ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2008Tumorschmerzen: Hoch differenzierte Opioidtherapie

MEDIZINREPORT

Tumorschmerzen: Hoch differenzierte Opioidtherapie

Dtsch Arztebl 2008; 105(8): A-384 / B-344 / C-340

Junker, Uwe; Freynhagen, Rainer

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Wahl und Dosierung der Analgetika werden dem individuellen Schmerzrhythmus und der Komorbidität angepasst. Der Durchbruchschmerz ist effektiv therapierbar.

Opioide spielen in der Therapie von Tumorschmerzen eine zentrale Rolle. Mittlerweile stehen zahlreiche retardierte Opioide zur Basisanalgesie und schnell wirksame Opioide zur Therapie von Durchbruchschmerzen zur Verfügung. Aber nicht jedes Opioid ist universell einsetzbar. Verschiedene Applikationswege und -intervalle sowie unterschiedliche Wirk- und Nebenwirkungsspektren müssen berücksichtigt werden, um die Behandlung zu optimieren.

Pathophysiologisch wird unterschieden zwischen
- neuropathischen und
- nozizeptiven Schmerzen.
Häufig treten beide Schmerzkomponenten gemeinsam als „mixed pain“ auf (1). Opioide wirken bei „mixed pain“, wobei Oxycodon und Buprenorphin bei viszeral-nozizeptiven Schmerzen Vorteile bieten.
Tumorpatientin mit chronischen Schmerzen. Zur Analgesie eignen sich Opioide. Richtig dosiert verkürzen sie das Leben nicht. Foto: Visum
Tumorpatientin mit chronischen Schmerzen. Zur Analgesie eignen sich Opioide. Richtig dosiert verkürzen sie das Leben nicht. Foto: Visum

Opioide der WHO-Stufe II
Schwache Opioide (Tramadol) scheinen ebenso wie mittelstarke Opioide (Tilidin/Naloxon) an Bedeutung für die Behandlung von Patienten mit Tumorschmerz zu verlieren. Da diese Opioide aber nicht der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung unterliegen, sind sie für viele Kollegen weiterhin attraktiv.

Tilidin/Naloxon: Die fixe Kombination aus Tilidin und Naloxon gilt als das wirksamste Opioid der WHO (Welt­gesund­heits­organi­sation)-Stufe II. Es hat gegenüber Tramadol nicht nur eine höhere analgetische Potenz, sondern kumuliert auch nicht bei Niereninsuffizienz. Außerdem wirkt die Substanz weniger obstipierend als Tramadol. Dies lässt sich auf den Opioidantagonisten Naloxon zurückführen, der im Gastrointestinaltrakt die Bindung von Tilidin an die Opioidrezeptoren zumindest zum Teil verhindert. Bei hochgradiger Leberinsuffizienz ist Tilidin/Naloxon allerdings kontraindiziert, da die Aktivierung der Pro-Drug Tilidin zum analgetisch wirksamen Nortilidin einer intakten hepatischen Metabolisierung bedarf.

Tramadol: Tramadol ist kein reiner µ-Rezeptor-Agonist, da es zugleich auch die präsynaptische Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin hemmt. Unter Tramadol treten infolge serotonerger Begleiteffekte deutlich häufiger Übelkeit und Erbrechen auf (2, 3). Zurückhaltung ist geboten, wenn es zusammen mit anderen serotonergen Medikamenten eingesetzt wird: Es kann zum Serotonin-Syndrom kommen. Bei reduzierter Leberfunktion ist die Metabolisierung eingeschränkt, sodass sich die Eliminationshalbwertszeiten von Tramadol und des aktiven Metaboliten M1 etwa verdoppeln.

Die Hemmung der GABA(Gammaaminobuttersäure)-Freisetzung durch Opioide in hippocampalen Pyramidenzellen kann die Krampfschwelle senken. Dies ist besonders für Tramadol relevant, das nicht höher als 400 mg/Tag dosiert werden sollte. Aufgrund der geschilderten klinischen Vorteile ist damit auf der WHO-Stufe II der Kombination Tilidin/Naloxon der Vorzug zu geben.

Opioide der WHO-Stufe III
Ab 1985 stand mit Morphinsulfat erstmals ein retardiertes Opioid zur Verfügung. In den letzten Jahren wurden neue Retardopioide zugelassen, die ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen und zum Teil auch analgetisch wesentlich potenter sind. Obwohl Morphinsulfat in den aktuellen Empfehlungen der WHO und der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft als Goldstandard bezeichnet wird, wäre es zutreffender, retardiertes Morphin als „Referenzsubstanz“ zu benennen (4, 5, 6, 7).

