ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2007Epidemiologie, Pathophysiologie und Therapie der Calciphylaxie

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Epidemiologie, Pathophysiologie und Therapie der Calciphylaxie

Epidemiology, Pathophysiology, and Therapy of Calciphylaxis

Dtsch Arztebl 2007; 104(50): A-3481 / B-3062 / C-2959

Ketteler, Markus; Biggar, Patrick H.; Brandenburg, Vincent M.; Schlieper, Georg; Westenfeld, Ralf; Floege, Jürgen

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die Calciphylaxie ist eine seltene, mit hoher Morbidität und Mortalität assoziierte Erkrankung, deren heterogenes klinisches Bild die frühzeitige Diagnose erschwert. Sie ist gekennzeichnet durch schmerzhafte, ischämiebedingte, teils nekrotische Ulzerationen der Haut, deren pathomorphologisches Korrelat Verkalkungen der Media kutaner Arteriolen und des umgebenden Fettgewebes darstellen. Methoden: Übersichtsarbeit zur Calciphylaxie nach einer selektiven Literaturrecherche in PubMed ohne zeitliche Begrenzung mit den Begriffen „calciphylaxis“ und „calcific uremic arteriolopathy“. Artikel zur Pathophysiologie der Erkrankung haben die Autoren ausgewählt. Ergebnisse: Betroffen von dieser Erkrankung sind bevorzugt Patienten mit eingeschränkter oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, seltener Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zu vaskulitischen Hauterkrankungen, zu diabetischen Ulzerationen oder Cholesterinembolien kann in Einzelfällen schwer sein. Dennoch ist die Rolle der bioptischen Abklärung aufgrund der damit verbundenen Mikrotraumatisierung in schlecht heilenden Geweben unklar. Diskussion: Es gibt klassische, zum Beispiel die Parathyreoidektomie, und neue therapeutische Ansatzpunkte, wie die Gabe von Cinacalcet, Bisphosphonate oder Thiosulfat. Die Therapie muss individuell sorgfältig abgewogen werden.
Dtsch Arztebl 2007; 104(50): A 3481–5
Schlüsselwörter: Calciphylaxie, Hautinfektion, Dialysetherapie, Niereninsuffizienz, Hyperparathyreoidismus

Summary
Epidemiology, Pathophysiology, and Therapy of Calciphylaxis
Introduction: Calciphylaxis (calcific uremic arteriolopathy) is a rare and devastating condition associated with high morbidity and mortality. The heterogeneous clinical picture often makes immediate diagnosis difficult. Calciphylaxis is characterized by painful, ischemic, partly necrotic skin ulcerations. Pathomorphologically, media calcification of cutaneous arterioles and the surrounding fat tissue are the hallmarks of the disease. Methods: Selective review of literature found in PubMed using the key words “calciphylaxis” and “calcific uremic arteriolopathy.” Articles about the pathophysiology were hand-selected. Results: Patients with chronic kidney disease (CKD) are predominantly, but not exclusively affected. The differential diagnosis includes cutaneous vasculitis, diabetic ulcers and cholesterol emboli and may sometimes be difficult. However, the diagnostic importance of skin biopsies is currently a controversial issue, since the potential impact of microtraumatization of vulnerable tissues on the disease course is poorly defined. Discussion: Classical treatment, for example, parathyroidectomy and novel pharmacological options such as cinacalcet, bisphosphonates, or thiosulfate are available. Treatment must be tailored to the individual case.
Dtsch Arztebl 2007; 104(50): A 3481–5
Key words: calciphylaxis, skin infection, dialysis, renal failure, hyperparathyroidism

Die Calciphylaxie ist ein seltenes, lebensbedrohendes Syndrom, das durch Mediaverkalkungen kleinerer und mittlerer arterieller Gefäße in der Haut sowie progressive und sehr schmerzhafte kutane Ulzerationen charakterisiert ist. Calciphylaxien treten bevorzugt bei Dialysepatienten und bei Patienten nach Nierentransplantation auf. Vereinzelt erkranken auch Patienten mit normaler Nierenfunktion, zum Beispiel bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis. Die klinische Manifestation einer Calciphylaxie geht mit einer bis zu 80-prozentigen Mortalität einher, die insbesondere durch die Superinfektion der Hautläsionen mit der Gefahr der konsekutiven Sepsis bedingt ist und innerhalb von Tagen bis mehreren Monaten eintreten kann. Die meisten Patienten sind jedoch auch kardiovaskulär schwer kompromittiert und weisen zum Beispiel regelhaft ausgeprägte Verkalkungen der großen Gefäße auf. Genaue Zahlen zur Inzidenz liegen derzeit nicht vor, schätzungsweise handelt es sich um mindestens 50 Fälle in Deutschland pro Jahr, aber es dürfte eine erhebliche Dunkelziffer existieren, die durch klinisch mildere oder fehlinterpretierte Verläufe bedingt ist. Die in dieser Übersichtsarbeit dargestellten Informationen zur Calciphylaxie sind im Rahmen einer selektiven Literaturrecherche in PubMed und auf Basis klinischer und wissenschaftlicher Erfahrung der Autoren zusammengetragen worden. Die Autoren unterstützen die globale Initiative „Kidney Disease – Improving Clinical Outcomes“ (KDIGO), welche unter anderem die Prognoseverbesserung bei Calciphylaxie zum erklärten Ziel hat.

Das klinische Krankheitsbild der Calciphylaxie
Den Begriff Calciphylaxie prägte 1962 Selye, der im Tierexperiment Hautverkalkungen durch die Kombination eines lokalen Traumas mit einem Induktor (zum Beispiel Parathormon, aktives Vitamin D, Hyperkalzämie) verursacht hatte. Der Begriff Calciphylaxie lehnt sich an den Terminus Anaphylaxie an, dementsprechend wird durch eine Sensibilisierung eine Überempfindlichkeitsreaktion ausgelöst, die zur Kalzifizierung führt (1). Heutzutage versteht man im klinischen Sinne unter einer Calciphylaxie, im englischen Sprachraum auch „calcific uremic arteriolopathy“ (CUA) genannt, eine häufig mit subkutanen indurierten Plaques beginnende und von der Entwicklung einer schmerzhaften Livedo reticularis gefolgte Erkrankung. Die Erkrankung ist zumeist in der Haut der Beine und der Hüften, aber auch abdominal, im Skelettmuskel und an den Akren lokalisiert (Abbildung 1) (25). Kasuistisch sind in der Vergangenheit auch ein Befall von Penis, Mammae oder inneren Organen beschrieben worden. Insbesondere die Läsionen an den Akren und den Extremitäten lassen differenzialdiagnostisch an vaskulitische beziehungsweise durch Cholesterinembolien bedingte Veränderungen denken. Die Läsionen können dann exulzerierend aufbrechen und neigen bei schlechter Heilungstendenz zur fortgesetzten Verkalkung mit Nekrosen und Superinfektion. Das hauptsächliche histologische Charakteristikum sind die Verkalkungen und intimalen Hyperplasien kleiner kutaner Arteriolen, aber auch zum Beispiel Verkalkungen von Nervenscheiden und subkutanem Fettgewebe (6). Die Ulzerationen verlaufen häufig progredient, die Superinfektionen münden nicht selten in nicht mehr beherrschbare septische Krankheitsbilder.
Aufgrund der relativen Seltenheit des Krankheitsbildes gibt es keine systematischen Analysen hinsichtlich standardisierter klinischer Diagnostik; pathognomonisch sind die Schmerzhaftigkeit der Läsionen und die Assoziation mit einer Niereninsuffizienz. Umstritten ist die Rolle der Hautbiopsie in der Diagnostik der Calciphylaxie. Es wird befürchtet, dass die Traumatisierung selbst zu einem Ulkus beziehungsweise Infekt führen kann. Allerdings erlaubt nur die Biopsie eine sichere Diagnose. Zu beachten ist, dass man durch die ausschließliche histologische Betrachtung der Gewebe die Verkalkungen nicht zwingend erkennen muss. Es sollte eine spezifische Färbungen mit Silbernitrat nach „von Kossa“ oder Alizarin-Rot erfolgen. Hautbiopsien, die bei Verdacht auf eine Vaskulitis vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz entnommen werden, sollten deshalb immer auch hinsichtlich einer möglichen Calciphylaxie aufgearbeitet werden. Biopsiert werden sollten die unmittelbaren Randgebiete der Läsionen. Eine nicht invasive Option zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose einer Calciphylaxie ist die Knochenszintigrafie mit Tracer-Anreicherung in den verkalkten subkutanen Arealen.

Risikofaktoren
Daten zur Epidemiologie der Calciphylaxie sind lückenhaft. Die umfassendsten Publikationen sind 2 Fall-Kontroll-Studien mit 19 beziehungsweise 36 Fällen (3, 7). Aus diesen beiden Veröffentlichungen können folgende Risikofaktoren genannt werden: weibliches Geschlecht, Diabetes mellitus, Peritonealdialyse, Adipositas, Hypalbuminämie bei Mangelernährung und chronischer Entzündung sowie Hyperphosphatämie, ein erhöhtes Calcium-Phosphat-Produkt und die kombinierte Einnahme von aktivem Vitamin D plus eine hohe Dosis Calcium-haltiger Phosphatbinder (Tabelle). Eine Calciphylaxie wird auch in Fallberichten häufig im Zusammenhang mit Entgleisungen des Calcium-Phosphat-Produkts bei sekundärem oder tertiärem Hyperparathyreoidismus beobachtet (4). In einigen Kasuistiken sowie in einer kürzlich veröffentlichten Fallserie der Universität von Wisconsin konnten deutliche positive Effekte der „Notfall“-Parathyreoidektomie auf den Verlauf der Calciphylaxie beobachtet werden, andere Berichte dokumentieren jedoch schwere Erkrankungsverläufe bei zuvor parathyreoidektomierten Patienten (2, 4, 8). Beide Störungen – der schwere (tertiäre) Hyperparathyreoidismus (HPT) und die adyname Knochen-Erkrankung („adynamic bone disease“, ABD) bei relativem Hypoparathyreoidismus gehen mit tiefgreifenden Störungen im Calciumhaushalt einher: Bei beiden Störungen ist die Calcium-Phosphat-Homöostase massiv entgleist, entweder weil der Knochenkatabolismus überwiegt (HPT) oder der Knochenanabolismus nicht funktioniert (ABD). Hier wird spekuliert, dass ein adynamer Knochen, der nicht als „Calciumpuffer“ wirkt, die Calciphylaxie-Entstehung beeinflussen könnte. In Fallberichten wird schließlich ein überzufällig häufiger Zusammenhang zwischen
Calciphylaxie und der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten (zum Beispiel Phenprocoumon) beobachtet, auf die entsprechende Pathophysiologie wird im folgenden Abschnitt eingegangen (5, 6).

Calciphylaxie und Verkalkungshemmung
Es gibt zahlreiche Hinweise, dass Störungen im Gleichgewicht ortsständiger beziehungsweise zirkulierender verkalkungshemmender Proteine ursächlich an pathologischen Verkalkungsprozessen im Körper beteiligt sind (9). Von besonderem Interesse sind Matrix-Gla-Protein (MGP) und Fetuin-A (a2-Heremans Schmid Glykoprotein, AHSG), die prototypische kalzifikationsinhibitorische Faktoren darstellen.
MGP ist ein 10 kD (Kilo Dalton) großes Protein, das primär von glatten Gefäßmuskelzellen und von Chondrozyten gebildet wird. MGP gilt als ein ausschließlich lokal aktiver Verkalkungshemmer (10). Dieses Protein benötigt eine posttranslationale Vitamin-K-abhängige g-Karboxylierung zur Aktivierung, sodass eine verminderte gefäßwandständige Verkalkungshemmung bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten zu erwarten ist. MGP-Knockout-Mäuse entwickeln massive Mediaverkalkungen, einen knorpelähnlichen Umbau der arteriellen Gefäße und sterben nach 6 bis 8 Wochen durch inneres Verbluten infolge einer „Aortenfraktur“ (10, 11). Analog lassen sich arterielle Verkalkungen durch Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (zum Beispiel Phenprocoumon, Warfarin) im Tierexperiment auslösen, indem hierdurch eine Unterkarboxylierung und damit Inaktivierung von MGP verursacht wird (12, 13). Diese Warfarin-induzierten Gefäßverkalkungen bilden sich experimentell durch anschließende supraphysiologische Vitamin-K1- beziehungsweise Vitamin-K2-Supplementation zurück (13).
Der zweite Inhibitor extraossärer Verkalkungen ist Fetuin-A. Dies ist ein in der Leber gebildetes 62-kD-Glykoprotein, das als potentester zirkulierender Verkalkungsinhibitor betrachtet wird und im Extrazellularraum und im Serum in einer Konzentration von 0,5 bis 1,0 g/L vorliegt (9, 14). Es ist der zentrale Bestandteil der alpha2-Bande in der Serum-Elektrophorese. Fetuin-A wird als negatives Akutphaseprotein reguliert, das heißt, es kann zu einem Mangel an verfügbarem Fetuin-A im Rahmen von Entzündungsprozessen kommen (15). Dieser Zusammenhang ist bemerkenswert, denn einerseits litten Calciphylaxie-Patienten mit gesunden Nieren an Entzündungskrankheiten, andererseits weisen niereninsuffiziente Patienten häufig eine chronische Inflammation auf (16, 17). Fetuin-A-Knockout-Mäuse entwickeln spontan massive Organ- und Weichteilverkalkungen (18). Dialysepatienten weisen mehrheitlich erniedrigte Fetuin-A-Serumwerte auf, und ein Fetuin-A-Mangel ist in diesem Kollektiv mit erhöhter kardiovaskulärer und Gesamtmortalität assoziiert (19, 20). Bei 8 gut charakterisierten Calciphylaxie-Patienten stellten die Autoren ebenfalls zum Teil massiv erniedrigte Fetuin-A-Serumspiegel fest (Bereich: 0,09 bis 0,25 g/L) bei gleichzeitig stark erhöhten Konzentrationen des C-reaktiven Proteins (18).

