ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2008Chancen und Risiken der Leber-Lebendspende-Transplantation

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Chancen und Risiken der Leber-Lebendspende-Transplantation

Chances and Risks in Living Donor Liver Transplantation

Dtsch Arztebl 2008; 105(6): 101-7; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0101

Walter, Jessica; Burdelski, Martin; Bröring, Dieter C.

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Einleitung: Die Lebertransplantation ist in der Behandlung von terminalen Lebererkrankungen die Therapie der Wahl. Aufgrund der Diskrepanz von verfügbaren Spenderorganen und wachsenden Wartelisten in Deutschland erfährt die Leber-Lebendspende als Alternativverfahren einen besonderen Stellenwert.
Methoden: Selektive Literaturaufarbeitung zum Thema Chancen und Risiken der Leber-Lebendspende-Transplantation.
Ergebnisse und Diskussion: In der Kinder-Lebertransplantation konnte durch die Lebendspende die Letalität der Kinder auf der Warteliste nahezu eliminiert werden und exzellente Kurz- und Langzeit-Überlebensraten erzielt werden. Die Erwachsenen-Leber-Lebendspende wirft aufgrund des höheren Resektionsausmaßes im Spender und der geringeren Transplantatgröße im Empfänger größere Risiken und Vorbehalte auf. Eine sorgfältige Spenderevaluation und Definition der Selektionskriterien sind notwendig, um das Risiko des Spenders möglichst gering zu halten und gleichzeitig Ergebnisse für den Empfänger zu erzielen, die denen einer Vollorgantransplantation vergleichbar sind. Die Lebendspende bietet aufgrund der Planbarkeit und hervorragenden Organqualität Vorteile für den Empfänger, wobei sie elektiven Patienten vorbehalten sein sollte. Insgesamt steht die Sicherheit des Spenders im Vordergrund dieses Verfahren, das in den Händen erfahrener Zentren verbleiben sollte.
Dtsch Arztebl 2008; 105(6): 101–7
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0101
Schlüsselwörter: Lebertransplantation, Organmangel,
Leber-Lebendspende, Spenderevaluation, Ergebnisse der Transplantatempfänger
LNSLNS Seit der ersten erfolgreichen Lebertransplantation 1963 durch T. E. Starzl in Pittsburgh wurden bis heute weltweit über 80 000 Patienten an über 250 Transplantationszentren transplantiert (1); in Deutschland waren es 11 949 Lebertransplantationen bis zum Jahr 2005 (2). Seit 1996 ist die Zahl der durchgeführten Lebertransplantationen in Deutschland mit durchschnittlich 795 Transplantationen pro Jahr stabil geblieben (699 bis 976), wohingegen die Anzahl der auf die Warteliste für ein Organ aufgenommenen Patienten insbesondere in den letzten fünf Jahren deutlich angestiegen ist (Grafik 1). Die Diskrepanz von Organbedarf und tatsächlichem Organangebot führte zu einer deutlichen Zunahme der individuellen Wartezeiten und einem Anstieg der Sterberate auf der Warteliste von 10 auf 20 % (3, e1). Um dies zu verhindern, müssten pro Jahr circa 1 100 Post-mortem-Organe zur Verfügung stehen (2). Das stagnierende, eher rückläufige Organangebot, das aus mehreren Faktoren, wie der rechtlichen Situation in Deutschland und einem nicht ausgeschöpften Spenderpotenzial resultiert, verdeutlicht die Dringlichkeit und Bedeutung der Alternativverfahren wie der Splitlebertransplantation und der Leber-Lebendspende-Transplantation. Während bei der Splitlebertransplantation aus einem Organ eines hirntoten Spenders des vorhandenen Pools zwei funktionsfähige Teillebern hervorgehen, kann mit der Leber-Lebendspende zusätzlich der Spenderpool vergrößert werden. Im Jahre 2005 betrug der Anteil der Lebendspenden an den insgesamt durchgeführten Lebertransplantationen in Deutschland 8 % (2). In dieser Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung sollen Stellenwert und Möglichkeiten dieser Transplantationsmethode hinsichtlich der Entwicklung und der aktuellen Datenlage diskutiert werden.