Statt bei starken Schmerzen grundsätzlich eine Opioidtherapie mit Standardmorphin zu beginnen, sollten heute eher individuelle Faktoren wie Schmerzcharakter und -rhythmus sowie die Komorbiditäten jedes einzelnen Patienten in den Fokus gerückt werden, bevor man sich für das eine oder andere Opioidanalgetikum entscheidet.

Morphin: Morphin wird hauptsächlich durch Glucuronidierung in der Leber abgebaut, jedoch wird der Anteil extrahepatischer Glucuronidierung – vor allem in der Niere – mit bis zu 35 Prozent angegeben. Bei schweren Leberfunktionsstörungen kann die Morphinclearance vermindert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können hohe ZNS-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucoronid (M6G) entstehen, die lang anhaltende Atemdepression, chronische Übelkeit und sogar Koma auslösen können (8). Besonders der langsame Transfer von M6G zum Wirkort birgt die Gefahr einer schleichenden Opioidintoxikation, bei der auch Todesfälle beschrieben wurden. Schon bei mäßiggradig eingeschränkter Nierenfunktion ist daher Vorsicht geboten, bei schwerer Niereninsuffizienz
Kalottenmodell des Morphins Foto: picture-alliance/OKAPIA KG
Kalottenmodell des Morphins Foto: picture-alliance/OKAPIA KG
ist die Verwendung eines alternativen Opioids zu empfehlen.

Oxycodon: Oxycodon ist doppelt so wirksam wie Morphin. Aufgrund einer biphasischen Resorptionsgalenik kommt es zu einem raschen Wirkeintritt bei zugleich langer Wirkdauer von bis zu zwölf Stunden. Neuere Arbeiten zeigen, dass Oxycodon bei viszeralen und neuropathischen Schmerzen vorteilhaft sein könnte. Bei beiden Schmerzarten kommt es zu einer Hochregulation von k-Opioidrezeptoren, zu denen Oxycodon eine hohe Affinität besitzt (9, 10, 11). Oxycodon ist in zahlreichen Wirkstärken verfügbar, seit Juli 2007 auch in intravenöser Form.

Studien aus dem Bereich der perioperativen Schmerztherapie (3) und klinische Erfahrungen zeigen, dass Oxycodon im Vergleich zu anderen Opioiden ein relativ geringes zentrales Nebenwirkungspotenzial aufweist. Oxycodon wird in der Leber zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Bei einer Leberfunktionsstörung ist daher die Oxycodonclearance vermindert, bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung reduziert, was zu vitalen Komplikationen führen kann. Daher ist die Dosis an die Organfunktion anzupassen.

Oxycodon-Retardtabletten: Hinsichtlich der inzwischen auf dem Markt befindlichen generischen Oxycodon-Retardtabletten hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in einer Mitteilung vom April 2007 darauf hingewiesen, dass es durch höherprozentigen Alkohol zum Verlust der Retardierung und zur beschleunigten Freisetzung mit potenziellen Nebenwirkungen wie Somnolenz und Atemdepression kommen kann. Patienten unter Therapie mit generischem, retardiertem Oxycodon muss daher zwingend zum Verzicht auf gleichzeitigen Genuss alkoholischer (insbesondere höherprozentiger) Getränke geraten werden.

Oxycodon/Naloxon: Neuerdings steht Oxycodon auch in Kombination mit dem Opioidantagonisten Naloxon als retardierte Matrixtablette in der 10/5-mg und 20/10-mg-Dosierung zur Verfügung. Die zugelassene tägliche Höchstdosis beträgt derzeit aber lediglich 40/20 mg. Erste Studienergebnisse zeigen unter dem Kombinationspräparat eine signifikant geringere Obstipationstendenz bei gleichbleibender analgetischer Wirkung (12, 13).

Hydromorphon: Hydromorphon zeichnet sich ähnlich wie Oxycodon durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit aus. Es ist etwa 7,5-mal so wirksam wie Morphin. Hydromorphon hat bei multimorbiden Patienten unter Polymedikation entscheidende Vorteile, die auch im Hochdosisbereich erhalten bleiben: Die Metabolisierung erfolgt weitestgehend unabhängig vom Cytochrom-P450-Enzymsystem, dem Hauptkatalysator des Arzneistoffwechsels. Die Substanz wird überwiegend in der Leber metabolisch inaktiviert, was eine relativ sichere und komplikationslose Gabe von Hydromorphon auch bei niereninsuffizienten Patienten erlaubt. Eine Dosisreduktion ist daher nur bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in Betracht zu ziehen.

