ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2008Onkologie: Die Molekularbiologie erobert Diagnostik und Therapie

MEDIZINREPORT

Onkologie: Die Molekularbiologie erobert Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 2008; 105(10): A-506 / B-457 / C-445

Siegmund-Schultze, Nicola

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Foto: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus
Foto: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus
Neuentwicklungen erlauben eine differenziertere Einteilung von
Tumorstadien, Malignität und Therapie-Sensibilität der Malignome

Die klinische Onkologie ist im Umbruch. Das war der Tenor des 27. Deutschen Krebskongresses in Berlin. Von den Neuentwicklungen sind praktisch alle onkologischen Bereiche betroffen, von der Früherkennung bis zur Nachsorge.

In der Diagnostik wird eine verbesserte Bildgebung zunehmend mit molekularbiologischen Methoden kombiniert, um die Früherkennung zu optimieren, um Tumorstadien besser definieren zu können, die Therapie-Sensibilität des Tumors zu bestimmen und die Verlaufskontrolle zuverlässiger zu machen. Die Therapie wird sich weiter ausdifferenzieren, unter anderem durch neue Substanzen für die zielgerichtete Therapie, wie monoklonale Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren, aber auch durch Formen der Gentherapie, wie RNA-Interferenz, und die Immuntherapie.

Seit Einführung des Mammografie-Screenings werden mehr duktale Karzinome in situ (DCIS) entdeckt, die als prämaligne Vorstufen invasiv duktal wachsender Tumoren (IDC) gelten. Bis vor wenigen Jahren war die Ablatio der Brust einschließlich Axilladissektion Standard. Diese Radikaloption wird zunehmend verlassen zugunsten schonenderer Operationen in Kombination mit Bestrahlung und eventuell medikamentöser Behandlung. Parameter, mit denen sich vorhersagen ließe, welche Subgruppen eines DCIS als IDC rezidivieren werden – das sind 20 bis 30 Prozent trotz kompletter Exzision –, wären sehr nützlich.

Malignom-Vorstufen im Visier
Dr. rer. nat. Hans J. Neubauer von der Universitätsfrauenklinik Tübingen hat mit Kollegen ein Set an 13 Kandidaten-Genen identifiziert, das sich als molekularer Progressionsmarker eignen könnte. Ein Teil der Gene, auf die die Forscher bei der Suche nach Markern im Erbgut stießen, sind dafür bekannt, dass sie invasives Wachstum fördern. Nach demselben Prinzip wird auch bei anderen Tumoren – wie Darmkrebs – untersucht, welche der schrittweisen Genveränderungen für den Übergang von einer Präkanzerose in ein Malignom entscheidend sind, um in Biopsiematerial gefundene Vorstufen zu testen.

Für die Entscheidung, wie ein Tumor zu behandeln ist, wird die Untersuchung durch den Pathologen künftig noch mehr Bedeutung bekommen als heute, so die Prognose der Forscher. Methodenimmanente Schwächen der Pathologie sollen durch Weiterentwicklungen von Immunhistochemie, molekularbiologischen Verfahren wie der In-situ-Hybridierung und der Mikroskopie überwunden werden.

„Befunde in der Pathologie sind zum Teil subjektiv und lassen sich oft schwierig quantifizieren“, sagte Prof. Dr. med. Manfred Dietel (Charité Campus Berlin). Die digitale, virtuelle Mikroskopie könne helfen, die Schwächen bei der Quantifizierung zu überwinden, erläuterte Dietel. Dabei wird ein gefärbter Gewebeschnitt über einen hochauflösenden, automatisierten Scanner eingelesen. Der Computer erstellt dann ein digitales, mikroskopisches Bild, das der Pathologe am Monitor untersucht. Die Software ist in der Lage, halbautomatisch Zellkerne von Zellmembranen zu unterscheiden. „Die Software erkennt auch, wo sie nach den diagnostisch wichtigen Merkmalen suchen muss und kann diese quantifizieren, wie zum Beispiel Her2-neu-Proteine auf den Membranen von Mammakarzinom-Gewebe“, erläuterte Dietel.

Ist deren Anzahl grenzwertig, lässt sich mit molekularbiologischen Techniken wie der In-situ-Hybridisierung – sie beruht auf dem Prinzip der Bindung von Nukleinsäuren an komplementäre Basenpaar-Sequenzen – eine mögliche Amplifikation des Her2-neu-Gens im Zellkern nachweisen. Die In-situ-Hybridisierung selbst lasse sich automatisieren, ebenso wie deren Auswertung. Mit diesem Vorgehen werde es möglich sein, zuverlässige Standards für die Bestimmung von Her2-neu zu setzen, meinte Dietel.

Die Überexpression von Her2-neu, einem Protein aus der Familie
der epidermalen-Wachstums-Faktor-Rezeptoren (EGFR), ist mit aggressiverem Tumorwachstum, schlechterem Ansprechen auf bestimmte Zytostatika und endokriner Resistenz assoziiert. Bei Her2-neu-Überexpression (das betrifft circa 30 Prozent der Mammakarzinome) ist der monoklonale Antikörper Trastuzumab eine Therapieoption – er ist seit zehn Jahren für das metastasierte Mammakarzinom und seit 2006 auch für die
adjuvante Behandlung zugelassen.

