ArchivDeutsches Ärzteblatt15/1997Aktueller Stand der Gentherapie

MEDIZIN: Diskussion

Aktueller Stand der Gentherapie

Nikol, Sigrid; Mauckner, A.

Zu dem Beitrag von mDr. med. Sigrid Nikol und Prof. Dr. med. Berthold Höfling in Heft 41/1996
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LNSLNS Grundsätzliche Einwände
Im Gegensatz zur optimistischen Meinung der Autoren Nikol und Höfling, die Gentherapie stecke zwar noch "in den Kinderschuhen", basiere aber auf soliden wissenschaftlichen Kenntnissen, und die bisher unzureichenden klinischen Erfolge reflektierten nur das Anfangsstadium einer neuen Therapieform, vor allem in Kombination mit dem Humangenomprojekt (HUGO), hier einige kritische, eher grundsätzliche Anmerkungen.
Zunächst sei bemerkt, daß in der Mehrzahl der sogenannten "Meilensteine der Gentherapie" Erfolg nicht erst die klinische Besserung oder gar Heilung im medizinischen Sinne, sondern schon der erfolgreiche Gentransfer im Sinne sogenannter "Surrogat-Marker" (1) ist. Hier verläßt diese Form des klinischen Experimentes häufig den Bereich der Humanmedizin, die ihr Tun streng am Wohlergehen des einzelnen Patienten zu orientieren hat und nicht in erster Linie als Beitrag zur Wissenschaft oder im Sinne nachfolgender Generationen. Der Selbstversuch beziehungsweise Versuch am gesunden freiwilligen Probanden hat in der sogenannten "Gentherapie" bezeichnenderweise keinen Raum, stehen doch genügend final Kranke (beispielsweise austherapierte Tumorpatienten) zur Verfügung, die jeden Strohhalm zu ihrer Rettung ergreifen dürften.
Somatische Therapie, wie im Artikel beschrieben (selbst wenn sie die bisher erheblichen Probleme des passenden und inerten Genvektors, die Einflüsse des kaum zu beinflussenden Zielortes sowie die Instabilität des transferierten Genmaterials von bisher wenigen Wochen lösen könnte), "kann immer nur eine zeitlich befristete Therapie sein, die durch die In-vivo-Lebensdauer der gentechnisch modifizierten Zelle begrenzt ist" (2). Selbstverständlich ist daher das Fernziel einer effektiven Gentherapie die Stammzelle beziehungsweise die Keimbahn als Goldstandard, mag dies auch noch so heftig abgestritten werden. So läßt die unlängst verabschiedete Bioethik-Konvention des Europarates gerade hier Lücken, wenn sie zwar gezielte Keimbahneingriffe ablehnt, diese jedoch "als unerwünschte Nebenwirkung einer somatischen Gentherapie" durchaus toleriert. Der Entwurf einer allgemeinen Erklärung zum menschlichen Genom und zu den Menschenrechten der Unesco vom 4. März 1996 erklärt gar das menschliche Genom (ohne noch zwischen somatisch - Stammzelle - Keimbahn zu differenzieren!) zum gemeinsamen Erbe der Menscheit, ganz im Sinne der am Projekt HUGO beteiligten Forscher, die sich in der Hybris wähnen, den "Gral der Medizin" entschlüsseln zu wollen - und dies mit einem Etat von 200 Millionen US-Dollar pro Jahr über 15 Jahre, in der Bundesrepublik Deutschland zirka 200 Millionen DM!
Es geht eben nicht nur um ein "enormes Potential für innovative Therapien und das zunehmende Verständnis für die menschliche Biologie", sondern auch um eine "Genetifizierung" des Lebens, um Veränderungen des Gesundheitsbegriffes hin zu einseitig mechanistischen Weltbildern, denen sich auch scheinbar wertfrei Forschende stellen müssen, seien sie auch noch so fasziniert von den "verlockenden" Möglichkeiten der Eingriffe ins menschliche Genom.