Hydromorphon minimiert durch das Fehlen analgetisch aktiver Metabolite das Auftreten von Somnolenz und Verwirrtheit. Die Substanz hat darüber hinaus eine sehr geringe Plasmaeiweißbindung, wodurch sich die Gefahr einer Kumulation sowie das Interaktionsrisiko mit anderen Arzneistoffen stark reduziert, besonders bei multimorbiden Patienten (14, 15, 16).

Für Durchbruchschmerzen steht schnell freisetzendes Hydromorphon in zwei verschiedenen Wirkstärken zur Verfügung, ebenfalls ist die Substanz als intravenös applizierbares Präparat erhältlich.

Transdermale Systeme (TTS) mit Fentanyl und Buprenorphin: Pflastersysteme zählen gemäß den Marktumsätzen zu den bevorzugten Opioiden (17) und sind eine wertvolle Bereicherung des therapeutischen Arsenals. Bedingt durch ihre träge Galenik sind sie allerdings weniger geeignet für Patienten mit (stark) schwankender Schmerzintensität oder mit hohem Opioidbedarf und häufigen Durchbruchschmerzen. Die bei Pflastersystemen eingeschränkte Möglichkeit einer schnellen Dosistitration kann leicht zu einer schleichenden Überdosierung führen. Beide transdermal verwendeten Opioide besitzen eine hohe analgetische Potenz. Der effektive Umrechnungsfaktor zu Morphin wurde in Studien für Fentanyl mit 70 bis 100 : 1, für Buprenorphin mit 75 bis 115 : 1 berechnet.

Buprenorphin: Buprenorphin ist ein partieller µ-Rezeptor-Agonist mit antagonistischer Wirkung an k-Rezeptoren. Es wird intrahepatisch zu aktiven und inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, die hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden. Die Plasmakonzentrationen und die Clearance von Buprenorphin sind daher auch bei gestörter Nierenfunktion unverändert. Buprenorphin bindet nicht wie die meisten Pharmaka an Serumalbumin, sondern ganz überwiegend an a- oder g-Globuline, wodurch das Arzneimittelinteraktionsrisiko minimiert wird (18).

Fentanyl: Fentanyl wird in der Leber metabolisiert; die Metaboliten sind offenbar mehrheitlich pharmakologisch inaktiv. Die Elimination erfolgt zu 75 Prozent mit dem Urin; etwa zehn Prozent davon entsprechen unverändertem Fentanyl. Die Clearance von Fentanyl ist durch chronische Niereninsuffizienz nur minimal beeinträchtigt.

Beide Substanzen – vor allem aber Buprenorphin als partieller Opioidantagonist – führen nach klinischer Erfahrung in etwas geringerem Ausmaß zu Obstipation als andere stark wirksame Opioide. Statistisch signifikant sind diese Unterschiede allerdings nicht. So zeigte eine Untersuchung bei 12 000 Palliativpatienten hinsichtlich einer Obstipation keine Vorteile für transdermales Fentanyl im Vergleich zu oralen Retardopioiden (19).

Levomethadon: Levomethadon ist als Reservesubstanz bei therapieresisten Opioidnebenwirkungen oder bei ansonsten nicht zu beherrschenden neuropathischen Schmerzsyndromen einzustufen. Methadon bietet einige Besonderheiten, die es in der Hand des Unerfahrenen gefährlich machen. Eine Eliminationshalbwertszeit von 24 bis 72 Stunden und länger überdauert die nur zwischen sechs bis zwölf Stunden anhaltende analgetische Wirksamkeit deutlich. Interindividuell stark unterschiedliche Plasmaspiegel aktiver Metabolite bergen das Risiko einer Kumulation, sodass nach drei bis sieben Tagen eine Dosisreduktion um 20 bis 30 Prozent versucht werden sollte. Die Plasmakonzentration bei chronischer Niereninsuffizienz steigt nicht nennenswert, da vermutlich kompensatorisch der über die Galle eliminierte Anteil zunimmt. Da aber individuell die Effizienz dieses kompensatorischen Ausscheidungswegs schwanken kann, sollte Methadon insbesondere bei höhergradiger Einschränkung der Nierenfunktion reduziert werden. Eine retardierte Zubereitung von Levomethadon existiert nicht (2).

