ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2008Hormontherapie und Brustkrebs: Ein Blick auf aktuelle Datenlage

MEDIZINREPORT

Hormontherapie und Brustkrebs: Ein Blick auf aktuelle Datenlage

Dtsch Arztebl 2008; 105(6): A-260 / B-234 / C-230

Siegmund-Schultze, Nicola; Zylka-Menhorn, Vera; Leinmüller, Renate; Meyer, Rüdiger

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Die Publikation der WHI-Studie zur postmenopausalen Hormontherapie im Jahr 2002 hat einen „Pillenknick“ verursacht. Inzwischen sinkt die Zahl der Brustkrebsneuerkrankungen. Kausalität oder Zufall? Eine Standortbestimmung

Die Diskussion über einen Zusammenhang zwischen gynäkologischen Tumoren und Hormontherapie (HT) ist seit Jahren ein Dauerbrenner. Aktuelle Zahlen aus Deutschland entfachen die Debatte derzeit neu: Die Krebsregister des Saarlands und Schleswig-Holsteins melden, die Inzidenz des Mammakarzinoms habe in den Jahren von 2003 bis 2005 abgenommen: um jährlich 5,7 Prozent im Saarland – eine Million Einwohner – und um jährlich 6,8 Prozent in Schleswig-Holstein – 2,8 Millionen Einwohner – (Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2007; 67: 1217–22).

Dieser Rückgang ist um ein bis zwei Jahre zeitversetzt zu einem „Pillenknick“ bei den Hormonpräparaten: Ab 2001 sinken die Verordnungszahlen in Deutschland. Sind diese beiden Entwicklungen – Abnahme der HT und der Zahl der Brustkrebsneudiagnosen – eine zufällige Koinzidenz? Oder gibt es eine kausale Beziehung? Welche neueren Erkenntnisse gibt es aus prospektiven, kontrollierten Studien? Fragen, die in die Erwägungen miteinfließen dürften, wie Frauen über die HT beraten werden sollten.

Die Diskussion um den Zusammenhang zwischen HT und Karzinomen hatte zwar schon um das Jahr 2000 nach der Publikation entsprechender Beobachtungsstudien begonnen (JAMA 2000; 283: 485–91), aber die große Zäsur kam im Juli 2002. Die Zwischenanalyse der WHI-Studie (Women Health Initiative) hatte eine erhöhte Rate unerwünschter Wirkungen, wie mehr Brustkrebserkrankungen unter HT im Vergleich zu Placebo, ergeben (Kasten 2). Und die britische Million-Women-Studie, veröffentlicht im Jahr 2003, wies in dieselbe Richtung (Kasten 1).

Danach begannen die massiven Einbrüche bei den Verordnungen von Hormonen an Frauen in oder nach der Menopause. Viele Forscher, darunter der Krebsepidemiologe Priv.-Doz. Dr. Alexander Katalinic vom Institut für Krebsepidemiologie der Universität Lübeck, sehen deutliche Parallelen zwischen dem Rückgang der HT und der Abnahme der Brustkrebsinzidenz in verschiedenen westlichen Ländern, unter anderem den USA und Deutschland.

Parallele Entwicklungen
Hatten die US-Ärzte 2001 noch 61 Millionen Rezepte für Premarin® (Östrogen-Monopräparat) oder Prempro® (kombiniertes Östrogen-Gestagen-Präparat) ausgestellt, waren es 2004 nur noch 21 Millionen. Die aktuellsten Zahlen zur Ver-ordnung von Sexualhormonen in Deutschland liefert der „Arzneiverordnungsreport 2007“ (Springer-Verlag 2008), in dem Prof. Dr. med. Ulrich Schwabe die Entwicklung bis zum Jahr 2006 darstellt. Zwischen 1999 und Ende 2006 sind die Verordnungen zulasten der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung dem Bericht zufolge um 61 Prozent zurückgegangen (Grafik).

