ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2008Behandlung mit noch nicht zugelassenen Medikamenten: Zwischen Hoffen und Haften

POLITIK

Behandlung mit noch nicht zugelassenen Medikamenten: Zwischen Hoffen und Haften

Dtsch Arztebl 2008; 105(11): A-552 / B-494 / C-482

Hopf, Hanns Christian; Philipowich, Gerhard

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Foto: Eberhard Hahne
Foto: Eberhard Hahne
Der individuelle Heilversuch mit einem zulassungspflichtigen, aber noch nicht zugelassenen Medikament ist nicht verboten, fordert jedoch einen deutlich höheren Sorgfaltsmaßstab im Vorgehen des Arztes.

Der Bundesgerichtshof (BGH) hat in einem Regressverfahren in seinem Urteil vom 27. März 2007 (Az.: VI ZR 55/05) zur Arzthaftung bei einem individuellen Heilversuch mit nicht zugelassenen Medikamenten Stellung genommen und Normen gesetzt. Nach dem Urteilstext gelten diese teilweise auch für Behandlungen mit ganz neu zugelassenen Medikamenten. Es ist daher wichtig, dass sich die Ärzte mit dieser Materie erneut beschäftigen.

Ein Mann von 30 Jahren litt an einer fokalen Epilepsie (mit häufigen komplex-fokalen und seltenen Grand-Mal-Anfällen) und war auf 200 mg Phenobarbital eingestellt. Als „Add-on“-Therapie erhielt er 2 000 mg/Tag Vigabatrin (VGB), das damals noch nicht zugelassen war, sich aber bereits in der klinischen Prüfung in Phase III befand. Die Medikation erfolgte außerhalb des Prüfprotokolls. Eine Eingangsuntersuchung und Kontrollen der Sehkraft und der Gesichtsfelder erfolgten nicht. Etwa drei Monate nach Therapiebeginn wurde die Zulassung für VGB in Deutschland erteilt.
Rund sechs Monate nach Therapiebeginn traten Kopfschmerzen über der linken Stirn und eine Sehstörung des linken Auges mit plötzlicher Visusminderung auf. Ophthalmologisch wurde eine akute ischämische Optikusneuropathie (AION), mutmaßlich durch Verschluss der kurzen hinteren Ziliararterie, diagnostiziert. Die behandelnden Ärzte gingen von einer Vaskulitis als Grundprozess aus (1).

Die klinischen Befundmerkmale am linken Auge waren ein Visus von 0,6, eine Papillenschwellung, eine kleine temporale Streifenblutung, konzentrische Gesichtsfeldeinengung und eine Latenzverlängerung der P100 im VEP auf 140 ms. Die Blutuntersuchung zeigte eine BSG von 31/59 mmnW, Leukozytose von 11,2/nl, ein CRP von 3,5 (Norm <0,8), IgA von 743 (Norm 90–490).

Folgende ärztliche Maßnahmen wurden ergriffen: Weitergabe von VGB nach Absprache mit der Herstellerfirma, obwohl augenklinisch ein Zusammenhang mit VGB vermutet worden war. Etwa sechs Wochen nach Beginn der Symptomatik wurde 100 mg/Tag Prednison gegeben, wonach die Kopfschmerzen nach zwei Tagen abklangen und der Visus sich etwas besserte. Unter früher Reduktion des Prednisons auf 20 mg/Tag verschlechterten sich der Visus und die Papillenschwellung, wobei Letztere jetzt auch rechts auftrat. Durch erneute Erhöhung des Prednisons auf 50 mg/Tag und Absetzen des VGB (jetzt erst!) konnte diese Verschlechterung abgefangen werden.

Kommentar aus medizinischer Sicht
Die klinischen Leitsymptome (Kopfschmerzen, plötzlicher Visusverlust) in Verbindung mit den Blutbefunden (Erhöhung von BSG und CRP) sowie der prompten Besserung der Kopfschmerzen unter Prednison ähneln so sehr der Augenkomplikation bei Riesenzellarteriitis (2), dass an der Diagnose einer AION bei Vaskulitis kaum Zweifel bestehen.

