MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Diagnostik von Hirntumoren mit radioaktiv markierten Aminosäuren

Diagnostics of Cerebral Gliomas With Radiolabeled Amino Acids

Dtsch Arztebl 2008; 105(4): 55-61; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0055

Langen, Karl-Josef; Tatsch, Klaus; Grosu, Anca-Ligia; Jacobs, Andreas H.; Weckesser, Matthias; Sabri, Osama

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Einleitung: Die Diagnostik von zerebralen Gliomen basiert heute im Wesentlichen auf der Magnetresonanztomografie (MRT), die jedoch in vielen Situationen nur eine eingeschränkte Differenzierung des Tumorgewebes von unspezifischen Gewebsveränderungen erlaubt. Die Positronen-emissionstomografie (PET) und die „single photon emission computed tomography“ (SPECT) mit radioaktiv markierten Aminosäuren bieten hier wesentliche Zusatzinformationen, die eine klinisch relevante Verbesserung der Diagnostik von zerebralen Gliomen ermöglichen.
Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis eigener Forschungsergebnisse und einer selektiven Literaturrecherche.
Ergebnis: Die Bildgebung mit Aminosäuren führt in Kombination mit der MRT zu einer spezifischeren Darstellung der Ausdehnung des soliden Gliomgewebes, welche bei der Planung einer Biopsie, eines neurochirurgischen Eingriffs und einer Bestrahlung signifikante Zusatzinformationen bieten kann. Des Weiteren können Tumorrezidive von posttherapeutischen Veränderungen besser differenziert, prognostische Informationen bei niedriggradigen Gliomen gewonnen und Therapieeffekte frühzeitig beurteilt werden.
Diskussion: Die wissenschaftlich dokumentierte Leistungsfähigkeit der metabolischen Bildgebung mit Aminosäuren bei zerebralen Gliomen spricht zwar dafür, diese als Routinediagnostik für bestimmte Indikationen zu etablieren, der zweifelsfreie Nachweis einer Verbesserung der Qualität der Behandlung steht jedoch noch aus.
Dtsch Arztebl 2008; 105(4): 55–61
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0055
Schlüsselwörter: Aminosäuren, Hirntumore, Nuklearmedizin, PET, SPECT
Bösartige Neubildungen des Nervensystems treten mit fünf bis sechs Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner/Jahr auf (e1). Neben den Meningiomen sind zerebrale Gliome die am häufigsten vorkommenden primären Hirntumore. Die konventionelle Therapie von zerebralen Gliomen besteht in der chirurgischen Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie. Die Behandlungserfolge sind gemessen an Überlebenszeit und Lebensqualität jedoch auch heute noch unbefriedigend.

Für die Diagnose und Differenzialdiagnose hirneigener Tumoren ist heute die Magnetresonanztomografie (MRT) als Verfahren der ersten Wahl anzusehen.

Die Tumorlokalisation wird zuverlässig erfasst, und anhand der Binnenstruktur sowie Störungen der Blut-Hirn-Schranke können die meisten Tumore gut charakterisiert werden. Die Bildgebung mit T1-gewichteten Standard-Sequenzen wird verwendet, um die Beziehung des Tumors zur normalen Hirnanatomie darzustellen und um nach Kontrastmittelgabe den eigentlichen Tumor gegen Begleitreaktionen (Ödem) besser abgrenzen zu können (e2). Die Differenzierung des Tumors vom umgebenden Ödem ist bei zerebralen Gliomen jedoch nicht zuverlässig, insbesondere bei Tumoren, die sich gegen das normale Hirngewebe schlecht abgrenzen und keine Störung der Blut-Hirn-Schranke aufweisen (e3).

Nach der Behandlung kann es durch radiogen bedingte Veränderungen des peritumoralen Hirngewebes zu einer pathologischen Kontrastmittelaufnahme kommen, die nicht von einem Tumorrezidiv unterschieden werden kann (e4, e5, e6). Die T2-gewichteten Sequenzen, ergänzt durch eine Protonendichte oder FLAIR-Sequenz (fluid-attenuated inversion recovery), erfassen die größte Ausdehnung der strukturellen Veränderungen, erlauben jedoch ebenfalls keine Differenzierung des Tumorgewebes und des Begleitödems (e2).

Als Ergänzung zur morphologischen Bildgebung werden seit vielen Jahren Stoffwechseluntersuchungen wie zum Beispiel die Untersuchung des Glucosemetabolismus mit [18F]-Fluordeoxyglucose (FDG) und die Positronenemissionstomografie (PET) eingesetzt. In zerebralen Gliomen korreliert die FDG-Anreicherung mit dem Malignitätsgrad der Tumore sowie der Prognose der Patienten (e7, e8, e9, e56). Aufgrund des hohen Glucosestoffwechsels im normalen Hirngewebe ist eine Differenzierung des Tumorgewebes von gesundem Hirngewebe mit der FDG-PET häufig schwierig (Abbildung 1).

Neben FDG werden bei der Positronenemissionstomografie auch radioaktiv markierte Aminosäuren seit vielen Jahren erfolgreich zur Erfassung des Tumorstoffwechsels eingesetzt (e10). Weil die Aufnahme von Aminosäuren im normalen Hirngewebe relativ gering ist, können zerebrale Gliome mit hohem Kontrast im Vergleich zum gesunden Gewebe abgegrenzt werden.

Die meisten PET-Studien bei zerebralen Gliomen wurden mit der Aminosäure [11C-methyl]-L-Methionin (MET) durchgeführt (e11), die wegen der kurzen Halbwertszeit von 11C (20 min) jedoch auf wenige Zentren mit einem Zyklotron beschränkt ist.

Als Alternative zur MET-PET wurde die Untersuchung mit der Aminosäure [123I]Iod-a-Methyltyrosin (IMT) und der „single photon emission computed
tomography“ (SPECT) eingesetzt und in zahlreichen Publikationen validiert (e11, e12, e13, e14). Die geringere räumliche Auflösung der SPECT im Vergleich zur PET stellt jedoch einen Nachteil dar. Als entscheidender Fortschritt der letzten Jahre ist die Entwicklung der 18F-markierten Aminosäure O-(2-[18F]Fluorethyl)-L-Tyrosin (FET) anzusehen, die wie FDG von Abteilungen mit Zyklotron zu mehreren PET-Zentren transportiert werden kann und einen breiten Einsatz der Aminosäure-PET in der klinischen Diagnostik ermöglicht (1, 2, e15). Leider sind die genannten Aminosäuren als Arzneimittel noch nicht zugelassen und können nur in bestimmten Zentren beziehungsweise im Rahmen von Studien angewendet werden.

Ziel dieses Artikels ist es, eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand der Aminosäure-Diagnostik bei zerebralen Gliomen zu geben und sowohl Hausärzte als auch Neurologen, Neurochirurgen, Radiologen und Strahlentherapeuten über diese diagnostische Option zu informieren. Die Übersichtsarbeit basiert sowohl auf eigenen Forschungsergebnissen der Autoren als auch auf einer selektiven Literaturübersicht.

Allgemeine Eigenschaften radioaktiv markierter Aminosäuren
Die vermehrte Anreicherung von MET als auch IMT und FET in zerebralen Gliomen beruht fast ausschließlich auf einem gesteigerten Transport über
spezifische Aminosäure-Transporter (e16, e17, e18, e19).Vergleichende Untersuchungen zwischen MET, IMT und FET zeigten bei zerebralen Gliomen eine sehr gute Übereinstimmung in der Tumoranreicherung (3, e20, 4, e19), sodass die mit den verschiedenen Aminosäuren gewonnenen klinischen Erfahrungen mit der Anreicherung weitgehend übertragbar sind. Die Strahlenexposition der Untersuchung liegt für alle genannten Tracer im Rahmen üblicher Röntgenuntersuchungen (e21, e22). Nebenwirkungen wurden bei den weltweit einige tausend Male durchgeführten Untersuchungen bisher nicht berichtet. Die Untersuchungsdauer beträgt bei allen Verfahren etwa 30 bis 45 min. Die Kosten einer FET-PET sind vergleichbar einer FDG-PET, das heißt inklusive Tracerkosten circa 1 000 Euro (einfacher GOÄ-Satz). Die IMT-SPECT ist aufgrund der relativ hohen Isotopenkosten nicht wesentlich kostengünstiger, die MET-PET ist erheblich teurer. Die Untersuchungen werden zum Teil von den privaten Krankenkassen übernommen, gesetzliche Krankenkassen akzeptieren bisher nur in Ausnahmefällen ambulante PET-Untersuchungen.