Im Jahr 2006 wurden noch 448 Millionen Östrogen-Tagesdosen verschrieben, was einer täglichen Behandlung von 1,2 Millio-nen gesetzlich versicherten Frauen entspricht. Östrogen-Monopräparate sind vom Rückgang offenbar weniger stark betroffen als die Östrogen-Gestagen-Präparate: So ging die Verordnung der Kombinationen von 2005 auf 2006 um 12,6 Prozent zurück, die der Monopräparate um 4,9 Prozent.

Nach einer Erhebung des Robert-Koch-Instituts (Young Du, Martina Dören et al. in BMC Women’s Health 2007; 7: 19 doi:10.1186/1472-6874-7-19), die vom Bun­des­for­schungs­minis­terium finanziert worden ist, nahm die HT-Prävalenz von 16,9 Prozent in den Jahren 1997 bis 1999 auf 10,1 Prozent im Zeitraum 2003 bis 2004 ab.

Vier Jahre nach der WHI-Studie kam aus den USA die erste Meldung eines Rückgangs der Brustkrebsdiagnosen auf der Basis des SEER-Registers (Surveillance Epidemiology and End Results) des National Cancer Institute. So war die Fachwelt überrascht, als der Biostatistiker Peter Ravdin auf dem San Antonio Breast Cancer Meeting im Dezember 2006 von einem Rückgang der Brustkrebsfälle im Jahr 2003 um sieben Prozent berichtete (DÄ, Heft 1–2/2007). Zwar begann die Zahl der Neuerkrankungen bereits ab 1998 um jährlich ein Prozent zurückzugehen, aber nie war der Rückgang so stark wie 2003.

Dass die rückläufige Entwicklung der Brustkrebsinzidenz kein Zufall war, sondern offenbar eine Trendwende widerspiegelte, legt die erweiterte Analyse des SEER-Registers von 2001 bis 2004 (NEJM 2007; 356: 1670–4) nahe. Danach ist die Zahl der Neudiagnosen seit 2001 jährlich um 8,6 Prozent abgefallen. Bei den über 50-jährigen Frauen ging die Rate der Neudiagnosen sogar um elf bis zwölf Prozent zurück. Mit minus 14,7 Prozent war der Rückgang bei den östrogenrezeptor-positiven (ER+) Mammakarzinomen sogar noch deutlicher. Die ER+-Tumoren wachsen hormonabhängig.

Diese Tendenz in der epidemiologischen Entwicklung gibt es offenbar auch in Deutschland. Hatte die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID) von 1970 bis 2002 eine Zunahme der Mammakarzinom-Inzidenz beobachtet, so sind die Zahlen nun rückläufig (Breast Cancer Res Treat 2007; onlinefirst, DOI 10.1007/s10549-007-9566-z). Ganz einheitlich ist das Bild bislang allerdings nicht, die Häufigkeiten unterscheiden sich zum Teil zwischen den einzelnen Bundesländern. So liegt die Inzidenz des Mammakarzinoms in Schleswig-Holstein zum Beispiel um 20 Prozent über der des Saarlands. Trotz dieses unterschiedlichen Ausgangsniveaus sinke aber die Brustkrebsinzidenz ab 2001 in beiden Bundesländern ähnlich, so die Analysen des Instituts für Krebsepidemiologie (Lübeck): um etwa sechs bis sieben Prozent pro Jahr, was den Daten des US-amerikanischen SEER-Registers nahe kommt. Mit jeweils knapp 19 Prozent findet man den größten Rückgang in der Altersgruppe der Frauen zwischen 50 und 69 Jahren. „Ließe sich der Trend aus dem Saarland und Schleswig-Holstein auf die Bundesrepublik übertragen, könnte die Inzidenz des Mammakarzinoms in Deutschland zwischen 2003 und 2005 um zehn Prozent gesunken sein, was etwa 5 500 weniger Neuerkrankungen pro Jahr entspräche“, so Katalinic.

In eine ähnliche Richtung wie die Daten aus Schleswig-Holstein und dem Saarland weisen Analysen des Gemeinsamen Krebsregisters von Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen (GKR). Das Resümee für den Erfassungszeitraum 1995 bis 2005: In diesen Bundesländern stieg die Brustkrebsinzidenz bis zum Jahr 2002 leicht an und ist seitdem auf nahezu gleichbleibendem Niveau.