Trastuzumab gehört zu einer der ersten Substanzen, die tumorspezifische Signalwege für die Zellteilung oder Neubildung von Blutgefäßen hemmen. Wenn Resistenzen gegen Trastuzumab auftreten, könnte der Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib künftig eine Option werden. Lapatinib bindet anders als Trastuzumab von der Innenseite der Membran sowohl an Her2-neu als auch an Her1.

Das duale Wirkprinzip und die intrazelluläre Bindung werden als mögliche Erklärung dafür gesehen, warum die Substanz auch bei Resistenz gegen Trastuzumab wirkt. Die Zulassung von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin für das fortgeschrittene Mammakarzinom bei Frauen, die unter anderem mit Trastuzumab vorbehandelt seien, werde von der europäischen Zulassungsbehörde in Kürze erwartet, hieß es beim Kongress.

Nicht genug Patienten, um neue Sustanzen zu testen
Etwa 800 solcher Substanzen für die zielgerichtete Tumortherapie seien kurz vor oder in der klinischen Entwicklung, so Prof. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll (Halle). Im Jahr 2020 könnten zehnmal so viele in der Pipeline stecken – und teilweise stecken bleiben, denn ein Engpass dürfte die Zahl der Patienten werden, die für klinische Studien zur Verfügung stehen. „Das Hauptproblem in zehn Jahren wird sein, dass es eine Unmenge neuer Entwicklungen gibt, die schwierig einzuordnen sind“, sagte Schmoll.

Zu den neuen Ansätzen gehört, bei Krebsstammzellen, die inzwischen als Ursprung vieler Tumoren identifiziert sind, Gene und Antigene genau zu charakterisieren und diese zum Ziel molekularspezifischer Therapien zu machen, um das Risiko für Rezidive zu mindern.

Schon jetzt führen zielgerichtete Therapien oft zu Modifikationen und einer Neukombination der Module Operation, Radio- und Chemotherapie. So werden zum Beispiel durch die Zugabe des Anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab zur üblichen Chemotherapie dreimal mehr Patienten mit zunächst inoperablem, metastasiertem Darmkrebs in ein R0-resezierbares Stadium gebracht.

„Wenn solche Strategien künftig weiterverfolgt und angewandt werden sollen, müssen die Kosten gebremst werden“, sagte Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann, Präsident des Deutschen Krebskongresses, dem DÄ. So müssten die Preise sinken. Auch sei zu erwarten, dass sich durch molekularbiologische Tests solche Patienten besser selektieren ließen, die vermutlich von einer Behandlung nicht profitierten.

Beispiel für eine solche Selektion von Patienten mithilfe der Molekularbiologie ist der seit Dezember 2007 in Europa für die Therapie von vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und einer EGFR-Überexpression zugelassene Antikörper Panitumumab. Im Rahmen der Phase-III-Studien stellte sich heraus: Der Antikörper gegen den EGF-Rezeptor wirkt nur bei Patienten, deren Tumorzellen keine Mutation im KRAS-Gen aufweisen. Das KRAS-Protein ist Teil einer Signalkette, die über EGFR aktiviert wird.

Circa 60 Prozent der kolorektalen Karzinome gehören zum KRAS-Wildtyp, bei 40 Prozent ist das Gen mutiert. Deshalb hat die europäische Zulassungsbehörde die Anwendung von Panitumumab auf Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Gen beschränkt. Die Mutationsanalyse muss an histologisch gesichertem Tumormaterial durch einen molekularpathologisch versierten Pathologen in einem qualitätskontrollierten Labor erfolgen.

Was derzeit in Ansätzen gelingt, ist eine Vision für die Krebsbehandlung der Zukunft: über Gensignaturen substanz- und tumorspezifisch das Ansprechen oder Resistenzen gegenüber möglichen Therapien voraussagen zu können. Das gilt auch für Zytostatika, auf die man – das wurde beim Krebskongress deutlich – in absehbarer Zukunft nicht wird verzichten können. Chips mit Gensignaturen, die ein Ansprechen zum Beispiel auf Cyclophosphamid, Fluorouracil, Taxane oder Doxorubicin vorhersagen sollen, sind in der Entwicklung, in größeren prospektiven Studien aber noch nicht evaluiert.

Trotz Erfolg versprechender Perspektiven wird immer wieder davor gewarnt, solche Microarrays mit Gensignaturen vorzeitig als Entscheidungsgrundlage anzuwenden, aus dem Bedürfnis, Halt im Messbaren zu finden. Die Tests inklusive der elektronischen Datenbearbeitung sollten gut standardisiert sein, und es sollte bekannt sein, welchen Nutzen Patienten davon haben.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Foto: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus
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Foto: Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus

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