ArchivDeutsches Ärzteblatt15/1997Glutarazidurie Typ I: Eine schwere neurologische Erkrankung im frühen Kindesalter

MEDIZIN: Aktuell

Glutarazidurie Typ I: Eine schwere neurologische Erkrankung im frühen Kindesalter

Dtsch Arztebl 1997; 94(15): A-981 / B-813 / C-761

Hoffmann, Georg Friedrich

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LNSLNS Die Glutarazidurie Typ I verursacht eine schwere dyston/dyskinetische Bewegungsstörung. Frühsymptom ist eine Makrozephalie. Akute enzephalopathische Krisen werden häufig als Enzephalitis fehlgedeutet, subdurale Hämatome und Hygrome als Kindesmißhandlung. Die Prognose nach Eintreten der neurologischen Symptomatik ist ernst. Frühzeitig diagnostizierte Kinder entwickeln sich demgegenüber normal. Vermehrte Anstrengungen zur Diagnosestellung vor Ausbruch der neurologischen Erkrankung sind erforderlich.


Die Glutarazidurie Typ I (GA I) ist eine Stoffwechselerkrankung, die durch den autosomal rezessiv vererbten Defekt des Enzyms Glutaryl-CoA-Dehydrogenase verursacht wird. Sie wurde erstmals vor 21 Jahren beschrieben und galt als seltene, schwer verlaufende und nicht befriedigend behandelbare Erkrankung (2).


Pathobiochemie
Das Enzym Glutaryl-CoA-Dehydrogenase wandelt im Abbau der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan Glutaryl-CoA über Glutaconyl-CoA zu Crotonyl-CoA um (Graphik). Bei fehlender Enzymaktivität kommt es zu einem Anstau von Glutaryl-CoA und Glutaconyl-CoA in den Mitochondrien, zu einer massiven Erhöhung von Glutarsäure, 3-Hydroxy-Glutarsäure, Glutaconsäure sowie Glutarylcarnitin überall im Körper und schließlich zu einer erhöhten Ausscheidung all dieser Substanzen im Urin. Im Körper entsteht durch den erhöhten Verbrauch ein Carnitinmangel, verstärkt bei Hungerzuständen oder fieberhaften Infekten. In solchen Zuständen entsteht vermehrt Glutarsäure, da der Körper seine Eiweißreserven und damit Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan abbaut. Der Carnitinmangel im Blut und Gewebe ist wesentlich am Entstehen der Symptome der GA I beteiligt (5).


Krankheitsbild
Die GA I verursacht ein schweres neurologisches Krankheitsbild, gekennzeichnet durch Instabilität des Rumpfes und eine dyston/dyskinetische Bewegungsstörung. Krankheitsbild und -verlauf, neuroradiologische und biochemische Befunde sind sehr charakteristisch, wurden aber erst in den letzten Jahren erkannt, da sie sich wesentlich von anderen bekannten Aminosäure-Stoffwechselerkrankungen unterscheiden (Textkasten). Es muß davon ausgegangen werden, daß bis heute nur bei einem kleinen Anteil betroffener Patienten die Diagnose gestellt wird (1, 2, 3, 5, 6, 8, 9).


Enzephalopathische Krise
Bei Geburt besteht häufig eine Makrozephalie als isoliertes Symptom, in den ersten Lebensmonaten kommt es zu einer Beschleunigung des Kopfwachstums mit Kreuzen der Perzentilen. Ansonsten entwickelt sich die Mehrzahl der Patienten weitgehend unauffällig (Abbildung 1 a), bis sie im Mittel mit zwölf Monaten an einer akuten enzephalopathischen Krise erkanken. Diese beginnt meist mit zunächst harmlos erscheinenden fieberhaften Erkrankungen. Dabei wird Glutarsäure infolge der ursächlichen Stoffwechselentgleisung stark vermehrt ausgeschieden. Routinelaborchemische Anzeichen für akute Stoffwechselerkrankungen, wie metabolische Azidose, Hypoglykämie, Hyperammonämie und Laktatazidose, fehlen dagegen fast immer. Für die Diagnosestellung ist die Urinuntersuchung auf organische Säuren entscheidend. Häufig wird die akute Erkrankung als Enzephalitis fehlgedeutet und die entstandene, irreversible, schwere dyston/dyskinetische Bewegungsstörung (Abbildung 1 b) als Folgeschädigung. In Deutschland wurden die ersten Patienten mit GA I 1989 auf der Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie vorgestellt (4). Seither wird eine steigende Anzahl von Erkrankungen diagnostiziert. Die genaue Häufigkeit ist nicht bekannt; für Schweden wurde sie auf 1 : 30 000 Lebendgeborene geschätzt (7); eine ähnliche Häufigkeit ergibt sich aus den ersten Ergebnissen eines flächendeckenden Neugeborenenscreenings auf Organoazidopathien aus den USA (10).