Darstellung der Tumorausdehnung zur Biopsie- und Therapieplanung mit Aminosäuren
Ein wichtiger Aspekt bei der Diagnostik von zerebralen Gliomen ist die Erfassung der Tumorausdehnung und -areale mit der höchsten Proliferationsrate. Repräsentative Gewebeproben sind für die Beurteilung des Tumortyps, der Prognose und die weitere Therapieplanung von entscheidender Bedeutung. Die MRT bietet bei inhomogenen Gliomen nur eingeschränkte Hinweise auf die stärker proliferierenden Tumoranteile, insbesondere bei fehlender Kontrastmittelaufnahme. In mehreren Studien ergaben sich anhand bioptischer Kontrollen beziehungsweise des Operationsbefundes deutliche Hinweise auf eine zuverlässigere Darstellung von zerebralen Gliomen mit der MET-PET als mit CT und MRT (5, 6, e23,
e24, e25, e26). Auch konnten mit der MET-PET innerhalb eines heterogenen Glioms die Regionen mit den stärksten anaplastischen Veränderungen identifiziert werden (e27, e28). Mit der FET-PET konnte in einer Studie mit 31 Patienten in tumorverdächtigen Hirnarealen mit der Probebiopsie in 94 % der Fälle Tumorgewebe nachgewiesen werden, während sich in auffälligen Arealen in der MRT nur in 53 % Tumorgewebe zeigte. Dies belegt eindrucksvoll die entscheidende Verbesserung der diagnostischen Aussagekraft durch den Einsatz radioaktiver Aminosäuren (7) (Abbildung 2).

Für die IMT-SPECT liegen keine entsprechenden biopsiekontrollierten Studien vor, jedoch spricht die identische Tumordarstellung in den Vergleichsstudien mit MET und FET für ein ähnliches Potenzial bei dieser Fragestellung (3, 4, e20, e19, e29) (Abbildung 3).

Die Aminosäure-Bildgebung erlaubt somit eine optimierte Probenentnahme und hilft, Fehlbiopsien aus unspezifisch verändertem Gewebe zu vermeiden. Dies führt insbesondere bei Gliomen ohne Störung der Blut-Hirn-Schranke und bei benachbart gelegenen vulnerablen Strukturen zu einer Verbesserung der Patientenversorgung. Die FDG-PET ist zur Biopsieführung nur bei hochgradigen Gliomen von Nutzen (e27, e28). Des Weiteren resultiert daraus eine verbesserte Planung sowohl des chirurgischen Eingriffs als auch der Strahlentherapie von Gliomen. Bei einer Optimierung des Zielvolumens auf das tatsächliche Tumorgewebe können die Nebenwirkungen einer Strahlentherapie wesentlich verringert und die Dosis im Tumor gesteigert werden. Grosu et al. berichteten über eine pathologische Aminosäure-Anreicherung außerhalb des auffälligen MR-Areals bei 29 % der Gliome (8) (Abbildung 4). Andererseits war in 90 % der hyperintensen Areale in den T2-gewichteten MRT keine pathologische Aminosäure-Anreicherung zu verzeichnen. Die Autoren empfehlen eine Integration der Aminosäure-Bildgebung in die auf CT und MR basierenden Strahlentherapieplanung, insbesondere in Kombination mit Hochpräzisionsstrahlentherapie, in Dosiseskalationsstudien sowie bei der erneuten Bestrahlung von Rezidiven. Erste Untersuchungen zum Einsatz der Aminosäure-Bildgebung bei der Bestrahlungsplanung von Patienten
mit rezidivierenden Gliomen ergaben signifikant längere Überlebenszeiten (Median 9 Monate) als bei ausschließlich CT/MR basierter Bestrahlungsplanung (Median 5 Monate) (9).