Entwicklung
Die chirurgischen Vorraussetzungen für die Leber-Lebendspende schuf Couinaud durch die systematische Beschreibung der Lebersegmentanatomie (e2). Nach den ersten Erfolgen in der Übertragung größenreduzierter Organe und der Splitlebertransplantation wurden 1988 in Brasilien und Australien die ersten beiden Fälle von Transplantationen linkslateraler Lebersegmente lebender Spender in kindliche Empfänger beschrieben (4, 5). Broelsch legte 1989 die erste Serie von 20 Leber-Lebendspenden in Chicago vor und führte diese Methode dann 1991 in Europa, am Universitätsklinikum Hamburg, ein. Die rasante Weiterentwicklung und zunehmende Erfahrung führte zu exzellenten Ergebnissen mit Patientenüberleben von über 90 % in der kindlichen Leber-Lebendspende-Transplantation (e3) und konnte zusammen mit der Splitlebertransplantation die Sterblichkeit der Kinder auf der Warteliste nahezu eliminieren (6, 7). Die Leber-Lebendspende für erwachsene Empfänger konnte erst durch die Transplantation rechter Leberlappen die erhofften Erfolge erbringen, weil das benötigte Lebervolumen für den Erwachsenen deutlich höher ist. Inzwischen hat sich diese Methode zu einem etablierten Verfahren an spezialisierten Transplantationszentren entwickelt (3, 8). Die für die Erwachsenen-Leber-Lebendspende-Transplantation oftmals notwendige Resektion von bis zu 70 % des Lebervolumens des Spenders erfordert eine sorgfältige medizinische und psychologische Evaluation von Spender und Empfänger.

Ethische Aspekte und gesetzliche Grundlagen
Im Zentrum der ethischen Diskussion, die bereits vor Einführung der Leber-Lebendspende entfacht war, steht das Risiko des gesunden Spenders und dessen altruistische Entscheidung zu dieser Operation. Das freiwillige Einverständnis des Spenders muss insbesondere in der Erwachsenen-Lebendspende differenziert betrachtet und hinterfragt werden. In der kindlichen Lebendspende sind es meist die Eltern, die für ihr krankes Kind spenden, während die Situation und die Verwandtschaftsverhältnisse beim erwachsenen Empfänger nicht vergleichbar sind. Der erwachsene Empfänger reflektiert seine eigene Lage und kann aus der Not heraus den jeweiligen Spender bewusst oder unbewusst unter Druck setzen, sodass auch hinsichtlich des größeren Risikos für den Spender seine Einwilligung kritisch zu hinterfragen bleibt. Eine institutionalisierte Prüfung und Begleitung durch erfahrene Psychologen ist hierbei unabdinglich und von immenser Bedeutung (Kasten).

Der Lebendspender
Der Lebendspende geht die Auswahl und sorgfältige Evaluation des Spenders voraus. Die Sicherheit des Spenders hat während aller prä-, peri- und postoperativen Phasen die höchste Priorität. Der Spender muss über die typischen Komplikationen und die Möglichkeit, an der Operation oder deren Folgen zu sterben, aufgeklärt sein. Dem Spender ist bis zum Zeitpunkt der Narkoseeinleitung freigestellt, sein Einverständnis zu widerrufen.

