ArchivDeutsches Ärzteblatt16/1997Arzneimittelsicherheit: Nebenwirkungen müssen gemeldet werden

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Arzneimittelsicherheit: Nebenwirkungen müssen gemeldet werden

Kori-Lindner, Claus

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LNSLNS Nach der Berufsordnung für die deutschen Ärzte ist "der Arzt verpflichtet, ihm aus seiner Verordnungstätigkeit bekannt werdende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft mitzuteilen". Über Erfassung, Dokumentation, Weiterleitung und Meldung solcher Nebenwirkungen gibt der folgende Beitrag einen Überblick.


Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollte vor allem der "Arzneimittel-Gebrauch" nach folgenden Kriterien überprüft werden:
1. empfohlener bestimmungsgemäßer Gebrauch nach Zulassung, Herstellerangaben, Packungsbeilage, Fachinformation,
2. von 1. abweichender, wissenschaftlich anerkannter Gebrauch,
3. von 1. und 2. abweichender, im größeren Umfang praktizierter Fehlgebrauch der Ärzte,
4. naheliegender, vorauszusehender Fehlgebrauch von Ärzten und
5. nicht vorhersehbarer Mißbrauch oder Abusus von Patienten.
Beim "Verdacht einer Nebenwirkung" sollten vom beobachtenden Arzt folgende Fragen geklärt werden:
l Besteht eine zeitliche Assoziation zwischen Ereignis und Arzneimittelgabe (Früh- und/oder Spätschäden)?
l Ist bei der Ursachenermittlung das Arzneimittel auszuschließen?
l Wie ist der Ausgang eines Auslaßversuches oder einer Reexposition?
Wichtig ist, daß "andere Ursachen" für das Auftreten der Nebenwirkungen ausgeschlossen werden können und die Häufigkeit bestimmter unerwünschter Arzneimittelwirkungen sowie die Veränderung statistischer Häufigkeiten festgehalten werden. Als "Wahrscheinlichkeitsgrade" für Nebenwirkungen sollten bewertet werden:
ä "Sicher" für das Ereignis: Art und Zeitverlauf typisch und wahrscheinlich und/oder durch Reexpo- sition/Auslaßversuch wiederholbar (das heißt "mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit").
ä "Wahrscheinlich" für das Ereignis: Art und Zeitverlauf sind typisch und wahrscheinlich.
ä "Möglich" für das Ereignis: Art und Zeitverlauf sind ungewöhnlich, andere Ursachen sind denkbar.
ä "Unerwartet" für das Ereignis: Nebenwirkung bisher vom Arzneimittel/Wirkstoff nicht bekannt, nicht berichtet, oder andere Ursachen sind definitiv ausschließbar.
Eine "andere Nebenwirkung", das heißt eine nicht schwerwiegende Nebenwirkung, liegt dann vor, wenn die Gesundheit nur vorübergehend beeinträchtigt wird ohne unmittelbare Bedrohung von Leben/Gesundheit oder wenn nur eine ambulante Behandlung beziehungsweise keine intensive ambulante Behandlung erforderlich ist. Weiterhin, wenn keine Behandlung erfolgen muß oder der Patient wiederhergestellt ist.
Mit der 3. Bekanntmachung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
"Zur Anzeige von Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Arzneimißbrauch" wurde die bisherige Differenzierung in bekannte Verdachtsfälle (deklariert in Packungsbeilage und Fachinformation) und unbekannte Verdachtsfälle abgelöst durch die Differenzierung in "schwerwiegende und andere", wenn durch sie die Gesundheit der Patienten unmittelbar gefährdet werden kann. Die 3. Bekanntmachung wendet sich primär an die pharmazeutischen Unternehmen. Die dargestellten Begriffe und Definitionen, die Erfordernisse der Erkennung, Dokumentation und Weiterbildung sind jedoch für alle Ärzte, die Arzneimittel verordnen oder abgeben, nützlich.