Die Rate der jährlichen Neudiagnosen habe sich für die Frauen unter 50 Jahren über den gesamten Zeitraum kaum verändert, so der Bericht. Bei den Frauen älter als 70 Jahre setze sich ein Anstieg der jährlichen Neuerkrankungen nach 2002 fort, wenn auch auf niedrigerem Niveau. In der Gruppe der 50- bis 69-Jährigen allerdings wurde zwischen 2000 und 2002 zunächst ein Plateau beobachtet, bevor sich seit 2003 ein Rückgang abzeichnete. In der Altersgruppe der 55- bis 59-jährigen Frauen ging die Zahl der Brustkrebs-Neuerkrankungen in Brandenburg schon ab dem Jahr 2000 zurück.

„Sättigungseffekt“ des Mammografie-Screenings
Wie Hormontherapie und Mammografie-Screening die Epidemiologie von Brustkrebs beeinflussen könnten, diskutieren Epidemiologen der American Cancer Society in einer Auswertung von jenen neun Regionen in den USA, deren Daten am längsten in das SEER-Register einfließen (Breast Cancer Research 2007, http://breast-cancerresearch.

com/content/9/3/R28). Die Forscher machen zwei Entwicklungsmuster aus: Von 1976 bis 1999/2000 nahm die Brustkrebsinzidenz zu, vor allem die der ER1-Tumoren um circa drei Prozent jährlich.

Ab 1999 beginnt in allen Alters-klassen eine Abnahme der jährlich neu diagnostizierten Mammakarzinome, am ausgeprägtesten aber in der Gruppe der Frauen zwischen 55 und 69 Jahren (vor allem ab 2002/2003) und bei den ER1-Tumoren (neun Prozent pro Jahr; circa 80 Prozent der Mammakarzinome sind ER1). Die Inzidenz der ER-negativen (ER2) sank nur um circa ein Prozent jährlich. Unabhängig vom Hormonrezeptorstatus werden ab der Jahrtausendwende – also noch vor der Publikation der WHI-Daten – weniger Neudiagnosen von kleineren Tumoren mit maximal zwei Zentimetern Durchmesser beobachtet.

Die Trendwende ab 1999 interpretieren die Forscher, ähnlich wie die deutschen Epidemiologen, als einen vorübergehenden „Sättigungseffekt“ des Mammografie-Screenings: Der Prozentsatz der Frauen, die die Vorsorge wahrnehmen, habe sich im Beobachtungszeitraum nicht mehr erhöht, die Rate der in frühen Stadien neu entdeckten Tumoren erreiche ein Plateau beziehungsweise nehme in der Folgezeit leicht ab.

Für den stärkeren Abfall der Tumorinzidenz ab 2003 – vor allem für ER1-Karzinome und in der Altersgruppe der Frauen zwischen 50 und 69 Jahren – sehen die amerikanischen Epidemiologen den Rückgang der HT für die wahrscheinlichste Erkärung an.

„Aus epidemiologischen Daten lassen sich keine eindeutigen Ursache-Wirkung-Beziehungen ableiten“, kommentierten Donald A. Berry und Peter M. Ravdin die Daten des SEER-Registers. So könnten zahlreiche andere Faktoren die epidemiologische Entwicklung beeinflusst haben, beispielsweise die Exposition gegenüber krebsfördernden Substanzen aus der Umwelt, der Lebensstil mit Ernährung, Rauchen und Bewegung oder eine Strahlenexposition, aber eben auch die Zahl der Mammografien. Diese sank in den USA zwischen 2000 und 2005 um vier Prozent bei den Frauen über 40 Jahre und um sieben Prozent in der Gruppe der 50- bis 64-Jährigen (Cancer 2007; 109: 2405–9).