Therapeutische Optionen
Die therapeutischen Möglichkeiten bei Calciphylaxie sind begrenzt. Therapeutische Überlegungen stützen sich auf pathophysiologische Analogieschlüsse und Fallberichte. Randomisierte, prospektive Therapiestudien gibt es nicht. Bei einem Verdacht oder dem Vollbild einer Calciphylaxie bei einem urämischen Patienten steht an erster Stelle die Normalisierung des Calcium-Phosphat-Produkts, zum Beispiel durch intensivierte eventuell tägliche Dialyse, gegebenenfalls durch Absenkung von Dialysat-Calcium und durch die hochdosierte Gabe von vorwiegend Calcium-freien Phosphatbindern. Die Reduktion oder das Absetzen einer bestehenden Vitamin-D-Therapie sollte
man ebenfalls in Abhängigkeit des Calcium-Phosphat-Produkts und der Parathormon-Werte erwägen. Bei Patienten mit dokumentierbarem Hyperparathyreoidismus muss die Möglichkeit der Notfall-Parathyreoidektomie in Betracht gezogen werden. Möglicherweise kann bei dieser Patientengruppe der Einsatz von Calcimimetika Erfolg versprechend sein – hierzu wurden erste positive Fallberichte publiziert (21). Bei Exulzerationen oder auch generell bei begleitenden Infektionen muss frühzeitig die Gabe von Breitbandantibiotika erfolgen.
Mit Natrium-Thiosulfat und Bisphosphonaten wurde die Calciphylaxie ebenfalls erfolgreich behandelt (22, 23). Natrium-Thiosulfat, ursprünglich zugelassen für die Therapie der Cyanid-Vergiftung, ist ein Chelatbildner mit hoher Affinität zu Calcium, der möglicherweise über diesen Mechanismus die Calciumphosphat-Präzipitation verhindert und gut lösliches Calciumthiosulfat produziert. Diese Annahme ist allerdings hypothetisch. Ob Bisphosphonate indirekt über ihre antiresorptiven Effekte am Knochen oder
direkt über periphere Pyrophosphat-ähnliche verkalkungshemmende Wirkungen extraossäre Kalzifikationssprozesse hemmen können, ist nicht geklärt. Wenn bei Calciphylaxie-Patienten der Verdacht auf einen adynamen Knochenumsatz besteht, ist bei der Gabe von Bisphosphonaten Vorsicht geboten, weil diese die Beschwerden sogar aggravieren könnten.
Trotz fehlender unmittelbarer klinischer Evidenz wird derzeit meistens empfohlen, eine bestehende Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten abzusetzen und entsprechend der Indikationsstellung auf eine Heparin-Therapie umzustellen. Basile et al. berichteten kürzlich über Erfolge einer hyperbaren Sauerstofftherapie bei Calciphylaxie-Patienten (24). Diese Therapie beruht auf dem Versuch, im ischämischen Gewebe eine verbesserte Wundheilung zu ermöglichen. Die betroffenen Patienten wurden in dieser Studie für 90 min pro Sitzung in einer versiegelten Kammer 100 % Sauerstoff bei 2,5-fach erhöhtem atmosphärischem Druck ausgesetzt. Hierdurch normalisierte sich der lokale Sauerstoffdruck in den minderversorgten, nekrotisch ulzerierenden Läsionen. Die Patienten erhielten in dieser Studie zwischen 20 und 108 Anwendungen. Bei 8 von 11 untersuchten Patienten heilten der calciphylaktischen Ulzera effektiv ab. Fine und Zacharias berichteten von 36 Patienten mit Calciphylaxie in verschiedenen Erkrankungsstadien und über die erfolgreiche Glucocorticoidtherapie in Frühstadien der Erkrankung, wobei bei fortgeschrittenen und superinfizierten Läsionen vermutlich eher der immunsuppressive Effekt der Steroidtherapie befürchtet werden muss (3). Der Kasten fasst die bislang publizierten Behandlungsansätze zusammen.

