ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2008Marburg-Virus: Entdeckung eines bis dahin unbekannten Erregertyps

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Marburg-Virus: Entdeckung eines bis dahin unbekannten Erregertyps

Dtsch Arztebl 2008; 105(4): A-147 / B-132 / C-132

Martini, Gustav Adolf; Müller, Günther

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Foto: Bernhard-Nocht-Institut/Günther Müller
Foto: Bernhard-Nocht-Institut/Günther Müller
Planung und Zufall führten 1967 innerhalb von drei Monaten zur Entdeckung eines unbekannten Virus und einer neuen Virusspezies.
Vor rund 40 Jahren trat mit der Marburg-Viruskrankheit die erste der „neuen Infektionskrankheiten“ auf. Zufällig trafen sich der Kliniker, der die ersten Erkrankten im August 1967 sah, und der Elektronenmikroskopiker und Virologe, der im November desselben Jahres den Erreger unter dem Elektronenmikroskop fand, im Juni 2007 in Hamburg wieder und tauschten Erinnerungen darüber aus, wie es seinerzeit zur Entdeckung des Erregers kam. Zufall und Serendipity* hatten daran Anteil, dass seine Identität innerhalb von drei Monaten aufgeklärt werden konnte. Dazwischen lagen manche Irritationen und Missverständnisse.
Nach der Aufnahme der ersten schwer erkrankten Patienten in die Medizinische Universitätsklinik in Marburg wurde sogleich klar, dass es sich nicht um eine der in Deutschland bekannten exanthemischen Krankheiten wie Scharlach oder Masern handeln konnte; denn sie zeigten ein nach Lokalisation und Intensität bisher unbekanntes Exanthem. Schnell stellte sich heraus, dass alle Erkrankten bei den Behring-Werken in Marburg/Lahn in der Affenhaltung tätig waren. Zeitgleich erkrankten in Frankfurt am Main und Belgrad einige weitere Personen, die dort ebenfalls mit Affen Kontakt hatten, mit den gleichen Symptomen. Alle Affen waren aus Uganda importiert worden, um aus deren Nieren Impfstoffe gegen Poliomyelitis herzustellen.

Alle Erkrankten hatten Kontakt mit Affen aus Uganda
Unglücklicherweise gingen diese Affentransporte wegen des Suezkriegs aber nicht – wie sonst üblich – über Kairo, sondern über London. Dort waren die Tiere aus Afrika und Asien in der Quarantäne nicht, wie es vorgeschrieben war, nach Herkunft und Spezies getrennt worden, sodass eine größere Anzahl seltener Infektionen für die Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden musste.
Eine Anfrage bei der Welt­gesund­heits­organi­sation in Genf ergab keinen Hinweis auf ein gehäuftes Vorkommen von ähnlichen ortsständigen Infektionen in den Herkunftsländern. Aus Großbritannien wurde Prof. George Dick als Gelbfieberspezialist zum Konsil hinzugezogen, der Gelbfieber ausschloss. Er nahm Blut von einigen Patienten mit nach Porton, England. Dort befand sich ein mikrobiologisches Zentrum, das eng mit der britischen Armee zusammenarbeitete; dadurch kam später der Verdacht auf, dass der vermutete Erreger mit „biologischer Kriegsführung“ zu tun haben könnte. Inzwischen waren erste Ergebnisse der serologischen Untersuchungen vorhanden (Prof. Dr. med. Walter Mannheim, Hygiene-Institut Marburg); unter anderem fiel ein ungewöhnlich hoher Titer von Antikörpern gegen Leptospiren auf (Prof. Dr. med. Ludwig Popp, Technische Hochschule Braunschweig).
Wie sich später herausstellte, führte dieser Befund auf die falsche Fährte. Es wurde deutlich, dass es sich um Antikörper gegen eine Hundeleptospire handelte, die bei Tierpflegern als stumme Infektion ablaufen kann. Hier war Serendipity am Werk, denn dieser Befund veranlasste Prof. Dr. med. Rudolf Siegert, Direktor des Marburger Hygiene-Instituts, die für diesen Mikroorganismus als Versuchstiere üblichen, nach damaliger Auffassung nicht aber für Viren geeigneten Meerschweinchen zu benutzen. Diese erkrankten nicht sichtbar, aber Siegert ließ der Sorgfalt halber die Temperatur der Tiere messen, die, wie bei einer Infektion, stark erhöht war. Es gelang ihm und seinem damaligen Assistenten, Prof. Dr. med. Werner Slencszka, den vermuteten Erreger auf andere Meerschweinchen zu übertragen. So konnten sie dank des Einsatzes der Immunfluoreszenz (Slencszka) genügend Blut mit dem infektiösen Agens sammeln und für weitere, unter anderem elektronenmikroskopische Untersuchungen zur Verfügung stellen. „Wir haben durch Passagen und Virustitration sowie unter Kontrolle der Immunfluoreszenz die Erreger schließlich so angereichert, dass eine Chance für die elektronenmikroskopische Darstellung gegeben schien“, schrieb Siegert am 1. Dezember 1967 an den Hamburger Chemiker Dr. rer. nat. Günther Müller.
Trotz dieser berechtigten Hoffnung brachten die entsprechenden Untersuchungen in Marburg zunächst keine eindeutige Entscheidung über den Erreger. Daraufhin wandte sich Siegert an Prof. Dr. rer. nat. Dietrich Peters, den damaligen Leiter der Abteilung für Virusforschung am Bernhard-Nocht-Institut in Hamburg. Sie vereinbarten, zur gefahrlosen Handhabung inaktiviertes Blut und Gewebematerial der erkrankten Meerschweinchen in Hamburg elektronenmikroskopisch zu untersuchen. Weder der peterschen Arbeitsgruppe noch Forschern an anderen Instituten gelang die Darstellung eines verdächtigen Agens. Um nichts unversucht zu lassen, wandte sich Peters an einen Mitarbeiter der Abteilung, Dr. rer. nat. Günther Müller, der sich mit einer anderen virologischen Fragestellung beschäftigte: „Wir kommen trotz Anwendung aller üblichen Präparationstechniken mit dem Material von Prof. Siegert zu keinem Ergebnis. Versuchen Sie doch mal, ob Sie nicht mit Ihrer Methode etwas finden.“ Müller arbeitete nämlich an einer Technik, die zum Ziel hatte, Viruspartikel effektiver und reproduzierbarer aus Untersuchungsmaterialien auf die Trägernetze für die Elektronenmikroskopie zu bringen. Schon der erste Versuch mit Blut vom Meerschweinchen führte nach nicht einmal einer Stunde zu einem verblüffenden Erfolg: Im Elektronenmikroskop zeigten sich in übergroßer Menge Strukturen einheitlicher Form, die sich nach Größe und Morphologie zweifellos als ein bis dahin unbekanntes Virus identifizieren ließen. Die Zufälligkeit dieses Ergebnisses wird noch dadurch unterstrichen, dass es bei späteren Arbeiten mit neu gewonnenen Viruspräparaten auch mit den zuvor erfolglosen Präparationstechniken keine Schwierigkeiten gab, die Partikel im Elektronenmikroskop darzustellen. Der Grund dafür ist ungeklärt. Peters übermittelte den Befund unmittelbar an Siegert. Sie vereinbarten, mit der Veröffentlichung abzuwarten, bis es gelungen sei, die Ätiologie gemäß dem kochschen Postulat durch Reproduzierung des Krankheitsbildes auf Affen abzusichern. Kurze Zeit später jedoch rief Siegert bei Müller an und bestand trotz der Abwesenheit von Peters (der war inzwischen zu einem Kongress nach Peru gereist) auf der öffentlichen Bekanntgabe der Entdeckung des Erregers, um einem möglichen Zuvorkommen einer englischen Arbeitsgruppe vorzubeugen. So kam es nach gleichzeitigen Pressekonferenzen in Marburg und Hamburg am 29. November 1967 in den Medien zur weltweit ersten Information über die Identifizierung des Erregertyps, der Marburg-Virus genannt wurde. Da er zu keiner der bekannten Virusarten passte, wurde mit ihm die neue Gruppe der Filoviren begründet, der später das Ebola-Virus zugeordnet wurde.