Kriterien und Evaluation
Am Universitätsklinikum Kiel sollten Leber-Lebendspender folgende allgemeingültige Kriterien erfüllen:
- Alter 18 bis 60 Jahre
- genetische oder emotionale Beziehung zum Empfänger
- kompatible Blutgruppe (Ausnahme: sehr junge Empfänger mit noch nicht nachweisbaren Isoagglutinin-Antikörpern)
- Body-Mass-Index < 30 (sonst erhöhtes Risiko für thrombembolische Komplikationen) (e4)
- keine schwerwiegenden Vorerkrankungen oder großen, abdominalen Voroperationen
- Volumen der verbleibenden Restleber > 30 % des Gesamtlebervolumens
- Fettgehalt der Leber < 30 % bei Spende des linkslateralen Leberlappens, < 10 % bei rechtem Leberlappen
- keine anatomischen Variationen, die einer Rekontruktion im Spender bedürfen.
Die Evaluation der Spender folgt dem in Tabelle 1 aufgeführten Stufenschema. Da von drei potenziellen Spendern im Durchschnitt nur einer tatsächlich für eine Spende geeignet ist (9), ist es wichtig, die invasiven diagnostischen Maßnahmen an das Ende der Evaluation zu stellen, wenn die Wahrscheinlichkeit zur Spende steigt. Wesentliche Inhalte sind die Erfassung des allgemeinen medizinischen Risikos, die Bewertung von Größe und Funktion der Restleber und des Transplantates und die psychologische Beurteilung. Die Thrombophiliediagnostik sowie der Ausschluss bekannter Risikofaktoren für thrombembolische Ereignisse sind bedeutsam, weil die perioperative Lungenembolie eine gefürchtete Komplikation darstellt (10, e5).

Formen der Lebendspende
Prinzipiell muss zwischen der Spende für ein Kind und der Spende für einen erwachsenen Empfänger unterschieden werden. Für Kinder bis 25 kg Körpergewicht (KG) ist im Allgemeinen der linkslaterale Leberlappen (Segmente II–III, circa 20 % der Gesamtleber) ausreichend. Für Kinder über 25 kg KG und kleine Erwachsene mit einem Körpergewicht unter 65 kg wird der linke Leberlappen (Segmente I–IV, circa 40 % der Gesamtleber) des Spenders reseziert. Dieser Eingriff ist eher selten. Erwachsene über 65 kg KG benötigen in der Regel einen rechten Leberlappen (Segmente V–VIII, circa 60 % der Gesamtleber) (Grafik 2). In einzelnen Fällen kann die Transplantatwahl variieren. Es gibt Berichte von Transplantationen des rechtslateralen Sektors (Segmente VI und VII), des erweiterten rechten Lappens (Segmente IV–VIII) und des erweiterten linken Lappens (Segmente II–V und VIII mit oder ohne Segment I) (e6). Sehr selten wurden auch schon Monosegment-Transplantationen durchgeführt (e7, e8).

Entscheidend für die Wahl des zu transplantierenden Leberlappens sind zum einen das geringste Risiko für den Spender, zum anderen die Bedürfnisse des Empfängers. Für den Spender muss sichergestellt sein, dass das prospektive Restlebervolumen ihn vor einem postoperativen Leberversagen bewahrt. Das kritische Restvolumen ist nicht einheitlich definiert, in Kiel hat man sich einer Grenze von 30 % des Gesamtlebervolumens (11) angeschlossen. Zu berücksichtigen ist hierbei der Fettanteil der Leber, der vom Lebervolumen abzuziehen ist.

Um die metabolischen Anforderungen für eine ausreichende Leberfunktion beim Empfänger zu erfüllen, ist ein Transplantatvolumen von 0,8 bis 1 % des Körpergewichtes (entspricht 40 bis 50 % des Standardlebervolumens) anzustreben. Insbesondere bei dringlichen Empfängern sollte möglichst mehr als ein Prozent des KG transplantiert werden, während die Autoren bei elektiven Patienten unter optimalen Bedingungen auch zufriedenstellende Ergebnisse mit einem Volumen von 0,7 % des KG erzielen konnten.

Als alternative innovative Transplantationsmethode steht außerdem die Dual-Spende zur Verfügung, bei der Transplantate aus zwei Spendern in einen Empfänger implantiert werden. Hierdurch kann durch ein jeweils geringes gespendetes Volumen bei den Spendern das Risiko minimiert und gleichzeitig ein ausreichendes Volumen bei dem Empfänger realisiert werden. Somit wird das kombinierte Familienrisiko niedrig gehalten, allerdings setzt man gleich zwei Spender dem Operationsrisiko aus. Außerdem ist die Methode technisch sehr aufwendig und mit großem logistischen Aufwand verbunden. Während die Dual-Spende in Korea bereits serienhaft durchgeführt wird (12, e9), konnten bisher nur wenige
Arbeitsgruppen in der westlichen Welt erfolgreiche Dual-Spenden verzeichnen (13). Dieses Verfahren bleibt vorerst spezialisierten Zentren und ausgewählten Fällen vorbehalten.

