertransplantation ist es jedoch nur eingeschränkt verwendbar. Für wenige Patienten kommt derzeit eine operative Therapie wie Resektion oder Transplantation infrage. Interventionelle Therapieverfahren haben einen klaren Stellenwert bei einem Großteil der Patienten.
Im fortgeschrittenen Tumorstadium sind therapeutische Möglichkeiten stark eingeschränkt. Sorafenib ist die erste systemische Therapie, deren Wirksamkeit im fortgeschrittenen Tumorstadium bei Patienten mit HCC im Rahmen einer placebokontrollierten Phase-3-Studie belegt wurde. Die Zulassung durch die European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) von Sorafenib zur Behandlung von Patienten mit HCC erfolgte am 30. Okt. 2007. Die Ergebnisse weiterer Studien zum Einsatz molekular-zielgerichteter Therapeutika werden erwartet.

Interessenkonflikt
PD Trojan, Dr. Hammerstingl, Prof. Vogl und Prof. Zeuzem haben an der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie für Sorafenib von Bayer Healthcare teilgenommen. PD Trojan hat Vortragshonorare von Bayer Healthcare und Merck Serono erhalten. Dr. Strey und Prof. Bechstein erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 3. 2007, revidierte Fassung angenommen: 14. 8. 2007


Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Jörg Trojan
Medizinische Klinik I
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
E-Mail: trojan@em.uni-frankfurt.de