Die Vermutung wäre: weniger Mammografien, weniger Brust-krebsdiagnosen. Eine Analyse der Daten von 603 411 Mammografien aus den Mammografie-Registern dreier US-amerikanischer Regionen für die Jahre 1997 bis 2003 hat jedoch ergeben, dass solche Schwankungen in der Häufigkeit von Röntgenuntersuchungen die abnehmende Zahl der Neudiagnosen nicht erklärt (JNCI 2007; 99: 1–5).

Auch Katalinic bewertet einen möglichen Effekt des Mammografie-Screenings auf die epidemiologische Entwicklung in Deutschland als „nicht ganz auszuschließen, aber eher gering“. Aus dem Rückgang der HT und dem zeitversetzten Rückgang der Brustkrebsinzidenz – wie es sich auch für Schleswig-Holstein andeute – lasse sich ein kausaler Zusammenhang nicht eindeutig ableiten, sei aber „wahrscheinlich“, kommentieren Katalinic und Kollegen ihre Daten.

Für eine Kausalität sprächen Kriterien wie Dosis-Wirkung-Beziehung und das Absinken des Basisrisikos nach Beendigung der Exposition, argumentieren die Forscher. Diese Kriterien schienen insgesamt erfüllt zu sein. Vor allem die Million-Women-Studie weise auf solche Zusammenhänge hin, so die Autoren. Danach sei das Brustkrebsrisiko für Frauen, die zum Studienzeitpunkt Hormone einnahmen, um den Faktor 1,66 erhöht gewesen im Vergleich zu Frauen, die in oder nach den Wechseljahren nie eine Hormontherapie erhalten hatten (Lancet 2003; 362: 419–27).

Vier Jahre nach Absetzen der HT ist das Krebsrisiko normal
In der Million-Women-Studie sei in der Gruppe der Teilnehmerinnen, deren HT mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen ein bis vier Jahre zurücklag, das Risiko wieder auf das Niveau der Frauen ohne HT gesunken, sofern sie während der Therapie kein Mammakarzinom entwickelt hatten (eine Analogie besteht zu Nikotinverzicht und Lungenkrebsinzidenz).
Den epidemiologischen Analysen stehen prospektive, kontrollierte Studien gegenüber, die den Zusammenhang zwischen HT und gynäkologischen Tumoren untersuchen wollen.

Daten einer deutschen Erhebung zum Brustkrebsrisiko unter Hormontherapie sind bisher nicht publiziert worden, sondern in einem Vortrag bei der Tagung der Deutschen Menopause-Gesellschaft (IMS) in Freiburg im Frühjahr 2007 vorgestellt worden. Nach Meinung des federführenden Untersuchers, Prof. Dr. med. Wilhelm Braendle (Hamburg), bestätigen sie im Großen und Ganzen die Daten der WHI- und der Million-
Women-Studie – weisen aber auch Unterschiede auf: Eine HT über mehr als fünf Jahre geht mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko einher, die Inzidenz sinkt jedoch relativ rasch nach dem Absetzen wieder auf Normalwerte. Anders als in der WHI-Studie ist auch die reine Östrogentherapie mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko verknüpft.

Braendle hatte in Freiburg die bisherige Auswertung der Mammakarzinom-Risikofaktoren-Erhebung (MARIE) präsentiert. In dieser Fall-Kontroll-Studie gingen 3 500 Patientinnen und 7 000 Kontrollen im Raum Heidelberg und Hamburg ein. Alle Patientinnen mit der Neuerkrankung Brustkrebs (invasive und In-situ-Mammakarzinome) wurden in strukturierten Interviews befragt. Knapp 3 800 Frauen hatten nie Hormone eingenommen, rund 6 300 gaben an, eine Hormontherapie – überwiegend mit Tabletten – durchgeführt zu haben, davon wandten sie 3 800 noch immer an.

In der Gruppe der aktuellen Anwenderinnen war das Risiko am stärksten erhöht, bei „ever use“ lag es etwas niedriger. Die Inzidenz stieg mit der Dauer der Einnahme bis zu einem Intervall von 15 Jahren und fiel dann wieder ab. Ein bis zwei Jahre nach Absetzen der Therapie war das Risiko nicht mehr erhöht, sowohl bei reiner Östrogen- als auch bei kombinierter Therapie. Anders als im reinen Östrogen-Arm der WHI-Studie, in der kein erhöhtes Brustkrebsrisiko ermittelt wurde, stieg die Inzidenz von Mammakarzinomen in der deutschen Untersuchung auch bei Monotherapie.

