ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2008Translationsforschung: Wege aus der Krise

THEMEN DER ZEIT

Translationsforschung: Wege aus der Krise

Dtsch Arztebl 2008; 105(4): A-154 / B-139 / C-139

Wehling, Martin

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Mangelnde „Übersetzbarkeit“: Um im Tierversuch das Potenzial einer Substanz für die Krankenbehandlung besser beschreiben zu können, müssen neue Biomarker gefunden werden. Foto: Caro
Mangelnde „Übersetzbarkeit“: Um im Tierversuch das Potenzial einer Substanz für die Krankenbehandlung besser beschreiben zu können, müssen neue Biomarker gefunden werden. Foto: Caro
Warum erhalten Patienten neue Therapien heute seltener als früher, obwohl viel mehr Geld für die Forschung ausgegeben wird?

Es ist erstaunlich: Trotz Milliardenaufwand, trotz Ausweitung der Ausgaben für Forschung passiert in der Therapie von wichtigen Erkrankungen nicht mehr viel. So geht beispielsweise die Schere zwischen dem Aufwand für Forschung und Entwicklung (FuE) und der Zahl der Zulassungen für innovative Arzneimittel immer weiter auseinander. Gerade die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA gerät durch diesen als Mangel empfundenen Zustand unter Druck; doch die erleichterte Zulassung „unreifer“ Präparate ist sicher keine Lösung, wie Beispiele gescheiterter Produkte zeigen (Lipobay®, Vioxx®).
Was ist das Problem? Aus einer Fülle neuer Therapieansätze gelangen nur noch selten Wirkstoffkandidaten bis zur klinischen Prüfung, überstehen diese und werden schließlich zugelassen. Es scheint, als ob die Siebe immer feiner geworden wären und immer mehr darin hängen bliebe. Die durchschnittliche Entwicklungsdauer eines Arzneimittels von gut zehn Jahren und Kosten von bis zu einer Milliarde US-Dollar belegen dies.
Dabei ist es evident, dass Wirkstoffkandidaten, die im Tierversuch künstlich erzeugte Erkrankungen günstig beeinflussten, dies am Menschen unter Realitätsbedingungen oft nicht tun. Außerdem treten häufig Nebenwirkungen auf, die im Tierversuch nicht vorhersehbar erschienen. Insgesamt „sterben“ mehr als 90 Prozent aller Substanzen nach den ersten Untersuchungen am Menschen an mangelnder Wirksamkeit und/oder Sicherheit. Schlimmer ist es allerdings, wenn sich dies – wie im Fall von Lipobay und Vioxx – erst nach der Marktzulassung herausstellt.
Folge dieser Ineffizienz ist eine „Götterdämmerung“ in der pharmazeutischen Industrie, denn das Auslaufen profitabler Patente wird angesichts vielfach leerer oder wenig gefüllter Pipelines nicht mehr wie früher durch wertvolle neue Patente aufgefangen. Täglich werden Stellenstreichungen bekannt – allein Pfizer entlässt 10 000 Mitarbeiter. Und dies ist wohl erst der Anfang. Hinter vorgehaltener Hand rechnet man mit einer möglichen Konzentration von FuE-Stellen in der pharmazeutischen (Groß-)Industrie um 30 bis 50 Prozent in den nächsten fünf bis acht Jahren.

Verlässliche Vorhersage
Als ein Hauptproblem wurde die zu geringe Anwendbarkeit präklinischer Studien (zum Beispiel im Reagenzglas oder an Tieren) auf die klinische Situation identifiziert. „Translation“ nennt der moderne Jargon die Forderung nach einer besseren „Übersetzbarkeit“ früher Entwicklungsdaten in späte klinische Daten. Dahinter steckt die Überlegung, dass geeignetere „Biomarker“, also Messwerte für biologische Funktionen wie Blutdruck oder Entzündungszeichen im Blut, gefunden werden müssen, die im Tier- oder frühen klinischen Versuch am Menschen das Potenzial einer Substanz besser beschreiben als bisherige Verfahren. Es geht also darum, das Versagen einer Substanz oder eines Medizinprodukts aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder hoher Giftigkeit verlässlicher vorhersagen zu können.