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4807
1.
El-Serag HB, Davila JA, Petersen NJ, McGlynn KA: The continuing increase in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States: an update. Ann Intern Med 2003; 139: 817–23. MEDLINE
2.
Schurr R, Stolzel U, Schuppan D, Schwertner C, Steinberg J, Scherubl H: Zunahme des hepatozellulären und des intrahepatischen cholangiozellulären Karzinoms im Nordosten Deutschlands. Dtsch Med Wochenschr 2006; 131: 1649–55. MEDLINE
3.
El-Serag HB, Hampel H, Javadi F: The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 369–80. MEDLINE
4.
Hossain P, Kawar B, El Nahas M: Obesity and diabetes in the developing world – a growing challenge. N Engl J Med 2007; 356: 213–5. MEDLINE
5.
Thomas MB, Abbruzzese JL: Opportunities for targeted therapies in hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 8093–108. MEDLINE
6.
Bruix J, Sherman M: Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases: Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–36. MEDLINE
7.
McMahon BJ, Bulkow L, Harpster A et al.: Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study. Hepatology 2000; 32: 842–6. MEDLINE
8.
Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J et al.: Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut 2006; 55: 403–8. MEDLINE
9.
Friedrich-Rust M, Ong MF, Herrmann E et al.: Real-time elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. Am J Roentgenol 2007; 188: 758–64. MEDLINE
10.
Geier A, Gartung C, Staatz G, Nguyen HN, Matern S: Moderne Diagnostik benigner und maligner Raumforderungen der Leber. Dtsch Arztebl 2001; 98(47): A 3120–31. VOLLTEXT
11.
Schima W, Hammerstingl R, Catalano C et al.: Quadruple-phase MDCT of the liver in patients with suspected hepatocellular carcinoma: effect of contrast material flow rate. Am J Roentgenol 2006; 186: 1571–9. MEDLINE
12.
Hecht EM, Holland AE, Israel GM et al.: Hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: gadolinium-enhanced 3D T1-weighted MR imaging as a stand-alone sequence for diagnosis. Radiology 2006; 239: 438–47. MEDLINE
13.
Bellin MF: MR contrast agents, the old and the new. Eur J Radiol 2006; 60: 314–23. MEDLINE
14.
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al.: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693–9. MEDLINE
15.
Jonas S, Bechstein WO, Steinmuller T et al.: Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001; 33: 1080–6. MEDLINE
16.
Vogl TJ, Straub R, Eichler K, Woitaschek D, Mack MG: Malignant liver tumors treated with MR imaging-guided laser-induced thermotherapy: experience with complications in 899 patients (2,520 lesions). Radiology 2002; 225: 367–77. MEDLINE
17.
Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D et al.: Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003; 228: 235–40. MEDLINE
18.
Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC: Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005; 54: 1151–6. Erratum in: Gut 2005; 54: 1508. MEDLINE
19.
Llovet JM, Real MI, Montana X et al.: Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1734–9. MEDLINE
20.
Takayasu K, Arii S, Ikai I et al.: Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8,510 patients. Gastroenterology 2006; 131: 461–9. MEDLINE
21.
Varela M, Real MI, Burrel M et al.: Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: Efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol 2007; 46: 474–81. MEDLINE
22.
Yeo W, Mok TS, Zee B et al.: A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1532–8. MEDLINE
23.
Becker G, Allgaier HP, Olschewski M, Zahringer A, Blum HE: Long-acting octreotide versus placebo for treatment of advanced HCC: A randomized controlled double-blind study. Hepatology 2007; 45: 9–15. MEDLINE
24.
Kawata S, Yamasaki E, Nagase T et al.: Effect of pravastatin on survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma. A randomized controlled trial. Brit J Cancer 2001; 84: 886–91. MEDLINE
25.
Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S et al.: Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 4293–300. MEDLINE
e1.
Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC: Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or = 4 cm. Gastroenterology 2004; 127: 1714–23. MEDLINE
e2.
Shiina S, Teratani T, Obi S et al.: A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: 122–30. MEDLINE
e3.
Tateishi R, Shiina S, Teratani T et al.: Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases. Cancer 2005; 103: 1201–9. MEDLINE
e4.
Choi D, Lim HK, Rhim H et al.: Percutaneous radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma as a first-line treatment: long-term results and prognostic factors in a large single-institution series. Eur Radiol 2007; 17: 684–92. MEDLINE
e5.
Philip PA, Mahoney MR, Allmer C et al.: Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 6657–63. MEDLINE
e6.
Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP et al.: Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 1898–903. MEDLINE
1. El-Serag HB, Davila JA, Petersen NJ, McGlynn KA: The continuing increase in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States: an update. Ann Intern Med 2003; 139: 817–23. MEDLINE
2. Schurr R, Stolzel U, Schuppan D, Schwertner C, Steinberg J, Scherubl H: Zunahme des hepatozellulären und des intrahepatischen cholangiozellulären Karzinoms im Nordosten Deutschlands. Dtsch Med Wochenschr 2006; 131: 1649–55. MEDLINE
3. El-Serag HB, Hampel H, Javadi F: The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 369–80. MEDLINE
4. Hossain P, Kawar B, El Nahas M: Obesity and diabetes in the developing world – a growing challenge. N Engl J Med 2007; 356: 213–5. MEDLINE
5. Thomas MB, Abbruzzese JL: Opportunities for targeted therapies in hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 8093–108. MEDLINE
6. Bruix J, Sherman M: Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases: Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–36. MEDLINE
7. McMahon BJ, Bulkow L, Harpster A et al.: Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study. Hepatology 2000; 32: 842–6. MEDLINE
8. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J et al.: Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut 2006; 55: 403–8. MEDLINE
9. Friedrich-Rust M, Ong MF, Herrmann E et al.: Real-time elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. Am J Roentgenol 2007; 188: 758–64. MEDLINE
10. Geier A, Gartung C, Staatz G, Nguyen HN, Matern S: Moderne Diagnostik benigner und maligner Raumforderungen der Leber. Dtsch Arztebl 2001; 98(47): A 3120–31. VOLLTEXT
11. Schima W, Hammerstingl R, Catalano C et al.: Quadruple-phase MDCT of the liver in patients with suspected hepatocellular carcinoma: effect of contrast material flow rate. Am J Roentgenol 2006; 186: 1571–9. MEDLINE
12. Hecht EM, Holland AE, Israel GM et al.: Hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: gadolinium-enhanced 3D T1-weighted MR imaging as a stand-alone sequence for diagnosis. Radiology 2006; 239: 438–47. MEDLINE
13. Bellin MF: MR contrast agents, the old and the new. Eur J Radiol 2006; 60: 314–23. MEDLINE
14. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al.: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693–9. MEDLINE
15. Jonas S, Bechstein WO, Steinmuller T et al.: Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001; 33: 1080–6. MEDLINE
16. Vogl TJ, Straub R, Eichler K, Woitaschek D, Mack MG: Malignant liver tumors treated with MR imaging-guided laser-induced thermotherapy: experience with complications in 899 patients (2,520 lesions). Radiology 2002; 225: 367–77. MEDLINE
17. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D et al.: Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003; 228: 235–40. MEDLINE
18. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC: Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005; 54: 1151–6. Erratum in: Gut 2005; 54: 1508. MEDLINE
19. Llovet JM, Real MI, Montana X et al.: Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1734–9. MEDLINE
20. Takayasu K, Arii S, Ikai I et al.: Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8,510 patients. Gastroenterology 2006; 131: 461–9. MEDLINE
21. Varela M, Real MI, Burrel M et al.: Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: Efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol 2007; 46: 474–81. MEDLINE
22. Yeo W, Mok TS, Zee B et al.: A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1532–8. MEDLINE
23. Becker G, Allgaier HP, Olschewski M, Zahringer A, Blum HE: Long-acting octreotide versus placebo for treatment of advanced HCC: A randomized controlled double-blind study. Hepatology 2007; 45: 9–15. MEDLINE
24. Kawata S, Yamasaki E, Nagase T et al.: Effect of pravastatin on survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma. A randomized controlled trial. Brit J Cancer 2001; 84: 886–91. MEDLINE
25. Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S et al.: Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 4293–300. MEDLINE
e1. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC: Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or = 4 cm. Gastroenterology 2004; 127: 1714–23. MEDLINE
e2. Shiina S, Teratani T, Obi S et al.: A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: 122–30. MEDLINE
e3. Tateishi R, Shiina S, Teratani T et al.: Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases. Cancer 2005; 103: 1201–9. MEDLINE
e4. Choi D, Lim HK, Rhim H et al.: Percutaneous radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma as a first-line treatment: long-term results and prognostic factors in a large single-institution series. Eur Radiol 2007; 17: 684–92. MEDLINE
e5. Philip PA, Mahoney MR, Allmer C et al.: Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 6657–63. MEDLINE
e6. Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP et al.: Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 1898–903. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema