ArchivDeutsches Ärzteblatt14/1997Helicobacter-pylori-Eradikation bei niedrigmalignen Magenlymphomen des MALT: Weitere Studien erforderlich

MEDIZIN: Kurzberichte

Helicobacter-pylori-Eradikation bei niedrigmalignen Magenlymphomen des MALT: Weitere Studien erforderlich

Stolte, Manfred; Fischbach, Wolfgang; Dragosics, Brigitte; Bayerdörffer, Ekkehard; Hans-Konrad; Müller-Hermelink

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LNSLNS Die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) werden in nodale (60 Prozent) und primär extranodale (etwa 40 Prozent) Lymphome unterteilt. Letztere manifestieren sich bevorzugt im Gastrointestinaltrakt, wobei hier wiederum der Magen mit 60 bis 70 Prozent am häufigsten betroffen ist. Dies überrascht, verfügt doch die normale Magenschleimhaut im Gegensatz zum physiologischen, mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe (MALT = Mucosa-associated lymphoid tissue) des Dünn- und Dickdarmes über kein primäres lymphatisches Gewebe. Demzufolge muß das MALT sekundär erworben sein. Bei der Suche nach den auslösenden Faktoren wurde man schon Ende der 80er Jahre auf den Helicobacter pylori (H. p.), damals noch als Campylobacter pylori bezeichnet, aufmerksam (17, 22). Es wurde deutlich, daß die Helicobacter-pyloriinduzierte Gastritis zur Ausbildung intramukosaler Lymphfollikel und zur Akkumulation von sekretorisches Immunglobulin produzierenden Plasmazellen führt (12). Dieses erworbene Lymphgewebe zeigt die morphologischen Charakteristika des MALT. 1991 wies die Arbeitsgruppe von Isaacson als erste darauf hin, daß bei Patienten mit primärem Magenlymphom regelmäßig eine Helicobacter-pylori-Infektion vorliegt (20). Sie sahen in ihr eine wesentliche Voraussetzung für die Ausbildung eines niedrig-malignen Magenlymphoms des MALT.
Weitere Evidenz für eine kausale Rolle des Helicobacter pylori in der Entstehung des Magenlymphoms lieferten epidemiologische Daten. Eine außergewöhnlich hohe Inzidenz von Magenlymphomen (7,1/1 000 000/Jahr) wurde aus Norditalien berichtet, eine Region, die sich durch eine hohe Infektionsrate mit Helicobacter pylori (87 Prozent) auszeichnet (4). In einer Fall-Kontroll-Studie an zwei großen Kohorten in Norwegen und den USA war das relative Risiko für ein primäres Magenlymphom bei Jahre zurückliegender Helicobacter-pylori-Infektion um den Faktor 6,3 (2,0 bis 19,9) erhöht (13). Tierexperimentelle Untersuchungen deckten bei 26 Prozent der Mäuse ein Lymphom auf, die lebenslang mit Helicobacter felis infiziert waren (5). Die gleiche Arbeitsgruppe wies jüngst darauf hin, daß nach subkutaner oder intraperitonealer Transplantation von MALT-Lymphomen nur die Tiere ein Magenlymphom entwickelten, die mit Helicobacter felis infiziert waren (6). In Einzelfällen konnte im weiteren Verlauf ein Übergang in ein hochmalignes Lymphom beobachtet werden. Schließlich können In-vitro-Untersuchungen angeführt werden, die eine klonale Evolution reaktiver BZellen zum monoklonalen MALT-Lymphom aus der reaktiven Gastritis nahelegen (9). Hussell et al. wiesen auf die Antigenabhängigkeit der lymphatischen Proliferation hin, die Folge einer Interaktion von Helicobacter pylori mit reaktiven T-Zellen ist (10, 11).


Pathogenetischer Zusammenhang
Es lag nahe, die überzeugende Evidenz für einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen einer H.-p.Infektion und primären Magenlymphomen des MALT, wie sie sich in übereinstimmender Weise aus den genannten histomorphologischen, epidemiologischen und experimentellen Daten ergeben hatte, in einen therapeutischen Ansatz münden zu lassen. 1993 berichteten Wotherspoon et al. über die komplette Regression niedrigmaligner B-Zell-Lymphome des MALT in fünf von sechs Fällen, die prospektiv eine Helicobacterpylori-Eradikationsbehandlung erhalten hatten (21). Jüngst bestätigten einzelne kasuistische Beobachtungen sowie mehrere größere Studien die Effektivität dieses Behandlungskonzeptes (1, 2, 3, 7, 14, 16, 19) (Tabelle). Bayerdörffer et al. wiesen eine histologisch komplette Lymphomregression bei 23 von 33 Patienten mit niedrigmalignem primärem MALT-Lymphom des Magens nach erfolgreicher H.-p.-Eradikation nach (1). In vier weiteren Fällen trat eine partielle Remission ein. Keiner der Patienten ließ bei endoskopisch-bioptischen Kontrollen innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von 12,5 Monaten ein Lymphomrezidiv erkennen. Bemerkenswert ist ferner, daß bei 13 von 16 untersuchten Patienten auch molekularbiologisch (kein Nachweis monoklonaler B-Zellen in der PCR) eine Remission dokumentiert werden konnte. Sechs Patienten sprachen auf die Eradikationsbehandlung nicht an. Vier von ihnen wiesen im Resektat Anteile eines hochmalignen B-ZellLymphoms in Magen und Lymphknoten (damit Stadium EII) auf. In einem weiteren Fall zeigte sich die Infiltration durch ein hochmalignes T-Zell-Lymphom. Dies unterstreicht die potentiellen Probleme der endoskopisch-bioptischen Diagnostik und der klinischen Stadieneinteilung. Die diagnostische Unsicherheit in ungenügend gesammelten Biopsieproben, die, technisch prinzipiell vermeidbar, zu falschen Therapieentscheidungen führt, muß betont werden. In einer Gegenüberstellung der Beurteilung endoskopischer Biopsate mit der definitiven Diagnose am Magenresektat bei 45 Patienten durch die gleiche Referenzpathologie fanden wir in über 20 Prozent der Fälle eine Diskrepanz (18). Insbesondere der Anteil der hochmalignen Lymphome war endoskopisch-bioptisch erheblich unterschätzt worden und konnte erst in den Resektionspräparaten aufgedeckt werden. Daraus leitet sich die Forderung nach ausgiebigen Biopsien und Rebiopsien ab. Die prognostisch bedeutsame Differenzierung der Stadien EI1 (Befall von Mukosa und Submukosa), EI2 (Infiltration der Muskularis propria) und EII1 (perigastrale Lymphknoten) ist allein mit dem endoskopischen Ultraschall möglich. Seine diagnostische Genauigkeit ist im Vergleich zum Goldstandard des pathohistologischen Stadiums gut, jedoch nicht optimal (8). Andererseits gibt es Hinweise, daß die endosonographisch bestimmte Infiltrationstiefe des Lymphoms den Erfolg der Eradikationsbehandlung vorherzusagen vermag (15).


Weitere Studien notwendig
Ohne Zweifel stellt die Helicobacter-pylori-Eradikation eine bemerkenswerte und faszinierende Therapieoption bei lokal begrenzten niedrigmalignen Magenlymphomen des MALT mit einer Effizienz von etwa 58 bis 90 Prozent (Tabelle) dar. Warum halten wir es dennoch für verfrüht, dieses Vorgehen allgemein zu empfehlen?
Es ist derzeit unklar, welcher Art die Lymphomremission ist. Differenzieren die Tumorzellen aus, werden sie einem programmierten Zelltod zugeführt, oder persistieren sie nur in geringer Zahl, um bei erneuter Antigenexposition reaktiviert zu werden? Erste Rezidive zeichnen sich ab (Tabelle). Es wird wichtig sein zu überprüfen, ob sie assoziiert mit einer Helicobacter-pylori-Reinfektion oder unabhängig davon auftreten. Auch kann ein "sampling error" in den gastroskopischen Biopsien zu der falschen Annahme einer Remission geführt haben. Wie hoch ist das Risiko einer hochmalignen Transformation einzuschätzen? Von zentraler Bedeutung für den Eradikationserfolg ist der Grad der erreichten Wachstumsautonomie der Tumorzellen. Nur die Lymphome, die noch einer T-Zell-abhängigen, Helicobacter-pylori-induzierten Wachstumsstimulation unterliegen, können auf eine erfolgreiche Eradikation mit einer Regression reagieren. Wir wissen indessen derzeit nicht, welche Parameter eine autonome Proliferation und damit den programmierten Mißerfolg anzeigen. Diese offenen Fragen unterstreichen, daß unsere Beobachtungszeit derzeit noch viel zu kurz für eine endgültige Beurteilung ist.Aus dem Gesagten folgt, daß der Stellenwert der Eradikationsbehandlung weiterhin kritisch zu evaluieren ist. Dies sollte in klinischen Studien erfolgen, die eine adäquate Diagnostik und eine engmaschige und langfristige Überwachung der Patienten mit sorgfältiger Dokumentation gewährleisten (Auskunft über aktuelle Studien von den Autoren). Von einer Anwendung dieses Therapieprinzips außerhalb von Studien wird abgeraten.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-926-927
[Heft 14]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach
II. Medizinische Klinik
Klinikum Aschaffenburg
Am Hasenkopf
63739 Aschaffenburg

1.Bayerdörffer E, Neubauer A, Rudolph B et al: Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet 1995; 345: 1591-1594
2.Cammarota G, Montalto M, Tursi A, Vecchio FM, Fedeli G, Gasbarrini G: Helicobacter pylori reinfection and rapid relapse of low-grade B-cell gastric lymphoma. Lancet 1995; 345: 192
3.Carlson SJ, Yokoo H, Vanagunas A: Progression of gastritis to monoclonal B-cell lymphoma with resolution and recurrence following eradication of Helicobacter pylori. JAMA 1996; 275: 937-939
4.Doglioni C, Wotherspoon AC, Moschini A, De Boni M, Isaacson PG: High incidence of primary gastric lymphoma in north-eastern Italy. Lancet 1992; 339: 834-835
5.Enno A, O'Rourke J, Lee A, Dixon MF: MALToma-like lesions in the stomach resulting from long-standing Helicobacter infection in the mouse. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1357-1362
6.Enno A, O'Rourke J, Howlett CR, Lee A: Mouse to mouse resuscitation of lowgrade MALT lymphoma induced by prolonged Helicobacter infection. A preliminary study of transplanted tumors. Gastroenterology 1996; 110: 536A
7.Fischbach W, Kolve ME, Engemann R, Greiner A, Stolte M: Unexpected success of Helicobacter pylori (Hp) eradication in low grade MALT lymphoma. Gastroenterology 1996; 110: 512A
8.Fischbach W, Kolve ME, Ohmann C: Role of endoscopic ultrasound (EUS) in local staging of primary gastric lymphoma: Results of the German-Austrian prospective multicenter study. Gastrointest Endoscopy 1996; 43: 981A
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11.Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J: Helicobacter pylori specific tumor infiltrating T-cells provide contact-dependent help for the growth of malignant B-cells in low grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. J Pathol 1996; 178: 122-127
12.Kirchner T, Melber A, Fischbach W, Heilmann KL, Müller-Hermelink HK: Immunohistological patterns of the local immune response in Helicobacter pylori gastritis. In: Malfertheiner P, Ditschuneit H (eds): Helicobacter pylori, gastritis and peptic ulcer. Berlin, Heidelberg: Springer, 1990; 213-222
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16.Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC et al: Long-term Effect of Anti-Helicobacter pylori Therapy on Gastric Malt Lymphoma. Histological and Molecular Evaluation of 15 Cases. Gut 1995; 37: 246A (Suppl 2)
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18.Strecker P, Eck M, Fischbach W, Fellbaum C, Müller-Hermelink HK, Greiner A: Diagnostic evaluation in primary gastric MALT-type lymphoma. Gastroenterology 1996; 110: 598A
19.Weber DM, Dimopoulos MA, Anandu DP, Pugh WC, Steinbach G: Regression of Gastric Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue With Antibiotic Therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994; 107: 1835-1838
20.Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG: Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991; 338: 1175-1176
21.Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, de Boni M: Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-577
22.Wyatt JI, Rathbone BJ: Immune response of the gastric mucosa to Campylobacter pylori. Scand J Gastroenterol 1988; 23: 135-140 (Suppl 142)

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