Frühsymptom Makrozephalie
Einen Hinweis für die (Früh-) Diagnose der GA I kann die Beobachtung des perzentilenflüchtigen Kopfumfangswachstums im ersten Lebenshalbjahr mit Entwicklung beziehungsweise Zunahme einer Makrozephalie liefern (Textkasten) (1, 2, 3, 5, 6, 8, 9). Die betroffenen Säuglinge entwickeln sich in den ersten Lebensmonaten zumeist nicht völlig unauffällig, sondern zeigen eine wechselnd ausgeprägte, rumpfbetonte Hypotonie, Zittrigkeit und Schreckhaftigkeit. Der entscheidendste Hinweis auf das Vorliegen einer GA I ist der Nachweis vermehrter Flüssigkeitsansammlungen frontotemporal im Schädelsonogramm, CT oder NMR (Abbildung 2 a, b) (1, 2, 3, 5, 6, 8, 9). Die Brückenvenen, welche die erweiterten Subduralräume durchziehen, können schon bei geringfügigen Traumata einreißen und subdurale sowie retinale Blutungen verursachen (Abbildung 2 b). Mehrzeitige subdurale Hämatome und Hygrome sind die Folge und können als Verdachtsmomente für ein Schütteltrauma, eine häufige Form der Mißhandlung von Säuglingen und häufigste Ursache des chronischen subduralen Hämatoms beziehungsweise Hygroms in dieser Altersgruppe, fehlgedeutet werden. Uns sind drei Patienten mit GA I bekannt, bei denen primär ein Schütteltrauma angenommen und fälschlicherweise als Ursache für das schwere neurologische Krankheitsbild angesehen wurde. In beiden Fällen wurden entsprechende psychosoziale Maßnahmen eingeleitet, bis Jahre später die ursächliche Erkrankung der GA I diagnostiziert wurde.
Die meisten Patienten mit GA I erleiden in ihrem Leben eine einzige enzephalopathische Krise. In wenigen Minuten werden dabei selektiv die Neurone in den Nuclei caudati sowie den Globi pallidi zerstört (1, 2, 3, 5, 6, 8, 9). So verursacht diese Krise eine äußerst schwere dyston/dyskinetische Bewegungsstörung. Die Intelligenz der Kinder dagegen ist weitgehend unbeeinträchtigt. Bleibt die Erkrankung undiagnostiziert und unbehandelt, entwickelt sich in späteren Lebensjahren oft zusätzlich eine generalisierte Hirnatrophie, eine Spastik mit Pyramidenbahnzeichen und eine geistige Retardierung. Ungefähr 25 Prozent der Patienten erleiden keine enzephalopathischen Krisen, sondern entwickeln schleichend eine dyston/ dyskinetische Bewegungsstörung unterschiedlichen Ausmaßes. Neuroradiologisch läßt sich auch bei diesen Patienten die spezifische Schädigung der Nuclei caudati sowie der Globi pallidi nachweisen. Die Prognose nach Eintreten der neurologischen Symptomatik ist ernst. Trotz Diagnosestellung und Therapieeinleitung bessert sich die schwere neurologische Symptomatik nicht oder nur wenig, so daß etwa 20 Prozent der Patienten aufgrund krisenhafter neurologischer Verschlechterungen, unbeeinflußbarer Hyperthermien oder interkurrenter Erkrankungen sterben (Tabelle).
Inzwischen konnten wir bei 21 Patienten eine GA I frühzeitig, das heißt vor Ausbruch der neurologischen Erkrankung, diagnostizieren und behandeln (6). Die Therapie besteht aus einer Carnitinsubstitution mit 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht und Tag sowie einem speziellen Notfallregime bei interkurrenten Infekten. In Analogie zu anderen Aminosäureabbaustörungen, wie der Phenylketonurie, erhalten die frühentdeckten Patienten in den ersten Lebensjahren eine lysinarme und tryptophanreduzierte Diät (GA I und GA II). Zusätzlich empfehlen wir die Aushändigung eines Notfallausweises beziehungsweise eines Notfallmedaillons mit den wichtigsten Erstinformationen und Telefonnummern. Unter dieser Behandlung entwickelte bis heute keines der früh diagnostizierten Kinder die neurologische Erkrankung (mittleres Alter 6,5 Jahre und damit älter, als jemals in der Literatur eine schwere Verschlechterung beschrieben wurde).
Die nach Ausbruch der GA I schwere, irreversible neurologische Schädigung der betroffenen Kinder muß Anlaß für vermehrte Anstrengungen einer Diagnosestellung bei möglichst vielen Patienten vor Entstehen der neurologischen Erkrankung sein. Besonders tragisch ist die mögliche Fehldiagnose der Kindesmißhandlung. Leider handelt es sich bislang bei den meisten von uns früh diagnostizierten und behandelten Patienten um jüngere Geschwister in Familien mit mehreren betroffenen Kindern, die im Rahmen von Familienuntersuchungen schwer erkrankter älterer Geschwister diagnostiziert wurden. Bis die GA I flächendeckend in das Neugeborenenscreening einbezogen ist, erscheint eine Urinanalytik der organischen Säuren im Rahmen der differentialdiagnostischen Abklärung einer Makrozephalie oder eines vermuteten frühkindlichen Schütteltraumas als erfolgversprechender Ansatz zur Frühdiagnose der betroffenen Kinder.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-981-986
[Heft 15]