Morbidität
Die in 131 publizierten Studien angegebenen Spender-Morbiditätsraten variieren von 0 bis 100 % (9), was auf die nicht einheitliche Klassifikation und Definition von Komplikationen zurückzuführen ist. Eine standardisierte Klassifikation unter Einbeziehung aller, nicht nur der chirurgischen Komplikationen, könnte zu einer besseren Vergleichbarkeit der Transplantationszentren führen und ist für die Einschätzung des Spenderrisikos wichtig (14).

Insgesamt scheint die Spende des rechten Leberlappens eine höhere Morbiditätsrate zu haben als die linkslaterale Spende (15, e10). Die Autoren konnten am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf allerdings in den letzten fünf Jahren keinen signifikanten Unterschied feststellen. Bei 64 linkslateralen Spenden betrug die Gesamtmorbidität 12,5 %, nach 41 Spenden des rechten Leberlappens 9,8 %. Zu Beginn des Lebendspende-Programmes 1991 am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf lag die Morbidität nach linkslateraler Spende noch bei 80 %, nach der Rechtsspende ab 1992 erkrankten nahezu alle Spender. Die Lernkurve, die das gesamte hochspezialisierte interdisziplinäre Team eines Transplantationszentrums durchläuft, führte dann über die Jahre zu den beschriebenen niedrigeren Morbiditätsraten (14).

Bei Spendern des rechten Leberlappens beobachtet man regelhaft eine vorübergehende Phase der Leberinsuffizienz, die mit dem größeren Parenchymverlust zu erklären (16) und vollständig reversibel ist. Klinisch äußert sie sich in einer kurzfristigen Syntheseminderung mit zum Teil substitutionspflichtiger Gerinnungseinschränkung. Die Leberregeneration, die einen wesentlichen Erfolgsgarant der Leber-Lebendspende-Transplantation darstellt, setzt sofort ein. Nach ein bis zwei Wochen ist der Hauptanteil des Regenerationsprozesses vollzogen und setzt sich dann in der sogenannten Remodellierungsphase noch bis zu einem Jahr fort (17, e11, e12). Letztlich werden etwa 90 % des ursprünglichen Lebervolumens wieder erreicht (e13).

Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Komplikationen sind biliären Ursprungs (Leckagen, Strikturen) und Infektionen. Insbesondere die postoperativen biliären Leckagen treten nach der Rechtsspende häufiger auf, korrelierend mit den anatomischen Gegebenheiten und Variationen des rechtsseitigen Gallengangssystems und der deutlich größeren Resektionsfläche.

Letalität
Nach nunmehr weltweit circa 6 000 Leber-Lebendspenden – alle Formen der Spende einbezogen – sind bis heute zehn frühe und drei späte Todesfälle nach Leber-Lebendspende berichtet worden. Sieben der frühen Todesfälle traten nach Spende des rechten Leberlappens, drei nach Spende des linkslateralen Leberlappens auf.

Die Letalität nach linkslateraler Spende liegt demnach bei etwa 0,09 % (18) und nach Spende des rechten Leberlappens bei etwa 0,4 bis 0,5 % (19). Die Gesamtletalität beläuft sich auf 0,2 %, bezogen auf die Gesamtzahl der Lebendspenden weltweit (9).

Die Todesursachen nach Lebendspende waren zum einen auf unangemessene Spenderauswahl und, bei der Erwachsenen-Spende, zum anderen auf ein zu hohes Resektionsausmaß zurückzuführen. Dies unterstreicht den hohen Stellenwert der sorgfältigen Evaluation der Spender.