Literatur
1. Nowak R: Problems in clinical trials go far beyond misconduct. Science, 1994; 264: 1538-1541.
2. Brach MA, Herrmann F: Grundlagen und Strategien der Gentherapie. Internist, 1996; 37: 343-349.
Dr. med. A. Mauckner,
im Vorstand des Ökologischen Ärztebundes
Bleibergerstraße 168
52074 Aachen


Schlußwort
Im Beitrag von Herrn Dr. Mauckner vom Ökologischen Ärztebund ist die Bemühung um Sachlichkeit unverkennbar, wenn sich auch das Weltbild von dem unseren grundsätzlich unterscheidet. Er richtet sich vor allem gegen die Praxis der Durchführung klinischer Gentherapiestudien und gegen den zunehmenden Stellenwert der Erforschung der Gene und der Möglichkeit des therapeutischen Einsatzes dieses Wissens. Zu diesem Thema seien noch einige Anmerkungen erlaubt, da der vorstehende Beitrag die weitverbreitete Angst aufgrund unzureichender Kenntnis widerspiegelt, die eine sachgerechte Diskussion erschweren kann.
Der zitierte, nicht mehr ganz aktuelle Science-Artikel aus dem Jahre 1994 kritisiert die Art und Weise der Durchführung von klinischen Studien im allgemeinen, geht jedoch in keiner Weise auf die Gentherapie als solche ein. Sicherlich ist die Durchführung von klinischen Medikamententestungen einschließlich der Testung der Gentherapie verbesserungsfähig. Ein umfassender klinisch-biologischer Erfolg wird immer erstrebenswert sein, doch sind auch Teilaspekte wie die Bioverfügbarkeit, der Wirkmechanismus und die Sicherheit der Anwendung von großer Bedeutung. Letztere lassen sich zwar sehr weitreichend im Tierversuch testen, doch nicht immer sind dort bewährte Anwendungsverfahren und Dosierungen problemlos auf Patienten übertragbar. So ist bei der Gentherapie selbst bei klinischem Mißerfolg doch der erfolgreiche Gentransfer schon ein wichtiger Teilerfolg, weil er meist durch Verbesserungen zum kompletten Erfolg mit gewünschter biologischer Wirkung führen kann. Auch hier ist es letztendlich eine Frage der optimistischen oder pessimistischen Einstellung, ob ein Teilerfolg bereits als Erfolg gewertet werden darf. Die Angst vor dem Teilerfolg oder gar Mißerfolg ist respektabel, sollte jedoch nicht dazu führen, vielversprechende Ansätze aufzugeben. Daß jeder Einsatz am Patienten gut überlegt, geplant und gegebenenfalls durch außenstehende Sachverständige geprüft sein muß, versteht sich von selbst. Ohnehin unterliegen Gentherapiestudien einer wesentlich schärferen Kontrolle als konventionelle klinische Medikamentenstudien.
Wie bei jeder neuen Therapieform müssen auch bei der Erprobung der Gentherapie im Übergang zur klinischen Testung geeignete Patienten ausgewählt werden, bei denen die Chance auf einen Therapieerfolg am größten ist. Die Gentherapie-Forschung konzentriert sich deshalb und aufgrund des bestehenden Bedarfs neuer Therapiestrategien auf die Therapie bisher unheilbarer Erkrankungen wie Tumorerkrankungen, HIV-Infektion, monogene und andere chronische Erkrankungen. Somit handelt es sich dann auch bei den klinischen Probanden fast ausschließlich um bisher "aussichtslos" Kranke. Ein Versuch am gesunden, freiwilligen Probanden würde die Frage nach dem Therapieerfolg nicht beantworten können. Auch möchten wir nicht so weit gehen zu fordern, daß jeder Arzt, der sich mit einer neuen Therapieform beschäftigt, sich einem Selbstversuch unterziehen müsse, um jedes von ihm entwickelte, wirksame Therapieverfahren zu prüfen.
