ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2008Extrakorporale Befruchtung

MEDIZIN: Editorial

Extrakorporale Befruchtung

Eine wichtige Literaturanalyse zur Höhe des Fehlbildungsrisikos bei In-vitro-Fertilisation und intrazytoplasmatischer Spermieninjektion

Extracorporeal Fertilization – Important Review of The Literature on Congenital Anomaly Associated with In Vitro Fertilisation and Intracytoplasmic Sperm Injection

Dtsch Arztebl 2008; 105(1-2): 9-10; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0009

Propping, Peter

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LNSLNS Seit der Geburt von Louise Brown 1978, dem ersten durch In-vitro-Fertilisation (IVF) gezeugten Kind, ist diese Methode der assistierten Reproduktion sehr schnell zu einem Routineverfahren geworden. Mit der IVF kann die Unfruchtbarkeit bei der Frau infolge eines Tubenverschlusses überwunden werden.
Als Anfang der 1990er-Jahre die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) zur Behandlung der Unfruchtbarkeit des Mannes eingeführt wurde, waren viele beunruhigt. Die Sorgen galten gesundheitlichen Risiken für die durch ICSI gezeugten Kinder, auch wenn das Verfahren die Erfolgsrate der extrakorporalen Befruchtung deutlich erhöhen konnte und auf diese Weise vielen Eltern die Erfüllung ihres Kinderwunsches ermöglichte.

Imprinting-Defekte – Grund zur Sorge?
Die Injektion eines Spermiums in eine Eizelle stellt immerhin ein ziemlich „gewaltsames“ Verfahren dar: Mit dem Spermium wird eine unphysiologische Lösung in die Eizelle injiziert. Die Zusammensetzung und der pH-Wert der Lösung können das interne Milieu der Zellorganellen sowie den Prozess der elternspezifischen Reprogrammierung des väterlichen und mütterlichen Erbguts nach der Befruchtung (1) beeinträchtigen. Auch der Gemeinsame Bundes­aus­schuss hatte die Sorge, dass die ICSI mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko verbunden sein könnte. Bei Aufnahme der Methode in den Leistungskatalog der GKV im Jahr 2002 verlangte er daher, dass die Sicherheit des Verfahrens nach 3-jähriger Anwendung überprüft wird.
Bertelsmann und Koautoren (2) untersuchten das Fehlbildungsrisiko der beiden wichtigsten Verfahren der extrakorporalen Befruchtung – IVF und ICSI – anhand einer systematischen Literaturanalyse und stellen ihre Ergebnisse in dieser Ausgabe des Deutschen Ärzteblattes vor. Diese Arbeit ist wichtig. Immerhin wird in unserem Land gegenwärtig etwa jedes 80. Neugeborene durch IVF oder ICSI gezeugt. Seitdem Palermo et al. (3) ICSI einführten, wurde die Methode sehr rasch zu einem Standardverfahren der Reproduktionsmedizin zur Behandlung der Unfruchtbarkeit sowohl bei der Frau als auch beim Mann.
Warum kamen die Sorgen vor einem erhöhten Gesundheitsrisiko nach ICSI auf? Das Verfahren war ohne systematisch angelegte prospektive Begleitstudien in die klinische Praxis eingeführt worden. Die Sorgen vor Risiken nahmen zu, als Beobachtungen über Imprinting-Defekte bei Kindern bekannt wurden, die durch ICSI gezeugt worden waren (4, 5). Es wäre bedenklich, wenn die extrakorporale Befruchtung mit einem deutlich erhöhten Gesundheitsrisiko für die so gezeugten Kinder verbunden wäre.
Die extrakorporale Befruchtung, meist durch ICSI, ist auch Voraussetzung für die Präimplantationsdiagnostik (PID). Dieses Verfahren ist in Deutschland durch das Embryonenschutzgesetz verboten. Es wird aber in vielen Ländern bei Risikopaaren praktiziert, um die Geburt eines Kindes mit einer schweren genetischen Krankheit zu verhindern. Auch deswegen ist es wichtig, eventuelle Gesundheitsrisiken für die durch ICSI gezeugten Kinder zu kennen.
Wie Bertelsmann und Koautoren (2) hervorheben, fällt die große Varianz der Fehlbildungsraten nach extrakorporaler Befruchtung auf, die in den Publikationen berichtet werden. Aufgrund der veröffentlichten Daten ist es jedoch unwahrscheinlich, dass die Zeugung durch ICSI das Fehlbildungsrisiko der Kinder im Vergleich zur IVF deutlich erhöht. Dies ist beruhigend. Die Manipulation an der Eizelle scheint also kein Risikofaktor für Fehlbildungen zu sein. Die meisten publizierten Angaben beziehen sich allerdings auf lebend geborene Kinder. Eine spontane frühe Selektion geschädigter Embryonen oder die Induktion von Aborten wegen fetaler Fehlbildungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Vergleichbares Risiko bei IVF und ICSI
Eine vergleichbare Erhöhung des Fehlbildungsrisikos sowohl durch IVF als auch durch ICSI – etwa aufgrund einer hormonellen Stimulation der Frau – kann momentan nicht ausgeschlossen werden. In der größten prospektiven Kohortenstudie von Katalinic et al. (6) beliefen sich die unkorrigierten Raten für größere angeborene Fehlbildungen bei Zeugung durch ICSI auf 8,7 % im Vergleich zu 6,1 % in einer retrospektiven Kontrollgruppe (Differenz 2,66 %). Nach Berücksichtigung verschiedener Einflussfaktoren reduzierte sich die Differenz in dieser deutschen Studie (Lübeck) auf 1,36 %. Wie Bertelsmann und Koautoren zeigen, haben darüber hinaus 5 von 8 Studien keinen signifikanten Unterschied ergeben.