Der Empfänger
Die Leber-Lebendspende bietet dem Empfänger einige Vorteile gegenüber der Transplantation von Post-mortem-Organen. Die publizierten Lebendspende-Serien haben hoffnungsvolle Ergebnisse gezeigt, die mit
denen nach Vollorgantransplantation vergleichbar sind. Trotzdem ist der Anteil der Lebendspende-Transplantationen an der Gesamtzahl der Lebertransplantationen in Deutschland und in den USA weiterhin gering.

Vorteile
Die Leber-Lebendspende-Transplantation verkürzt die Wartezeit für den Empfänger, ist planbar und kann der individuellen Situation von Empfänger und Spender angepasst werden. Der elektive Charakter der Lebendspende erlaubt die optimale Vorbereitung des Empfängers und kann die Sterblichkeit vor der Transplantation in progredienten Krankheitsverläufen
senken. Auch Patienten mit cholestatischen Krankheitsbildern, die meist sehr lange Wartezeiten erleben, profitieren von der frühen Transplantation durch die Lebendspende. Wichtig ist jedoch die interdisziplinäre Betreuung durch erfahrene Hepatologen, um den optimalen Zeitpunkt einer Lebendspende-Transplantation zu ermitteln und eine Transplantation in einem zu frühen Krankheitsstadium, in dem das Risiko der Operation den vorhersehbaren Nutzen übertrifft, zu verhindern.

Des Weiteren weist das Transplantat eines Lebendspenders eine bessere Qualität auf als das eines hirntoten Spenders (20). Hämodynamische Schwankungen nach einem Hirntod führen zu vermindertem Durchfluss im Pfortaderstromgebiet und den mikrovaskulären Stromgebieten der Leber (e14). Zudem wurde eine Zunahme von entzündlichen Infiltraten in Organen hirntoter Spender gefunden (e15) sowie Apoptosen im Tiermodell (e16). Hinzu kommt die deutlich längere kalte Ischämiezeit des Post-mortem-Organs, die bei der Lebendspende sehr kurz gehalten werden kann und somit ein geringerer zellulärer Schaden zu erwarten ist.

Kriterien
Folgende Kriterien sollten für den Empfänger gelten:
- Alter bis 70 Jahre
- allgemein akzeptierte Transplantationsindikation
- keine schweren extrahepatischen Infektionen
- keine signifikanten Herz-/Lungenerkrankungen
- Transplantatgewicht > 0,7 % des Körpergewichtes.
Die Evaluation unterscheidet sich nicht von der
vor einer geplanten Transplantation mit einem Post-mortem-Organ. Die Voraussetzung für die Leber-Lebendspende-Transplantation ist, dass der Empfänger regelhaft bei Eurotransplant gelistet ist. Sollte ein Post-mortem-Organ während der Planung für eine Lebendspende zur Verfügung stehen, ist dieses immer der Lebendspende zugunsten des Wohles des Lebendspenders vorzuziehen.
Die Leber-Lebendspende sollte im Idealfall elektiven Patienten vorbehalten sein. Die Leber-Lebendspende-Transplantation bei dringlichen Patienten, insbesondere bei akutem Leberversagen, setzt zum einen den Lebendspender unter unvergleichbar höheren Druck und stellt damit die altruistische freie Entscheidung infrage; zum anderen wurden im Vergleich
zur Transplantation von Post-mortem-Organen bei dringlichen Patienten (im neuen Allokationssystem entsprechend „model for end-stage liver disease“ [MELD] > 30) niedrigere Überlebensraten nach Lebendspende beobachtet (e17, e18, e19). Ein Grund hierfür ist der Bedarf einer größeren Hepatozytenmasse gemäß der kritischen Allgemeinsituation des Patienten. Es sollte ein Transplantatgewicht von über 1 % des Körpergewichtes angestrebt werden, was bei einer Lebendspende für den erwachsenen Empfänger oft nicht realisiert werden kann. Während im asiatischen Raum, wo die Transplantation von Post-mortem-Organen aus religiösen Gründen praktisch keine Anwendung findet, die Leber-Lebendspende bei akutem Leberversagen das Standardverfahren darstellt, kann im Eurotransplant-Gebiet aufgrund der guten Versorgung mit Post-mortem-Organen im High-Urgency-Verfahren die Lebendspende in diesen Situationen zurückhaltend eingesetzt werden.