Lobulär versus duktal
Eine aktuelle, bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie aus den USA stützt eine Hypothese, die schon länger diskutiert wird: Die kombinierte Einnahme von Östrogenen und Gestagenen könne das Wachstum von
lobulär wachsenden Mammakarzinomen fördern. Die Studie kommt zu zwei weiteren interessanten Ergebnissen: Die Kombination erhöht das Karzinomrisiko nicht erst ab dem vierten oder fünften Jahr der Therapie, sondern bereits nach drei Jahren.

Eine Monotherapie mit Östrogenen scheint dagegen das Risiko für invasive duktale Mammakarzinome um 30 Prozent zu reduzieren (OR 0,7; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008, 17: 43–50). Die Analyse des Östrogen-Monotherapie-Arms der WHI-Studie war zum gleichen Ergebnis gekommen. Duktal wachsende Tumoren machen circa 70 Prozent der Mammakarzinome aus, lobuläre etwa ein Drittel. Die lobulären sind zwar oft schwieriger zu diagnostizieren als duktale und häufiger bilateral, sie haben aber eine bessere Prognose, wenn sie ER1 sind.

Die Arbeitsgruppe vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle hat in der erwähnten Fall-Kontroll-Studie Daten zur Menopause, HT, zum Lebensstil und zur Tumoranamnese bei Patientinnen mit Mammakarzinomen in situ oder invasivem Wachstum (Diagnose zwischen 2000 und 2004: 324 lobuläre Karzinome, 196 duktal-lobuläre Tumoren, 524 duktale Karzinome) mit Daten von Frauen derselben Altersgruppe und ähnlichem sozioöknomischen Hintergrund verglichen.

Das Ergebnis: Frauen, die aktuell Östrogene plus Gestagene nahmen, hatten ein 2,7-fach erhöhtes Risiko für lobuläre und ein 3,3-fach höheres Risiko für lobulär-duktale Tumoren. Fast fünffach erhöht war das Risiko für Mammakarzinome vom Mischtyp mit einem lobulären Anteil von mehr als 50 Prozent und nur 1,9-fach erhöht für Karzinome mit einem lobulären Anteil unter 50 Prozent. Schon für Frauen, die jemals drei Jahre eine Kombination von Östrogenen und Progesteron eingenommen hatten, gab es ein statistisch erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines lobulär oder duktal-lobulär wachsenden Tumors.

Kurze Latenzzeit
„Wir stellen die These auf, dass eine Behandlung mit einer Kombination aus Östrogenen und Gestagenen die Vergrößerung von Karzinom-Vorstufen oder okkulten Tumorherden ankurbelt, die ohne den Einfluss der Hormone klein und klinisch vielleicht nie auffällig geblieben wären“, folgern die Autoren. „Von dieser mitogenen Wirkung könnten aus noch unklarer Ursache vor allem lobulär wachsende Tumoren betroffen sein.“

Auch Prof. Dr. med. Günter Emons von der Universitätsfrauenklinik Göttingen hält diese Interpretation der Daten „für die plausibelste“. Für ihn wäre eine kurze Latenzzeit zwischen dem Absetzen der Hormontherapie und einer Reduktion des Risikos für das Mammakarzinom auch biologisch erklärbar: „Es ist ein natürlicher Vorgang, dass sich okkulte Karzinome durch Apoptose auch wieder zurückbilden. Der Apoptose steht bei HT die wachstumsfördernde Wirkung der Östrogene gegenüber. Fällt dieser mitogene Effekt weg, wachsen kleinere Tumorherde zum Teil nicht weiter oder bilden sich komplett zurück“, so Emons zum Deutschen Ärzteblatt.