Offensichtlich besteht auch noch Unklarheit über die Möglichkeiten der Gentherapie, insbesondere über die Beeinflußbarkeit des Zielortes und der Stabilität des Gentransfers. Wie bereits ausführlich dargestellt, kann durch die lokale Applikation (1, 2) oder gewebe-/zelltypspezifische Promotoren der Wirkort begrenzt werden. Auch wurde bereits die stabile Genexpression mindestens drei Jahre nach der klinischen Gentherapie bewiesen (3); längere Beobachtungszeiträume fehlen derzeit noch. Übersehen sollte man dabei nicht, daß nur bei der Behandlung von monogenen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen tatsächlich ein lebenslanger Therapieeffekt wünschenswert ist. Bei allen anderen Indikationen ist eine zeitliche Begrenzung der Gentherapie durchaus gewollt. So, wenn der Tumor oder die HIV-Infektion ausbehandelt oder die Restenose nach Angioplastie erfolgreich verhindert ist. Aus den gleichen Überlegungen stellt die angesprochene Keimzellentherapie bei den meisten Erkrankungen keine Lösung dar. Selbst bei monogenen Erkrankungen ist die optimierte Gentherapie einzelner Organe meist ausreichend. Die derzeitigen Bemühungen konzentrieren sich deshalb gerade auf die Verbesserung der bestehenden Möglichkeiten der somatischen Gentherapie. Es spricht grundsätzlich nichts dagegen, eine sichere Therapie mehrmals im Leben anzuwenden, falls nur ein mehrjähriger Therapieerfolg erreicht werden kann. Insulinabhängige Patienten injizieren sich beispielsweise Zeit ihres Lebens mehrmals täglich Insulin, oder Patienten mit rheumatoider Arthritis unterziehen sich jahrelang nebenwirkungsreichen Therapieschemata, ohne daß deswegen die Therapie in Frage gestellt wird.
Es ist allgemein akzeptiert, daß die herkömmliche Therapie bei einer Reihe von Erkrankungen nicht oder nicht ausreichend wirksam ist oder wirksam, aber mit vielen unerwünschten Wirkungen behaftet ist. Gleiche Chancen sollte man auch der Gentherapie zubilligen, vor allem dann, wenn sie einen Ausweg bieten kann, der sonst nicht realisierbar wäre. Die unterstellte "Genetifizierung des Lebens" ist als wenig überlegte Äußerung einzustufen und bleibt überdenkenswert. Der verantwortungsvoll Forschende ist sich durchaus bewußt, daß zweifellos noch viele Probleme bei der Optimierung der Gentherapie bestehen und soweit wie möglich experimentell und nicht am Patienten gelöst werden müssen. Bei der Gentherapie existieren bereits wesentlich höhere Sicherheits- und ethische Maßstäbe als bei wirksamen konventionellen Therapien (zum Beispiel Chemotherapie, Medikamentendauertherapien). Es sollte vielmehr darüber nachgedacht werden, welche Konsequenzen diese Hürden haben.
Soll die Weiterentwicklung ein erstrebenswertes Ziel der Medizin bleiben, dann muß am Ende einer Entwicklung neuer Therapiestrategien nach ausreichender Prüfung freilich immer der Schritt zur klinischen Anwendung im Patienten gewagt werden. Nichtstun ist keine Alternative.
Literatur
1. Blaese RM, Culver KW, Miller AD et al.: T Lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: Initial trial results after 4 years. Science 1995; 270: 475480.
2. Bordignon C, Notarangelo LD, Nobili N et al.: Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA-immunodeficient patients. Science 1995; 270: 470-475.
3. Höfling B, Huehns TY: Intravascular local drug delivery after restenosis. Eur Heart J 1995; 16: 437-440.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Sigrid Nikol
Medizinische Klinik I
Klinikum Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München

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