Risiken
Der erwachsene Empfänger ist im Falle der Transplantation eines grenzwertigen Lebervolumens durch ein „Small-for-Size-Syndrom“ gefährdet, das durch Hyperbilirubinämie, Aszites und eingeschränkte Syntheseleistung gekennzeichnet ist. Weitere postoperative Komplikationen sind meist infektiöser oder operationstechnischer Genese. Die Lebendspende-Transplantation ist chirurgisch anspruchsvoller und sollte
in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden, um die Komplikationsraten gering zu halten. Insbesondere die Rate biliärer Komplikationen verbleibt nach einer Lebendspende problematisch, wenn Inzidenzen von 24 bis 60 % erreicht werden (3, 8, e20) (Tabelle 2).

Ergebnisse
Während die Ergebnisse der pädiatrischen Leber-Lebendspende-Transplantation die der Post-mortem-Organtransplantation übertreffen (21), sind auch die Patienten- und Transplantatüberlebensraten der Erwachsenen-Lebendspende weltweit der Transplantation von Post-mortem-Organen vergleichbar oder sogar überlegen (22, 23, 24, 25, e21, e22). In Deutsch-
land zeigen sich die Funktionsraten nach Leber-Lebendspende den postmortalen Vollorgantransplantationen leicht überlegen. Die Autoren beobachteten am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf nach
41 Leber-Lebendspende-Transplantationen erwachsener Empfänger ein 5-Jahres-Patientenüberleben von 82,9 und 5-Jahres-Transplantatüberleben von 80,5 %. Dies war vergleichbar mit dem Überleben der Patienten, die dort im gleichen Zeitraum mit einem Post-mortem-Vollorgan transplantiert wurden. Bei 207 Vollorgan-Transplantationen lagen das 5-Jahres-Patientenüberleben bei 82,1 und das 5-Jahres-Transplantatüberleben bei 72,9 %. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (Grafik 3a und 3b).

Ausblick
Die guten Ergebnisse der Leber-Lebendspende-Transplantation auch im Erwachsenenalter sollten ermutigen, geeigneten Empfängern und ihren Familien diese Alternative anzubieten. Die Leber-Lebendspende sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden, die mit der entsprechenden Expertise das Risiko insbesondere des Spenders minimieren können. Gegenstand der Forschung muss es sein, das Verfahren für den Spender und den Empfänger noch sicherer und effektiver zu gestalten.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 5. 2007, revidierte Fassung angenommen: 22. 10. 2007

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. Dieter C. Bröring
Klinik für Allgemeine und Thoraxchirurgie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Arnold-Heller-Straße 7
24105 Kiel
Summary
Chances and Risks in Living Donor Liver Transplantation
Introduction: Liver transplantation is the first-line therapy in treatment of end-stage liver diseases. Due to the mismatch of available donor organs and growing waiting lists in Germany, live donation is of great interest. Methods: Selective literature review. Results and discussion: Pediatric living donor liver transplantation almost eliminated waiting list mortality in children and achieved excellent short and long term survival. The situation in adult-to-adult living donor liver transplantation is different, due to the need for extensive donor resection and smaller graft volume for the recipient. Careful donor evaluation and defined selection criteria are essential to minimize the donor’s risk and to achieve results comparable to whole organ transplantation.
Living donor liver transplantation offers the recipient certain advantages such as superior graft quality, but the procedure should be reserved for selected patients. Donor safety is the highest priority in this procedure. Living donor transplantation should remain in the hands of experienced centers.
Dtsch Arztebl 2008; 105(6): 101–7
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0101
Key words: liver transplantation, organ shortage, living donor liver transplantation, evaluation of living donors, recipient outcome

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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www.aerzteblatt.de/lit0806
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