Prospektive Studien notwendig
Die prospektive Erhebung langfristiger Gesundheitsdaten bei Kindern, die durch Verfahren der assistierten Reproduktion gezeugt wurden, ist schwierig, insbesondere wenn gleichzeitig für mögliche Einflussfaktoren kontrolliert werden soll. Trotzdem ist der Forderung von Bertelsmann und Koautoren (2) nach großen prospektiven Kohortenstudien zuzustimmen. Die durch ICSI oder IVF gezeugten Kinder sollten idealerweise sogar bis in das Erwachsenenalter beobachtet werden. Immerhin kann nicht völlig ausgeschlossen werden, dass bespielsweise Imprinting-Fehler im weiteren Leben zu Stoffwechselstörungen führen oder etwa das Tumorrisiko erhöhen. Erfreulicherweise zeigten sich in einer Kohorte von 109 prospektiv untersuchten Kindern, die durch ICSI gezeugt worden waren, im Alter von 10 Jahren keine Unterschiede in der psychomotorischen Entwicklung und im IQ im Vergleich zu normal gezeugten Kindern (7).
Reproduktionsmedizinische Methoden dürfen sich nicht nur an der Rate der geborenen Kinder orientieren. Die Sicherheit des Verfahrens und die möglichen Risiken für das Kind müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Wenn die Gesundheitsrisiken nach fast 30 Jahren der Anwendung von IVF und ICSI, falls überhaupt, nur wenig erhöht zu sein scheinen, dann ist dies erfreulich, jedoch kein Grund, weniger wachsam zu sein.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des
International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 11. 2007; revidierte Fassung angenommen: 26. 11. 2007

Prof. Dr. med. Peter Propping
Institut für Humangenetik der Universität Bonn
Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn

Extracorporeal Fertilization – Important Review of The Literature on
Congenital Anomaly Associated with In Vitro Fertilisation and Intracytoplasmic Sperm Injection
Dtsch Arztebl 2008; 105(1–2): A 9–10
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0009
1.
Haaf T: Geschlechterkonflikt im frühen Embryo: Elternspezifische Reprogrammierung des väterlichen und mütterlichen Erbguts nach der Befruchtung. Dtsch Arztebl 2003; 100(36): A 2300–8. VOLLTEXT
2.
Bertelsmann H, de Carvalho Gomes H, Mund M, Bauer S, Matthias K: Das Fehlbildungsrisiko bei extrakorporaler Befruchtung. Dtsch Arztebl 2008; 105(1–2): 11–7. VOLLTEXT
3.
Palermo G, Joris H, Devroey P, van Sterteghem AC: Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992; 340: 17–8. MEDLINE
4.
Cox GF, Bürger J, Lip V, Mau UA, Sperling K, Wu BL, Horsthemke B: Intracytoplasmatic sperm injection may increase the risk of imprinting defects. Am J Hum Genet 2002; 71: 162–4. MEDLINE
5.
DeBaun MR, Niemitz EL, Feinberg AP: Association of in vitro fertiliza- tion with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am J Hum Genet 2003; 72: 156–60. MEDLINE
6.
Katalinic A, Rösch C, Ludwig M, German ICSI Follow-up Study Group: Pregnancy course and outcome after intracytoplasmic sperm injection: a controlled, prospective cohort study. Fertil Steril 2004; 81: 1604–16. MEDLINE
7.
Leunens L, Celestin-Westreich S, Bonduelle M, Liebaers I, Ponjaert-Kristoffersen I: Follow-up of cognitive and motor development of 10-year-old singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children. Hum Reprod 2007, vorab elektronisch publiziert. MEDLINE
Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn: Prof. Dr. med. Propping
1. Haaf T: Geschlechterkonflikt im frühen Embryo: Elternspezifische Reprogrammierung des väterlichen und mütterlichen Erbguts nach der Befruchtung. Dtsch Arztebl 2003; 100(36): A 2300–8. VOLLTEXT
2. Bertelsmann H, de Carvalho Gomes H, Mund M, Bauer S, Matthias K: Das Fehlbildungsrisiko bei extrakorporaler Befruchtung. Dtsch Arztebl 2008; 105(1–2): 11–7. VOLLTEXT
3. Palermo G, Joris H, Devroey P, van Sterteghem AC: Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992; 340: 17–8. MEDLINE
4. Cox GF, Bürger J, Lip V, Mau UA, Sperling K, Wu BL, Horsthemke B: Intracytoplasmatic sperm injection may increase the risk of imprinting defects. Am J Hum Genet 2002; 71: 162–4. MEDLINE
5. DeBaun MR, Niemitz EL, Feinberg AP: Association of in vitro fertiliza- tion with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am J Hum Genet 2003; 72: 156–60. MEDLINE
6. Katalinic A, Rösch C, Ludwig M, German ICSI Follow-up Study Group: Pregnancy course and outcome after intracytoplasmic sperm injection: a controlled, prospective cohort study. Fertil Steril 2004; 81: 1604–16. MEDLINE
7. Leunens L, Celestin-Westreich S, Bonduelle M, Liebaers I, Ponjaert-Kristoffersen I: Follow-up of cognitive and motor development of 10-year-old singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children. Hum Reprod 2007, vorab elektronisch publiziert. MEDLINE

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