Definition von Nebenwirkungen
"Nebenwirkung bedeutet eine Reaktion, die schädlich und unbeabsichtigt ist, und bei Normaldosierungen beim Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder für die Änderung einer physiologischen Funktion verwendet werden kann. Keine Nebenwirkung ist die absichtliche Intoxikation. Ein genereller Zweifel an der Wirksamkeit eines Arzneimittels ist zu melden, ebenso ein Wirkungsverlust, wenn er aufgrund einer Wechselwirkung auftritt. Bei Sera, Impfstoffen, Blutzubereitungen, Testallergenen sowie zulassungspflichtigen Testsera und Testantigenen ist die fehlende oder unzureichende Wirkung zu melden, sowie der begründete Verdacht besteht, daß hieraus gesundheitliche Schäden resultieren." Der "Tod" wird nicht als Nebenwirkung bezeichnet. Er ist eine Krankheitsfolge beziehungsweise der Ausgang eines Krankheitsgeschehens, das die Folge einer Nebenwirkung sein kann und immer sorgfältig ermittelt werden sollte. Von einem "unerklärbaren plötzlichen Tod" wird nur dann gesprochen, wenn die
Todesursache trotz sorgfältiger Recherchen unbekannt bleibt. Ausnahmsweise können auch unerwünschte Begleiterscheinungen, die bei nicht bestimmungsgemäßem empfohlenen Gebrauch (Fachinformation, Packungsbeilage) beobachtet werden, als Nebenwirkungen meldepflichtig sein, wenn dieser Gebrauch wissenschaftlich anerkannten Therapiekriterien genügt oder sonst bei den Anwendern verbreitet ist oder nicht durch entsprechende Hinweise (zum Beispiel in Fachinformationen) ausgeschlossen worden ist. Das gilt auch für den naheliegenden Fehlgebrauch.
"Eine schwerwiegende Nebenwirkung liegt vor, wenn sie tödlich oder lebensbedrohend ist, zu Arbeitsunfähigkeit oder zu einer Behinderung führt oder eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung zur Folge hat." Die Schwere einer Nebenwirkung wird weitgehend bestimmt durch die Folge des Krankheitsgeschehens, zum Beispiel Arbeitsunfähigkeit als bleibende Schädigung der Gesundheit, nicht im Sinne einer Arbeits­unfähigkeits­bescheinigung für Arbeitgeber oder Krankenkasse.
"Eine unerwartete Nebenwirkung besteht, wenn sie in der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels (Fachinformation, Packungsbeilage) nicht erwähnt wird."
"Unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung bedeutet eine Nebenwirkung, die sowohl unerwartet als auch schwerwiegend ist." Der Verdachtsfall einer Nebenwirkung liegt immer dann vor, wenn die
1. beim Patienten
2. beobachtete Meldequelle (zum Beispiel Arzt, Heilberufler, Literatur)
3. schädliche und unbeabsichtigte Reaktion
4. mit der Gabe des Arzneimittels
5. im zeitlichen Zusammenhang steht
6. und sie nicht nach angemessener Recherche als evident und nicht auf andere Weise als durch das Arzneimittel verursacht angesehen werden muß.
Wird ein Zusammenhang zwischen der schädlichen und unbeabsichtigten Begleiterscheinung und der Gabe eines Arzneimittels vermutet und diese Vermutung spontan vom Arzt zum Ausdruck gebracht, wird in der Regel ohne weiteres vom Verdachtsfall einer Nebenwirkung ausgegangen. Sie ist dann meldepflichtig! Bei dem erforderlichen zeitlichen Zusammenhang muß jedoch beachtet werden, daß nicht nur eine akute Reaktion, sondern auch ein Spätschaden (zum Beispiel Leberschaden) auftreten kann. Ausgeschlossen von einer Meldepflicht sind alle unbeabsichtigten Reaktionen, die evident (mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit) andere Ursachen als die Gabe des Arzneimittels haben wie Symptome, die eindeutig Ausdruck einer Grund- oder Begleiterkrankung des Patienten sind. Eine Krankheitsverschlimmerung ist deshalb sorgfältig zu prüfen! Weiterhin, wenn die Symptome nachweislich in gleicher (oder stärkerer) Intensität bereits vor der Arzneimittelgabe auftraten oder wenn sich herausgestellt hat, daß das Arzneimittel nachweislich nicht eingenommen wurde.