Lange und ultralange Retardierungen von Opioidpräparaten sind wesentliche Neuentwicklungen der letzten Jahre. Trotz aller Vorteile entlässt auch die beste Retardierung den Arzt nicht aus der Pflicht, den individuellen „Schmerzrhythmus“ eines jeden Patienten zu berücksichtigen. Das Schmerzempfinden unterliegt oft erheblichen tageszeitlichen Schwankungen, die zu einem entsprechend variierenden Analgetikabedarf führen. In diesen Fällen führt eine asymmetrische Opioidgabe zu einer wesentlichen Verbesserung der Situation (20, 21): So können orale Retardpräparate mit zwölfstündiger Wirkung morgens oder abends in unterschiedlicher Dosis verabreicht werden.

Durchbruchschmerzen
Als wirkstoffgleiche Medikation für Durchbruchschmerzen stehen transmukosales Fentanyl als oral-transmukosales therapeutisches System und Buprenorphin als Sublingualtablette zur Verfügung.

Der Begriff „Durchbruchschmerz“ kennzeichnet eine vorübergehende Verstärkung des Dauerschmerzes. Die Dauer der Schmerzattacken beträgt bis zu 30 Minuten, sie treten durchschnittlich mit einer Frequenz von vier bis sieben Episoden pro Tag auf (22). Durchbruchschmerzen sollten mit etwa ein Sechstel der Opioidtagesdosis in schnell freisetzender Galenik behandelt werden. Eine sichere Korrelation zur Basismedikation ließ sich bisher nicht nachweisen, sodass die Bedarfsmedikation individuell titriert werden muss.

Die Behandlung von Durchbruchschmerzen mit schnell und kurz wirkenden Opioiden setzt voraus, dass die retardierte Basis-Opioidmedikation ausreichend hoch dosiert und auf den individuellen Schmerzrhythmus des Patienten abgestimmt ist. Wenn Durchbruchschmerzen immer wieder auftreten, bevor die nächste Dosis fällig ist, muss die Dauermedikation angepasst werden: durch eine Dosiserhöhung, nicht durch Verkürzung der pharmakologisch sinnvollen Applikationsintervalle.

Sterbende können oft nicht mehr schlucken, sodass eine orale Opioidmedikation überdacht werden muss. Gleichzeitig kann im Finalstadium eine gastrointestinale Atonie auftreten, die zu verlangsamter Resorption führt. Die transdermale Applikation erscheint auf den ersten Blick gerade in dieser Situation eine technisch unkompliziert anwendbare Methode zu sein. Sie ist aber beim Sterbenden, wenn die Schmerzintensität häufig wechselt, wegen ihrer trägen Pharmakokinetik und der unsicheren Resorption bei zunehmender Kreislaufzentralisation durchaus problematisch.

Die intravenöse Injektion ist beim terminalen Patienten unüblich, es sei denn, dass ein vorhandenes Portsystem oder ein zentraler Katheter genutzt werden könnte. Standard in der Palliativmedizin ist die subkutane Gabe über dünne Venenverweilkanülen, die problemlos mehrere Tage belassen werden können. Die intramuskuläre Applikation ist nicht indiziert, denn die subkutane Gabe ist einfacher und deutlich weniger schmerzhaft.

Um gleichbleibende Medikamentenspiegel zu gewährleisten, bietet sich auch eine subkutane Dauerinfusion per Spritzenpumpe an. Eine regelmäßige Bolusgabe unter Beachtung der Wirkzeiten kann die Alternative sein. Die subkutane Applikation von Morphin ist am weitesten verbreitet, Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 15 bis 30 Minuten erreicht. Hydromorphon ist zur parenteralen Gabe allerdings aufgrund seiner höheren Löslichkeit besser geeignet, da geringere Injektionsvolumina benötigt werden. Auch Oxycodon steht neuerdings zur parenteralen Gabe (i.v., s.c.) zur Verfügung. Hier sind 2 mg orales zu 1 mg parenteralem Oxycodon äquivalent. Erfolgt die Umstellung ausgehend von einem anderen Opioid, muss zunächst die orale Äquivalenzdosis von Morphin ermittelt werden (22, 23).
Dr. med. Uwe Junker
Sana-Klinikum Remscheid
Abteilung für Spezielle Schmerztherapie
und Palliativmedizin, 42859 Remscheid

Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Freynhagen
Klinik für Anästhesiologie
Ambulanz für Schmerztherapie
und Palliativmedizin, 40225 Düsseldorf
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