Vaskulitiden als unerwünschte Wirkungen bei der Therapie mit Antiepileptika gelten heute als allfällige Komplikationsmöglichkeit (3). Für den Zusammenhang mit VGB im vorliegenden Fall spricht nachdrücklich, dass es unter Weiterführung von VGB zwar gelang, durch Prednison in hoher Dosierung die Krankheitsaktivität zu unterdrücken (kenntlich an der Besserung der Augensymptome), diese sich aber unter Reduktion von Prednison erneut bemerkbar machte. Erst nach Absetzen von VGB gelang es, Prednison ohne Reboundeffekt ganz abzusetzen. Die („übliche“) AION aufgrund degenerativer Gefäßveränderungen ist wegen des Alters des Patienten und der Blutkonstellation höchst unwahrscheinlich. Aus ärztlicher Sicht scheint zweierlei unverständlich: einerseits die Fortsetzung der Behandlung mit VGB über wahrscheinlich mehr als acht Wochen nach Eintreten der Symptome – sogar trotz des augenklinischen Hinweises auf einen Zusammenhang – und andererseits der späte Einsatz von Corticosteroiden (4) trotz der engen Analogie zur Arteriitis-temporalis-Symptomatik.

Das Urteil
Die Regressforderung wurde von zwei Instanzen abgewiesen. Der BGH jedoch verwies den Fall an das Berufungsgericht zurück. Dabei hat er Ausführungen gemacht, die Konsequenzen für das ärztliche Handeln haben.

Sorgfaltsmaßstab: Der individuelle Heilversuch mit einem zulassungspflichtigen, aber noch nicht zugelassenen Medikament ist durch das Arzneimittelgesetz (AMG) nicht verboten und stellt „noch keinen Behandlungsfehler“ dar. Der BGH fordert jedoch einen deutlich höheren Sorgfaltsmaßstab im Vorgehen des Arztes (VI ZR 323/04, VersR 2006, 1073). Der Heilversuch birgt in besonders hohem Maß unbekannte Risiken und Möglichkeiten unerwünschter Wirkungen. Deshalb sind zum Wohl des Patienten erwartete Vorteile der Behandlung und abzusehende oder zu vermutende Nachteile sorgfältigst abzuwägen. Diese Abwägung hat kontinuierlich zu erfolgen und jeweils erneut, sobald neue Erkenntnisse über mögliche Risiken vorliegen. Der Arzt darf auch nicht abwarten oder erwarten, dass diese an ihn herangetragen werden, sondern er hat sich ständig aktiv, also aus eigenem Antrieb, zu informieren. In besonderem Maß sind Vorsichtsmaßnahmen und -hinweise aus der Gebrauchsinformation der Herstellerfirma zu beachten und dies auch zeitnah ohne Verzögerung. Von diesen Vorgaben abweichende (unkontrollierte) Vorgehensweisen des Arztes stellen einen Behandlungsfehler dar – nicht nur einen Befunderhebungsfehler. Im konkreten Fall kann in dieser Situation bereits durch einen einfachen Behandlungsfehler (zum Beispiel zu spätes Absetzen von VGB) eine Haftung des Arztes begründet sein (also bereits ohne Vorliegen eines groben Behandlungsfehlers).