Wechselwirkung mit anderen Mitteln
Wechselwirkung mit anderen Mitteln bedeutet die Beeinflussung der pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneimittels durch gleichzeitige oder in einem zeitlichen Zusammenhang stehende Gabe eines anderen Stoffes. (Diese ist anzeigepflichtig! Es sind Früh- und Spätreaktionen zu bedenken.)
Fehlgebrauch von Arzneimitteln liegt vor, wenn Ärzte sie vorsätzlich falsch anwenden. Anzeigepflichtig ist der häufige oder im Einzelfall in erheblichem Umfang beobachtete Verdacht eines Mißbrauches durch Patienten, sofern durch ihn die Gesundheit von Menschen unmittelbar oder mittelbar gefährdet werden kann. Die Art der Schädigung ist mitzuteilen!
Der "15-Tage-Bericht" der Unternehmer an die Überwachungsbehörde ist die Einzelfalldokumentation einer schwerwiegenden Nebenwirkung, Wechselwirkung oder eines beobachteten erheblichen Mißbrauches. Er muß innerhalb von 15 Tagen vom Unternehmer an das BfArM übersandt werden. Er wird erforderlich, wenn die Reaktion als schwerwiegend eingestuft wurde. Die 15-Tage-Frist ist in Kalendertagen ab dem Tage zu berechnen, ab dem die Minimalkriterien des Arztes dem pharmazeutischen Unternehmer vorliegen. Der 15Tage-Bericht ist ausschließlich für schwerwiegende Verdachtsfälle von Nebenwirkungen erforderlich. Die beobachtenden Ärzte müssen in ihrem Bericht alle relevanten Aspekte erfassen, dokumentieren und unverzüglich weiterleiten.
Für die Primärmeldung des Arztes ist es notwendig, daß die Minimalinformationen (-kriterien) einer Einzelfalldokumentation bei der Meldung erfüllt werden, ansonsten erfolgen Nachfragen, die man sich ersparen kann. Die Minimalkriterien einer Einzelfalldokumentation sind:
(1) der identifizierbare Patient, das heißt mindestens zwei Angaben aus: Initialen, Geburtsdatum beziehungsweise Alter, Geschlecht,
(2) das verdächtige Arzneimittel, hilfsweise zum Beispiel bei Generika auch wirksamer Bestandteil,
(3) die beobachtete Nebenwirkung (Definition siehe oben),
(4) die identifizierbare Datenquelle (zum Beispiel Arzt).


Exakte Primärmeldung erspart Nachprüfung
Sind die Angaben für das Unternehmen nicht näher identifizierbar (beispielsweise Bemerkungen wie "bei mehreren Patienten", oder "bei x Prozent der Patienten") müssen von den Firmen sorgfältige Nachprüfungen vorgenommen werden, die man sich durch eine exakte Primärmeldung ersparen kann. Ist das Arzneimittel nicht identifizierbar, ist zum Beispiel bei Generika hilfsweise die Angabe der wirksamen Bestandteile (auch bestimmter Hilfsstoffe) ausreichend. Die Chargenbezeichnung sollte, wo möglich, auch mitgeteilt werden. Für die Bewertung der Nebenwirkung sind oft weitere Angaben erforderlich, die über die Minimalangaben hinausgehen wie Wirkstoff-Tagesdosis (zum Beispiel: mg/Tag oder Anzahl der Tabletten), Behandlungsdauer (in Monaten, Tagen, Stunden), beobachtete Reaktion (mit seiner Klassifizierung in: wahrscheinlich, möglich und unwahrscheinlich sowie den Ausgang der Nebenwirkung). Die Bewertung des Einzelfallberichtes umfaßt auch die Beurteilung des Kausalzusammenhanges, insbesondere ob die Nebenwirkung erwartet oder unerwartet war, ob eine Änderung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes vorliegt, ob weitere Maßnahmen erforderlich sind. Die Minimaldifferenzierung in "A" (wahrscheinlich), "B" (möglich), "O" (unwahrscheinlich) ist aus Sicht des Arztes bei jeder Meldung erforderlich. Bestimmungen des Datenschutzes werden bei allen Meldungen beachtet, insbesondere im Hinblick auf die, die der Bundesoberbehörde (BfArM) direkt zugehen (Berichtender, insbesondere Anonymität der Patienten).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1044-1048
[Heft 16]


Anschrift des Verfassers
Dr. med. Claus Kori-Lindner
Med.-Wiss.-Service
Thalkirchner Straße 88
80337 München

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