Deutschsprachiges Calciphylaxie-Register
Die gegenwärtige Datenlage zu Inzidenz, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der Calciphylaxie ist unbefriedigend. Dieser Situation hat sich vor Kurzem die „Kidney Disease – Improving Global Outcomes“ (KDIGO)-Initiative angenommen. Dies ist eine globale, unabhängige Non-Profit-Organisation mit dem Ziel, die Behandlung und Prognose von Nierenkrankheiten zu verbessern. KDIGO entwickelte daher unter anderen das Konzept, so viele Calciphylaxie-Fälle wie möglich prospektiv zu erfassen, um einerseits das Verständnis der Epidemiologie dieses Krankheitsbildes zu verbessern, andererseits Probenmaterial (Serum, DNA, Biopsien) zur Evaluation neuer Pathomechanismen und Risikofaktoren (MGP, Fetuin-A) zu sammeln, um Daten- und Gewebebanken aufzubauen. Dieser Gedanke wurde 2005 nach klinisch-wissenschaftlichen Vorarbeiten von der Universität von Manchester und der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums der RWTH Aachen aufgegriffen. Das „International Collaborative Calciphylaxis Network“ (ICCN) befindet sich jetzt im Aufbau und wird durch eine Anschubfinanzierung der Firma Amgen
Europe unterstützt. Das deutsche Calciphylaxie-Register möchte möglichst umfassend manifeste Calciphylaxie-Erkrankungen und Verdachtsfälle erfassen und anschließend charakterisieren. Die Internetseiten zum Register und zur Eingabe von Patienten können unter www.calciphylaxie-register.ukaachen.de, www.calciphylaxie-register.klinikum-coburg.de und www.calciphylaxie.de (im Aufbau) erreicht werden.

Zusammenfassung
Die Calciphylaxie ist eine seltene, aber äußerst bedrohliche Komplikation im Krankheitsverlauf – in erster Linie von Patienten mit chronischem Nierenversagen mit hoher Mortalität und möglicherweise ansteigender Inzidenz. Generell muss eine Senkung des Calcium-Phosphat-Produkts angestrebt, in Einzelfällen die Parathyreoidektomie erwogen werden. Eine bestehende Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollte abgesetzt und durch Heparin ersetzt werden. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse weisen auf die pathogenetische Bedeutung eines Mangels von Verkalkungsinhibitoren (MGP, Fetuin-A) für die Manifestation der Calciphylaxie hin. Potenzielle neue Behandlungskonzepte (Vitamin-K-Supplementation zur MGP-Aktivierung, Calcimimetika, Bisphosphonate, Natrium-Thiosulfat) könnten künftig Eingang in die klinische Praxis finden, sind aber derzeit noch nicht allgemeingültig zu empfehlen. Die durch das Calciphylaxie-Register zu erwartenden Informationen können vermutlich zu einer Verbesserung der Prognose dieser ernsten Krankheit beitragen.

Interessenkonflikt
Dr. Schlieper wird von der Elke Kröner-Friesenius-Stiftung gefördert. Die
anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 4. 2007, revidierte Fassung angenommen: 6. 8. 2007

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Markus Ketteler
Medizinische Klinik III
Klinikum Coburg
Ketschendorfer Straße 33
96450 Coburg
E-Mail: markus.ketteler@klinikum-coburg.de

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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Klinisches Bild der Calciphylaxie. a) Indurierte, grobflächig nekrotisierende Ulzerationen am Unterschenkel einer 80-jährigen Hämodialysepatientin.
Klinisches Bild der Calciphylaxie. a) Indurierte, grobflächig nekrotisierende Ulzerationen am Unterschenkel einer 80-jährigen Hämodialysepatientin.
Abbildung 1
Klinisches Bild der Calciphylaxie. a) Indurierte, grobflächig nekrotisierende Ulzerationen am Unterschenkel einer 80-jährigen Hämodialysepatientin.
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