ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2008Onkologie: Wechsel des Therapiestandards beim Hodgkin-Lymphom eingeläutet

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Onkologie: Wechsel des Therapiestandards beim Hodgkin-Lymphom eingeläutet

Dtsch Arztebl 2008; 105(5): A-204 / B-182 / C-182

Junker, Annette

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Morbus Hodgkin: Histologischer Schnitt eines befallenen Lymphknotens. Die prominenten Zellen mit mehreren hellen Kernen sind Sternberg-Reed-Zellen. Foto: WikimediaCommons
Morbus Hodgkin: Histologischer Schnitt eines befallenen Lymphknotens. Die prominenten Zellen mit mehreren hellen Kernen sind Sternberg-Reed-Zellen. Foto: WikimediaCommons
Während des 49. Jahrestreffens der American Society of Hematology in Atlanta standen neue Therapieformen für Leukämien und Lymphome im Mittelpunkt.

Die Heilungschancen für Patienten mit Hodgkin-Lymphomen konnten mithilfe von Therapiestudien in den letzten 20 Jahren auf 80 bis 90 Prozent gesteigert werden. Dies gilt auch für Patienten, bei denen sich die Erkrankung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befindet. Das Bemühen der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (DHSG) richtet sich darauf, die Aggressivität der Therapie so weit wie möglich zu reduzieren, um die akute Belas-tung der Patienten zu verringern und die Entstehung von Zweittumoren zu verhindern, ohne dabei jedoch die erreichten Heilungserfolge zu schmälern.
Nach einem medianen Follow-up von fast zehn Jahren stellte Prof. Dr. med.Volker Diehl (Köln) in Atlanta die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit 1 196 Patienten mit fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphomen vor und bewertete die eskalierten Dosen des BEACOPP-Regimes (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison) (5). In der HD9-Studie der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe wurden die Patienten mit drei verschiedenen Chemotherapieregimes behandelt:
- acht Zyklen des bisherigen Standards COPP (Cyclophosphamid, Onkovin, Prednisolon, Procarbazin) abwechselnd mit ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, DTIC)
- acht Zyklen BEACOPP in der Standarddosis
- acht Zyklen mit einer eskalierten BEACOPP-Dosis.
Die Analyse nach einem Follow-up nach fünf Jahren hatte bereits eine verbesserte Tumorkontrolle und ein längeres Gesamtüberleben für das eskalierte BEACOPP-Schema gezeigt, allerdings war die mögliche Spättoxizität noch nicht ausreichend geklärt. Nach zehn Jahren zeigten sich nun für das eskalierte BEACOPP-Regime eine signifikant verbesserte Tumorkontrolle (64 versus 70 versus 82 Prozent) und die höchsten Überlebensraten (75 versus 80 versus 86 Prozent). Das Risiko für das Auftreten von sekundären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) oder soliden Tumoren war nicht unterschiedlich.
Wenn auch das Risiko für eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML) im eskalierten BEACOPP-Arm im Vergleich zu den beiden anderen Armen in dieser Studie leicht erhöht war, resümierte Diehl trotzdem, dass die Ergebnisse der HD9-Studie den Wechsel des Therapiestandards beim Hodgkin-Lymphom von COPP-ABVD hin zu BEACOPP manifestiere. Denn die Patienten in der HD9-Studie seien gleichzeitig auch sehr stark bestrahlt worden, was sicher auch ein Mitauslöser für die AML gewesen sei.

Immuntherapie bei AML
Die akute myeloische Leukämie entsteht in der Mehrzahl der Fälle auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzelle. Bei Patienten mit dieser hämatopoetischen Tumorform besteht häufig eine eingeschränkte Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK). In vitro konnte gezeigt werden, dass Interleukin-2 signifikant die Aktivität von NK gegen Leukämiezellen erhöht. Hoch dosierte Interleukin-2-Regimes können zwar bei rückfälliger AML eine Remission erreichen, sind aber unangemessen toxisch. Regimes mit niedrigen IL-2-Dosen sind zwar durchführbar, stehen aber unter dem Verdacht der Unwirksamkeit.
Nun wurden die Interimsergebnisse einer Phase-III-Studie der „Cancer and Leukemia Group B“ vorgestellt, die den möglichen Benefit einer Immuntherapie mit rekombinantem Interleukin-2 (rIL-2) bei Patienten mit AML in kompletterer Remission untersuchte (1). Die Patienten wurden zunächst mit zwei verschiedenen Induktionsregimes behandelt. Diejenigen, die auf die Induktionstherapie angesprochen hatten, wurden danach nochmals randomisiert und entweder mit einer IL-2-Erhaltungstherapie weiter behandelt oder nur nachbeobachtet.
Die Immuntherapie über 90 Tage bestand aus niedrig dosierten Sequenzen, um die Zahl der zytotoxischen Killerzellen zu erhöhen, und höher dosierten Sequenzen, um diese zu aktivieren. Bei der vorgestellten Interimsanalyse mit 302 Patienten zeigten sich unter der IL-2-Therapie ein längeres krankheitsfreies Überleben (56 versus 45 Prozent, p = 0,11) und eine höhere Gesamtüberlebensrate nach drei Jahren (68 versus 61 Prozent, p = 0,09). Wenn auch diese ersten Ergebnisse noch nicht signifikant sind, so stellten sie doch eine sichere Alternative zum bisherigen Standard der ausschließlichen Nachbeobachtung dar, die auch ambulant durchführbar ist.
Mantelzelllymphome sind eine seltene Form von Non-Hodgkin-Lymphomen und kommen bei circa fünf Prozent der NHL vor. Sie sind zwar chemosensibel, neigen aber verstärkt zu Rezidiven und konnten bisher kaum jemals geheilt werden. Basierend auf einigen Vorläuferstudien wurde von der „Nordic-Lymphom-Gruppe“ eine Phase-II-Studie durchgeführt, deren Ergebnisse während des ASH-Kongresses vorgestellt wurden (2).
159 unbehandelte Patienten mit Mantelzelllymphomen wurden mit sechs Zyklen einer intensiven Induktionstherapie – einer Kombination aus Cytosin-Arabinosid (AraC) und dem B-Zell-Antikörper Rituximab („maxi-CHOP“) – behandelt. Nach dieser Induktionstherapie erhielten die Patienten eine Hochdosis-Chemotherapie und wurden dann einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen.
Bei 55 Prozent der Patienten kam es zu einer kompletten und bei 41 Prozent zu einer partiellen Remission. Das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben betrug 63 Prozent, das Gesamtüberleben 74 Prozent. Bei 72 Prozent der Patienten dauerte die Remission nach fünf Jahren immer noch an. Angesichts dieser hohen Rate scheint erstmals die Hoffnung auf eine mögliche Heilung von Mantelzelllymphomen gerechtfertigt zu sein. Bei 3,8 Prozent der Responder kam es zu therapiebedingten Todesfällen.