Differenzierung von unklaren Raumforderungen
Obwohl die Anreicherung von radioaktiven Aminosäuren als relativ spezifisch für neoplastische Raumforderungen angesehen wird, muss auf unspezifische Anreicherungen in Einzelfällen hingewiesen werden. So wurde über eine perifokale Aufnahme von MET bei Hämatomen und Ischämien (e30, e31, e32), in Einzelfällen auch über eine MET- und FET-Anreicherung in Hirnabszessen und in Entmarkungsherden berichtet (e33, e34). Bei der IMT-SPECT konnte bei nicht-neoplastischen Läsionen keine signifikant gesteigerte IMT-Aufnahme nachgewiesen und diese gut von hochgradigen Gliomen differenziert werden (10). Somit können in Einzelfällen erhöhte Anreicherungen von radioaktiv markierten Aminosäuren in nicht-neoplastischen Veränderungen auftreten, was die Spezifität dieser Methode auf etwa 90 % einschränkt.

Zur Abklärung unbekannter Hirnläsionen hat sich in einer neueren Studie die Kombination der FET-PET mit der 1H-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (1H-MRS) als hilfreich erwiesen. In einer biopsie-kontrollierten Studie bei Hirnläsionen unbekannter Genese konnte in 97 % der Fälle ein Tumor nachgewiesen werden, wenn sowohl die FET-PET als auch die MRS auf einen Tumor hindeuteten (11). Andererseits wurde in keinem Fall ein Tumor gefunden, wenn beide Verfahren einen unauffälligen Befund ergaben. In dieser Studie betrug die Sensitivität und Spezifität zur Differenzierung von Tumoren und nicht-neoplastischen Veränderungen für die FET-PET alleine jeweils 88 %, die 1H-MRS alleine erreichte eine Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 81 %. Somit kann durch die Kombination einer Aminosäure-Untersuchung und der 1H-MRS bei unklaren Hirnveränderungen mit hoher Vorhersagewahrscheinlichkeit ein Tumor vorausgesagt beziehungsweise ausgeschlossen werden. Bei unauffälligem FET-PET und 1H-MRS ist es vertretbar, auf eine Biopsie zu verzichten und den Befund in regelmäßigen Abständen mit der MRT zu kontrollieren.

Graduierung von Gliomen und Prognose
Während die FDG-PET bezüglich Graduierung und Prognose von zerebralen Gliomen sehr aussagekräftig ist (e7, e8, e9, e56), überlappt die Aminosäure-Anreicherung in Gliomen verschiedener WHO-Grade in den meisten Studien, sodass eine zuverlässige Differenzierung des Tumorgrades schwierig erscheint (12, e26, e35, e36, e37). Neuere Untersuchungen berichten über Unterschiede in der Kinetik der FET-Anreicherung in Abhängigkeit vom Tumorgrad, die möglicherweise eine bessere Differenzierung von niedriggradigen und hochgradigen Gliomen erlaubt (13, 14).

Bezüglich der prognostischen Bedeutung der Aminosäure-Untersuchungen sind die Ergebnisse kontrovers. Während einige Studien mit der MET-PET darauf hindeuten, dass die Intensität der Aminosäure-Anreicherung mit der Prognose korreliert (e37), konnte mit der IMT-SPECT weder eine Korrelation mit dem Malignitätsgrad noch den Überlebenszeiten der Patienten festgestellt werden (e38).

Eine klinisch relevante Rolle der Aminosäure-Diagnostik zeichnet sich jedoch bei der Beurteilung der Prognose von Patienten mit niedriggradigen Gliomen ab, deren Anteil etwa 15 % aller glialen Tumore beträgt (e1). Während einige dieser Patienten ohne Therapie einen stabilen Verlauf mit exzellenter Lebensqualität über Jahrzehnte aufweisen, zeigen andere einen raschen Tumorprogress. Obwohl einige prognostische Faktoren bekannt sind, ist der individuelle Verlauf nicht vorhersehbar und die Behandlungsstrategie kontrovers. Eine Studie mit der MET-PET konnte zeigen, dass diese Patienten erst dann von einem operativen Eingriff profitieren, wenn eine vermehrte Aminosäure-Anreicherung nachweisbar ist (15). Auch die FET-PET erwies sich in Kombination mit der MR-Morphologie als statistisch signifikanter Parameter für die Prognostik von Patienten mit niedriggradigen Gliomen (e50). Im MRT gut abgrenzbare Grad-II-Gliome mit fehlender FET-Anreicherung wiesen eine exzellente Prognose auf, sodass mit der kombinierten FET-PET/MRT-Diagnostik eine Untergruppe von Patienten identifiziert werden kann, bei denen therapeutische Maßnahmen mit Zurückhaltung eingesetzt werden sollten.