Leichter versus grober Behandlungsfehler: Der Hinweis auf mögliche Auswirkungen der Therapie mit VGB auf die Sehfunktion in der Gebrauchsinformation musste mit einer solchen Komplikation rechnen lassen. Aus dem Auftreten der Sehstörung und dem augenklinischen Hinweis auf einen möglichen Zusammenhang ergab sich ein „hinreichender Verdacht“ auf einen Zusammenhang zwischen der VGB-Therapie und der Sehstörung. Zumindest eine Aussetzung der Weiterbehandlung hätte erfolgen müssen (wie erst acht Wochen später geschehen), ihr Unterlassen ist schlicht unverständlich. Beides, das Unterlassen der Aussetzung der Behandlung und der (in der Gebrauchsinformation empfohlenen engmaschigen) ophthalmologischen Kontrollen, wäre noch unter dem Gesichtspunkt eines groben Behandlungsfehlers zu prüfen. Wegen des erforderlichen erhöhten Sorgfaltsmaßstabs bei noch nicht oder gerade eben zugelassenen Medikamenten genügen hier aber auch geringere Anforderungen als sonst für die Bejahung eines groben Behandlungsfehlers. Dies scheint insofern von besonderer Bedeutung, als nicht nur auf nicht zugelassene Medikamente abgehoben wird, sondern ausdrücklich auch auf neu zugelassene Medikamente (für die der BGH eine mangelhafte Kenntnis über Risiken und unerwünschte Wirkungen annimmt).

Aufklärung: Bei einem individuellen Heilversuch mit einem noch nicht oder einem neu zugelassenen Medikament sind auch ganz besondere Anforderungen an die Aufklärung zu stellen. Sie hat neben den bekannten oder vermuteten unerwünschten Wirkungen im Detail wie auch auf die Gefahr noch nicht bekannter Risiken ausdrücklich hinzuweisen und sollte grundsätzlich ähnlich der schriftlichen Einwilligungserklärung von Studienpatienten nach § 40 ff AMG gehandhabt werden. Für das Vorliegen einer hypothetischen Einwilligung sind besonders strenge Maßstäbe anzulegen. „Was aus ärztlicher Sicht sinnvoll“ gewesen wäre und wie ein „vernünftiger Patient“ sich verhalten hätte, ist für die Beurteilung in solcher Situation grundsätzlich nicht entscheidend (VI ZR 174/03, VersR 2005, 694). Eine hypothetische Einwilligung kann nicht angenommen werden, wenn der Patient sich darauf beruft, dass er – wissend, das Medikament war nicht zugelassen und die Gefahr noch nicht bekannter Risiken habe bestanden – in einem ernsten Entscheidungskonflikt gewesen wäre. Hier hat die Behandlungsseite die Beweislast zu tragen, dass bei hinreichender Aufklärung die Einwilligung zur Behandlung gegeben worden wäre.

Konsequenzen für den ärztlichen Alltag
Für den täglichen Umgang mit Patienten empfiehlt sich im Rahmen eines individuellen Heilversuchs, aber auch beim Einsatz neu zugelassener Medikamente:

- eine besonders sorgfältige Aufklärung über bekannte oder vermutete Nebenwirkungen mit Hinweis auf noch unbekannte Risiken und Möglichkeiten unerwünschter Wirkungen mit schriftlicher Dokumentation

- eine regelmäßige systematische Suche in kurzen Abständen nach Informationen über Risiken und unerwünschte Wirkungen des verwendeten Medikaments, am besten ebenfalls mit schriftlicher Dokumentation, im positiven Fall mit umgehender Information des Patienten

- eine sorgfältige Abwägung des Nutzens für den Patienten gegen das tatsächliche oder nur mögliche Gefährdungspotenzial durch die Behandlung oder Weiterbehandlung, insbesondere bei Auftreten neuer Beschwerden.

Prof. Dr. Hanns Christian Hopf
Gerhard Philipowich
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1.
Dieterle L, Becker EW, Berg PA, Berkenfeld R, Reinshagen G: Allergische Vaskulitis durch Vigabatrin. Nervenarzt 1994; 65: 122–4. MEDLINE
2.
Caselli RJ, Hunder GG: Neurologic complications of giant cell (temporal) arteritis. Sem Neurol 1996; 14: 349–53. MEDLINE
3.
Zaccara G, Franciotta D, Perucca E: Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia 2007; 48: 1223–44. MEDLINE
4.
Rivero-Puente A, Berasategui Calderon JI, Carello de Albornoz JM, Rivero Marcotegui M, Carcia-Bragado AF: Giant cell arteritis and polymyalgia reumatica: diagnosis and evolution of 90 cases. An Med Interna 2001; 18: 191–4. MEDLINE
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