Bendamustin verdreifacht die Dauer der CLL-Remission
In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie wurde die
Effektivität von Bendamustin bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) untersucht (3). In der Studie wurden 305 Patienten mit CLL vom B-Zell-Typ (Binet-Stadium B/C) randomisiert und entweder mit Bendamustin 100 mg/m2 an Tag eins und zwei alle 28 Tage oder mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an Tag eins und 15 alle 28 Tage für sechs Zyklen behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten war die Remissionsrate (ORR) im Bendamustin-Arm höchst signifikant höher als im Chlorambucil-Arm (68 versus 39 Prozent, p < 0,0001).
Zu einer kompletten Remission kam es bei 30 Prozent der Patienten unter Bendamustin, aber nur bei zwei Prozent unter Chlorambucil. Die Patienten, die mit Bendamustin behandelt wurden, hatten ein mehr als doppelt so langes medianes progressionsfreies Überleben wie Patienten unter Chlorambucil (21,7 versus 9,3 Monate, p < 0,0001). Die Therapie mit Bendamustin bewirkte sogar im Vergleich zu Chlorambucil eine Verdreifachung der medianen Remissionsdauer (18,9 versus 6,1 Monate).
Bei den indolenten Lymphomen überzeugte Bendamustin ebenfalls: Vorgestellt wurden die Interimsergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie, die in der First-line-Therapie bei Patienten mit indolenten Lymphomen Bendamustin plus Rituximab (BR-Schema) mit dem bisherigen Standardschema
R-CHOP vergleicht (4). Die Patienten erhielten entweder 375 mg/m2 Rituximab an Tag eins plus Bendamustin 90 mg/m2 an Tag eins und zwei alle 28 Tage oder Standard-R-CHOP alle 21 Tage.
Studienziel ist es zu zeigen, dass die ereignisfreie Überlebenszeit im Bendamustin-Arm nicht kürzer als im CHOP-Arm ist (< 10 Prozent nach drei Jahren). In der präsentierten Zwischenanalyse wurden nun die Daten von 273 für ereignisfreies Überleben evaluierbaren Patienten bei einer Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten vorgestellt. In beiden Armen war das Ansprechen sehr gut: 94 Prozent mit BR versus 93 Prozent unter R-CHOP. Die komplette Remissionsrate betrug im BR-Arm 51 Prozent, im CHOP-R-Arm 41 Prozent.
Eine Progression oder ein Relaps wurden bei 27 Patienten im BR-Arm und 32 Patienten im R-CHOP-Arm beobachtet. Deutliche Unterschiede gab es im Hinblick auf die Toxizität: Die Alopezierate betrug null Prozent bei BR versus 40 Prozent bei R-CHOP. Signifikant niedriger war auch das Risiko für In-fektionen unter BR. Während unter R-CHOP bei 41 Prozent der Patienten eine Leukopenie vom WHO-Grad III/IV zu verzeichnen war, waren es nur 19 Prozent im BR-Arm. Wenn auch zum jetzigen Zeitpunkt noch keine abschließende Aussage zur ereignisfreien Überlebenszeit gemacht werden konnte, so weisen diese vorläufigen Daten darauf hin, dass das BR-Schema ebenso effektiv wie R-CHOP, jedoch besser verträglich ist.
Dr. rer. nat. Annette Junker
Apothekerin für klinische
und onkologische Pharmazie
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1.
 Kolitz J et al : Phase III Trial of Immunotherapy with Recombinant Interleukin-2 (rIL-2) Versus Observation in Patients < 60 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission (CR1). Am Hem 2007; 110: 53a, abstr 157.
2.
 Geisler C et al.: Mantle Cell Lymphoma Can Be Cured by Intensive Immunochemotherapy with In-Vivo Purged Stem-Cell Support. Am. Hem 2007; 110: LB1.
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 Knauf W et al.: Bendamustin Versus Clorambucil in Treatment-Naïve Patients with B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL). Am Hem 2007; 110: 609a, abstr 2043.
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 Andreas E et al.: Long-Term Follow-Up of BEACOPP escalated Chemotherapy in Patients with Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma. Am Hem 2007; 110: 70a, abstr 211.
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2. Geisler C et al.: Mantle Cell Lymphoma Can Be Cured by Intensive Immunochemotherapy with In-Vivo Purged Stem-Cell Support. Am. Hem 2007; 110: LB1.
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