Rezidivdiagnostik
Die Unterscheidung eines Gliomrezidivs von unspezifischen posttherapeutischen Veränderungen ist mit der konventionellen MRT schwierig, weil sowohl ein erneutes Tumorwachstum als auch nekrotisches Gewebe nach Strahlen- oder Chemotherapie mit einer pathologischen Kontrastmittelanreicherung einhergehen (e4, e5, e6). Die Rolle der FDG-PET wird hier aufgrund häufiger unspezifischer Anreicherungen inzwischen kritisch gesehen (e51). Verschiedene Studien berichten übereinstimmend über eine hohe Sensitivität und Spezifität der MET-PET und der IMT-SPECT zur Differenzierung zwischen Tumorrezidiv und unspezifischen Veränderungen (16, 17, e39, e40, e41, e42, e43, e44). Mit der FET-PET wurde in einer neueren Studie (n = 53) bei 42 Patienten ein Gliomrezidiv korrekt erkannt und bei 11 Patienten korrekt ausgeschlossen (18) (Abbildung 5). Im direkten Vergleich zur MRT erreichte die FET-PET in einer weiteren Studie bei der Rezidiverkennung bei 46 Patienten eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 93 % während die MRT eine Sensitivität von 93 % bei einer Spezifität von nur 50 % aufwies (19).

Therapiemonitoring
Bei der MRT und der CT werden durch die Beobachtung von Größenveränderungen oder Veränderungen in der Kontrastmittelanreicherung Rückschlüsse auf das Ansprechen eines Tumors gezogen. Bei dieser Fragestellung wäre aber auch die Messung von Stoffwechselveränderungen im Tumorgewebe von entscheidendem Interesse. Die Erfahrungen zum Therapiemonitoring mit Aminosäuren sind noch limitiert. Die bisherigen Ergebnisse mit MET-PET und IMT-SPECT deuten jedoch darauf hin, dass bei Gliomen eine reduzierte Aminosäure-Aufnahme ein Ansprechen des Tumors auf die Therapie anzeigt (e45, e46, e47, e48). Erste Verlaufsstudien mit der FET-PET im Rahmen einer lokoregionären Chemo- und Radioimmuntherapie von Gliomen weisen ebenfalls auf eine gute Korrelation zwischen der FET-Anreicherung und dem Ansprechen des Tumors hin (20, e49). Weitere vergleichende, histologisch verifizierte Verlaufsuntersuchungen nach Operation, Bestrahlung und Chemotherapie zur Beurteilung therapieinduzierter Veränderungen der Aminosäure-Anreicherung sind jedoch erforderlich.

Alternative metabolische Bildgebung mit der MRT
Um unklare zerebrale Läsionen zu differenzieren, wird seit vielen Jahren die 1H-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (1H-MRS) eingesetzt. Mit ihr können aufgrund der Verschiebung der Resonanzsignale von Protonen, abhängig von der jeweiligen chemischen Umgebung, Metabolite in vivo detektiert und quantifiziert werden. Vitales Tumorgewebe ist zum Beispiel durch einen erhöhten Gehalt des Zellmembranmarkers Cholin und einen geringen Gehalt des Neuronenmarkers N-Acetyl-aspartat gekennzeichnet. Dies ermöglicht ähnlich wie die Aminosäure-Diagnostik metabolische Informationen, die eine deutlich höhere Spezifität zur Differenzierung zwischen Tumor und unspezifischen Veränderungen erlauben als die konventionelle MRT. Die Methode kann mit jedem MR-Gerät im Anschluss an die konventionelle MRT-Diagnostik durchgeführt werden.