Empfehlungen revidieren?
Obwohl sich die Hinweise verdichten, dass ein Verzicht auf eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie in oder nach der Menopause das Risiko für Mammakarzinome reduzieren könnte, lassen sich aus den epidemiologischen Daten keine direkten Beweise dafür ableiten. „Wir sind gespannt auf die weitere Entwicklung in Deutschland“, sagt Katalinic. „Sinkt die Brustkrebsinzidenz weiter? Und wie wirkt sich das begonnene Programm zum Mammografie-Screening, das eine Zunahme an Neudiagnosen erwarten lässt, auf den Rückgang aus?“

Eher heterogen sind die Daten aus prospektiven kontrollierten Studien zu der Frage, nach welchem Zeitraum der Hormontherapie sich das Risiko für Brustkrebs erhöht und wie lange es nach Absetzen der Behandlung wie stark erhöht bleibt.

Derzeit lassen weder die US-amerikanischen Gesundheitsbehörden noch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn (BfArM) eine Bereitschaft erkennen, von ihrer Einstellung zur langfristigen Hormongabe abzuweichen. Frauen sollten Hormone allenfalls zur Behandlung starker klimakterischer Symptome und dann so kurz wie möglich einnehmen. Eine großzügigere Indikationsstellung für die HT, wie sie die Internationale Menopause-Gesellschaft fordert, ist im Moment nicht konsensfähig. Die IMS weist in ihren Stellungnahmen immer wieder darauf hin, dass die Daten aus internationalen Krebsregistern uneinheitlich seien und die epidemiologische Entwicklung zum Beispiel in Großbritannien keinen Zusammenhang zwischen HT und Brustkrebsinzidenz nahe lege.

Die IMS zieht in „Climacteric“ (2007; 10: 181–84) aus den aktuellen Daten folgende Schlussfolgerungen: „Die Sicherheit der HT ist weitgehend eine Altersfrage. Für Frauen unter 60 Jahren gibt das Sicherheitspofil der HT keinen Anlass zur Besorgnis. Neue Daten und die unter Berücksichtigung des Lebensalters der Studienteilnehmerinnen durchgeführten Reanalysen älterer Studien zeigen, dass für die meisten Frauen der mögliche Nutzen einer Hormontherapie hoch ist, soweit dies klar indiziert ist, und die Risiken gering sind, wenn die Therapie innerhalb der ersten Jahre nach der Menopause begonnen wird.“

Ob das Pendel insgesamt wieder in Richtung einer Hormontherapie (etwa selektiv für jüngere postmenopausale Frauen) zurückschlagen könnte, wie die IMS sich dies vorstellt, wird wohl erneut diskutiert werden, wenn zwei weitere Studien abgeschlossen sein werden. Die Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) und die Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) sollen gezielt den präventiven Wert der HT bei „jüngeren“ postmenopausalen Frauen prüfen. Beide sind zwar prospektiv angelegt, allerdings werden nur Surrogatmarker untersucht.

Angesichts dieser nicht einheitlichen Datenlage stellt sich für behandelnde Ärzte die Frage, wie sie jede Patientin individuell optimal beraten können. „Die derzeitige Studienlage lässt nur den Schluss zu, dass Frauen sich sehr genau überlegen sollten, ob sie Hormone nehmen wollen“, sagt Prof. Dr. med. Martina Dören (Charité – Universitätsmedizin Berlin) auf Anfrage des Deutschen Ärzteblattes. „Sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Frauen fehlen belastbare Belege aus kontrollierten klinischen Studien, dass Östrogene oder Östrogen-Gestagene-Kombinationen – abgesehen von der Behandlung von starken Hitzewallungen – einen Beitrag zur Prävention leisten können. Im Gegenteil, Risiken würden bei Anwendung in Kauf genommen, eine ,untere Grenze‘ einer als sicher anzusehenden Behandlungsdauer lässt sich nicht definieren. Das Brustkrebsrisiko ist nicht wegzudiskutieren, und ein Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Schlaganfall kann auch nicht erwartet werden.“
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
Dr. rer. nat. Renate Leinmüller, Rüdiger Meyer
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