Literatur
1. Amir N, Elpeleg ON, Shalev RS, Christensen E: Glutaric aciduria type I: Enzymatic and neuroradiologic investigations of two kindreds. J Pediatr 1989; 114: 983-989.
2. Goodman SI, Frerman FE: Organic acidemias due to defects in lysine oxidaion: 2-ketoadipic acidemia and glutaric acidemial. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS (eds.): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Vol. I, 7th Ed. New York, McGraw-Hill, 1995; 1454-1460.
3. Haworth JC, Booth FA, Chudley AE
et al.: Phenotypic variability in glutaric aciduria type I: report of fourteen cases in five Canadian indian kindreds. J Pediatr 1991; 118: 52-58.
4. Hoffmann G, Böhles HJ, Frosch M et al.: Glutarazidurie Typ I als Ursache akuter und subakuter Enzephalopathien des Säuglings- und Kleinkindesalters. Monatsschr Kinderh 1989; 137: 694.
5. Hoffmann GF, Trefz FK, Barth P et al.: Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency: a distinct encephalopathy. Pediatrics 1991; 88: 1194-1203.
6. Hoffmann GF, Athanassopoulos S, Burlina A et al.: Clinical course, early diagnosis, treatment, and prevention of disease in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 1996; 27: 115-123.
7. Kyllerman M, Steen G: Glutaric aciduria. A "common" metabolic disorder? Arch franç Pédiatr 1980; 37: 279.
8. Kyllerman M, Skjeldal OH, Lundberg M et al.: Dystonia and dyskinesia in glutaric aciduria type I: clinical heterogeneity and therapeutic considerations. Movement Disorders 1994; 9: 22-30.
9. Morton DH, Bennett MJ, Seargeant LE, Nichter CA, Kelley RI: Glutaric aciduria type I: A common cause of episodic encephalopathy and spastic paralysis in the Amish of Lancaster county, Pennsylvania. Am J Med Genet 1991; 41: 89-95.
10. Ziadeh R, Naylor EW, Finegold D: Identification of two cases of glutaric aciduria type I through routine neonatal screening using liquid secondary ionization tandem mass spectrometry. 6th International Congress, Inborn Errors of Metabolism, Milano, Italy, May 1994: Abstract W5.2.
Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Georg F. Hoffmann
Universitäts-Kinderklinik Marburg
Abteilung für Neuropädiatrie und Stoffwechselerkrankungen
Deutschhausstr. 12
35037 Marburg

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