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Förderer der Translationswissenschaft: Elias Zerhouni, Leiter der National Institutes of Health Foto: NIH
Förderer der Translationswissenschaft: Elias Zerhouni, Leiter der National Institutes of Health Foto: NIH
bt (noch) keine Wissenschaft

Die FDA hat vor drei Jahren die Critical-Path-Initiative gestartet, die durch Zusammenarbeit von Wissenschaft und Industrie die Translation fördern soll. Die National Institutes of Health haben unter ihrem neuen Leiter, Elias Zerhouni, etwa zehn Milliarden US-Dollar investiert, unter anderem um zwölf Zentren für klinische Translationswissenschaft zu fördern. Unabhängig davon hatten einige amerikanische Universitäten bereits Translationszentren gegründet, unter anderem die Duke University und die University of Pennsylvania.
Auch in Europa sind verstärkt Translationsaktivitäten zu verzeichnen. Fast alle nationalen Forschungsförderer erwähnen Translation in ihren Programmen als wichtig, und im neuen, siebten Rahmenprogramm der Europäischen Union hat fast jedes zweite Projekt das Wort Translation in seinem Titel. Es ist wohl nicht übertrieben, von einem Hype oder zumindest einer Modeerscheinung zu sprechen, denn wir schauen hierbei meist auf eine Phraseologie ohne wirklichen Inhalt, die lediglich das Ziel – dem Patienten zu helfen – stärker betont, ohne den Weg dorthin klar zu beschreiben.
Denn es gibt (noch?) keine Wissenschaft der Translation, die in methodisch-systematischer Weise den Translationsprozess unterstützt. Das wichtigste Anliegen in diesem Zusammenhang ist daher die Schaffung einer Translationswissenschaft, die die Methoden definiert und entwickelt, die zum Beispiel zur Beurteilung der prädiktiven Potenz von gemessenen biologischen Veränderungen (sogenannten Biomarkern) nötig sind, und so standardisierte Verfahren zur Translation bereithält. Während die Prozesse der Arzneimittelentwicklung jeweils für die präklinische und klinische Phase klar definiert sind, ist dies für den kritischen Übergang zwischen beiden Phasen bislang nicht geschehen. Die Testbedingungen in Tierversuchen müssten so angepasst werden, dass die gleichen Maßzahlen auch am Menschen gemessen werden können und so eine größere Vorhersagekraft erhalten. Wenn die Wirksamkeit eines Medikaments nur durch die postmortale feingewebliche Analyse des Gehirns zu ermitteln ist, wird es schwierig, seine Wirksamkeit am Menschen zu bestimmen. Wenn schon am Tier die Wirksamkeit mit auch am Menschen anwendbaren Methoden – zum Beispiel mit bildgebenden Verfahren – festgestellt werden kann, ist die klinische Übertragung wesentlich einfacher. Gerade die frühe Vernetzung präklinischer und klinischer Verfahren in standardisierter, also wiederholbarer Weise kann die Routinebildung in der Translation fördern.
Allerdings müssen auch neue Verfahren zum Beispiel in der Statistik entwickelt werden, die dem explorativen Charakter vieler früher Untersuchun-gen mit zahlreichen Messparametern gerecht werden, und viele Biomarker müssen erst entwickelt werden, damit sie Translationsansprüchen genügen („Validierung“). Auch diese Prozesse müssen wissenschaftlich standardisiert und generalisiert werden, was die Notwendigkeit unterstreicht, eine neue Wissenschaft zu schaffen.
Die Verknüpfung präklinischer und klinischer Forschung in lokalen Zentren wie in den USA ist sicher ein erster Schritt, setzt aber Strukturen der klinischen Forschung voraus, die in Deutschland trotz erster Erfolge durch zentrale Fördermaßnahmen des Bun­des­for­schungs­minis­teriums bislang nur ansatzweise bestehen.
Außerdem ist gerade dieser Übergang zwischen Präklinik und Klinik eine wichtige Schnittstelle zwischen Wissenschaft und Wirtschaft. Entsprechende „Public Private Partnerships“ sind allerdings nicht immer einfach zu etablieren. Entscheidend wird sein, dass die oft grundlagenorientierten akademischen Forscher Möglichkeiten erhalten, ihre Erfindungen so weit zu entwickeln, dass sie für die inzwischen risikoscheue Industrie – hier spielen jahrzehntelange schlechte Erfahrungen mit Hochschulerfindungen eine Rolle – attraktiv werden. Dazu müssten der „Technologietransfer“ und die „Patentverwertungsstellen“ der Hochschulen und Länder ausgebaut werden, die dann die kritische Translation nach standardisierten Verfahren organisieren könnten. So könnten sie für die Hochschulen auslizenzierbare Produkte schaffen. Für die großen Bioregionen wird deshalb die Bildung von Translationsinstituten vorgeschlagen, die die Frühentwicklung in auslizenzierbare Produkte bewerkstelligen.
Die weltweite, von den USA ausgehende Betonung der Translation in der Medizin hat eine echte Perspektive für den therapeutischen Fortschritt geschaffen. Wird diese Chance nicht systematisch genutzt, dürfte die Götterdämmerung nicht auf die pharmazeutische Industrie beschränkt bleiben; die medizinische Forschung geriete unter Rechtfertigungszwang und würde möglicherweise von anderen, elementaren Menschheitsproblemen wie der Umweltzerstörung und der Klimakatastrophe verdrängt. Im Sinne der Patienten muss man deshalb appellieren: Noch ist die Chance nicht vertan.
Prof. Dr. med. Martin Wehling
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