Im Gegensatz zu PET und SPECT können mit der Single-Voxel-MRS (Einzelvolumen-Spektroskopie) nur gezielte Bereiche oder mittels „Chemical Shift Imaging“ Teilbereiche in einer Schnittebene analysiert werden. Durch die Kombination bildgebender Verfahren mit der Spektroskopie ist es möglich, in einer Schicht während einer Untersuchung ein Gitter multipler kleiner Volumina (Voxel) in Bezug auf die chemische Verschiebung hin zu untersuchen. Aus den gewonnenen Daten können Karten der Metabolitenverteilung im Gehirn erstellt werden. Bei kleineren Messvolumina (< 1,5 mL) sind für ein ausreichendes Signal-Rausch-Verhältnis sehr lange Messzeiten erforderlich (21). Die Untersuchung kann außerdem durch Suszeptibilitätsartefakte beeinträchtigt werden. Die magnetische Suszeptibilität beschreibt die unterschiedliche Magnetisierbarkeit verschiedener Materialien in einem äußeren Magnetfeld. Die Einführung von 3T-MR-Geräten und der Einsatz der parallelen Bildgebung und schneller MRS-Sequenzen werden in Zukunft zu einer Verkürzung der Untersuchungszeit führen. Eine erste Vergleichsstudie zwischen der 1H-MRS mit einem 3T-MR-Gerät und der IMT-SPECT zur Rezidivdiagnostik bei Gliomen lässt dennoch eine Überlegenheit der Aminosäure-Diagnostik gegenüber 1H-MRS erkennen (22).

Die diffusionsgewichtete MRT-Bildgebung (dw-MRI) erwies sich in einer biopsie-kontollierten Studie als ungeeignet, die Ausdehnung zerebraler Gliome zu erfassen (23). Die perfusionsgewichtete MR-Bildgebung (PWI) bringt Hinweise für den Malignitätsgrad von Gliomen und erscheint hilfreich für die Biopsieplanung. Das Potenzial der Methode zur Erfassung der Tumorausdehnung von Gliomen ist jedoch noch umstritten (24, 25).

Perspektiven für die Aminosäure-Diagnostik
Die nuklearmedizinische Diagnostik mit radioaktiv markierten Aminosäuren erlaubt eine spezifischere Darstellung der Ausdehnung des soliden Gliomgewebes (Kasten). Dies hat für die Planung einer Biopsie, eines neurochirurgischen Eingriffs und einer Bestrahlung entscheidende Vorteile. Des Weiteren können Tumorrezidive von posttherapeutischen Veränderungen mit hoher Spezifität differenziert, wertvolle prognostische Informationen bei niedriggradigen Gliomen gewonnen und Therapieeffekte wahrscheinlich schon frühzeitig beurteilt werden. Die Anzahl der Studien bei kindlichen Hirntumoren ist noch gering, jedoch zeichnet sich hier ein ähnliches Potenzial ab (e52, e53, e54, e55).

Die wissenschaftlich dokumentierte Leistungsfähigkeit der Aminosäure-Bildgebung bei zerebralen Gliomen spricht zwar dafür, diese für die Routinediagnostik bei bestimmten Indikationen zu etablieren, der zweifelsfreie Nachweis einer Verbesserung der Qualität der Behandlung steht jedoch noch aus. Die logistischen Voraussetzungen haben sich durch Einführung der IMT-SPECT und der FET-PET in den letzten Jahren deutlich verbessert. Die mit der Diagnostik verbundenen Kosten erscheinen im Hinblick auf den klinischen Nutzen gerechtfertigt, nicht zuletzt weil durch den zeitgerechten Einsatz dieser Methoden in größerem Umfang Kosten gespart werden, die heute andere, weniger zielführende diagnostische Maßnahmen verursachen.

Die Autoren danken der Arbeitsgemeinschaft Neuronuklearmedizin der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (Vorsitz Prof. Dr. O. Sabri) für die Anregung zur Verfassung dieser Übersichtsarbeit. Herrn Prof. Dr. Peter Bartenstein und Herrn Prof. Dr. Bernd J. Krause aus München, Herrn PD.

Dr. Peter Brust aus Leipzig, Herrn Prof. Dr. Heinz H. Coenen aus Jülich, Herrn Prof. Dr. Frank Grünwald aus Frankfurt, Herrn Prof. Dr. Torsten Kuwert aus Erlangen und Herrn Prof. Dr. Hans J. Steiger aus Düsseldorf danken die Autoren für die kritische Begutachtung des Manuskripts.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 1. 2007, revidierte Fassung angenommen: 31. 7. 2007

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Karl-Josef Langen
Institut für Neurowissenschaften und Biophysik
Forschungszentrum Jülich
Leo-Brandt-Straße
52425 Jülich
E-Mail: k.j.langen@fz-juelich.de

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0308
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Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Klinikum Fulda und Max Planck
Institut für Neurologische Forschung, Köln: Prof. Dr. med. Jacobs
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