Virus noch Wochen nach der Erkrankung im Körper
Epidemiologisch führten die Arbeiten an der Marburg-Viruskrankheit zu der wichtigen Entdeckung, dass das Virus trotz der Anwesenheit von Antikörpern noch länger im Organismus vorhanden bleiben kann: Mehrere Wochen nach Beendigung der Epidemie meldete sich die Frau eines Patienten, der die Krankheit überlebt hatte; sie leide an den gleichen Symptomen, die bei ihrem Mann aufgetreten waren. Das klang zunächst unglaubwürdig, bestätigte sich dann aber doch. Siegert untersuchte auf Wunsch von Prof. Dr. Martini das Sperma des genesenen Ehemanns. Siegert war zwar skeptisch und meinte, es sei bislang keine Virusübertragung beim Menschen bekannt, die zu einer systemischen Erkrankung führe. Aber hier konnte zum ersten Mal nachgewiesen werden, dass das Virus im Sperma auch noch Wochen nach der Erkrankung ausgeschieden worden war. Der Amerikaner Mosley äußerte sehr bald den Verdacht, dass auch die Hepatitis B durch Sperma übertragen werden könnte, und nunmehr gilt auch bei Aids dieser Weg als Ursache der pandemischen Ausbreitung.
Nach der rasch geglückten Entdeckung des Marburg-Virus entwickelte sich ein Streit um die Priorität, an dem sich bis heute auch noch die Briten beteiligen. Im Nachhinein sollte man eher betonen, dass neben unvoreingenommener Planung und Zusammenarbeit verschiedener Arbeitsgruppen auch Serendipity und Zufall dazu führten, die Ätiologie der „neuen Erkrankung“ aufzuklären und eine bis dahin nicht bekannte Virusgruppe, die Filoviren, zu entdecken. In der Folge konnte später die viel häufigere Ebola-Viruskrankheit sehr schnell als Verwandte der Marburg-Viruskrankheit eingeordnet werden. n
Prof. Dr. Gustav Adolf Martini †
Dr. rer. nat. Günther Müller
* Serendipity ist ein englisches Kunstwort. Die Prinzen von Serendip (Ceylon) fanden etwas, das sie nicht gesucht hatten.
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