ArchivDeutsches Ärzteblatt16/1997Hyperbarer Sauerstoff (HBO) in der Strahlentherapie: Die Bedeutung der respiratorischen Hyperoxie

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Hyperbarer Sauerstoff (HBO) in der Strahlentherapie: Die Bedeutung der respiratorischen Hyperoxie

Carl, Ulrich M.

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LNSLNS Am 1. und 2. November 1996 fand im Sauerstoff-Therapiezentrum Düsseldorf das zwei-
te Internationale Symposium zur hyperbaren Oxygenierung (HBO) in der Strahlentherapie statt. Das Treffen wurde von Ulrich M. Carl, Universitätsstrahlenklinik Düsseldorf, und Peter Vaupel, Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Universität Mainz, organisiert und geleitet.


HBO in der Strahlentherapie
Während des Symposiums wurden die therapeutisch relevanten Indikationen der HBO in der Strahlentherapie wissenschaftlich erörtert. Bekannterweise besteht eine sensibilisierende Wirkung des Sauerstoffs für schwach ionisierende Strahlung im Gewebe. Entsprechend ist die Konzentration oder der Partialdruck des Sauerstoffs in Tumor- und Normalgeweben von besonderer Bedeutung für die therapeutische Wirkung einer Strahlenbehandlung mit Photonen. Darüber hinaus eignet sich die HBO für die Behandlung chronischer radiogener Nebenwirkungen, aber auch die akute Wundheilung nach einer Strahlenbehandlung wird von HBO günstig beeinflußt. Wenn der Umgebungsdruck auf zwei Bar bei gleichzeitiger Atmung von reinem Sauerstoff erhöht wird, so findet sich nach etwa 20 Minuten eine pO2-Erhöhung im Gewebe von bis zu 600 Prozent. Innerhalb kürzester Zeit nach Verlassen der Druckkammer normalisiert sich die Sauerstoffkonzentration aber wieder (Ince, Amsterdam; Kau, München; Thews, Mainz). Daraus ergibt sich, daß eine Strahlenbehandlung unmittelbar in der HBO-Kammer erfolgen muß, um den Sauerstoffeffekt beziehungsweise die gesteigerte Bildung kurzlebiger Sauerstoff-Radikale zu nutzen. Die verstärkende Wirkung schwach ionisierender Strahlung bei hohen Sauerstoffkonzentrationen liegt insbesondere darin begründet, daß die Bildung von reaktiven SauerstoffSpezies vom Sauerstoffpartialdruck im Gewebe abhängt (Bast, Amsterdam).
Bisher veröffentlichte Daten begründen die Hypothese, daß Hypoxieareale in Tumoren häufig mit ungünstigen Bestrahlungsergebnissen korrelieren. Daher gilt ein besonderes Augenmerk der Messung der Sauerstoffkonzentration oder des Sauerstoff-Partialdrucks in Tumoren, weil hierdurch möglicherweise Patienten für die Bestrahlung unter HBO-Bedingungen selektiert werden können (Nordsmark, Aarhus).
Weiterhin hat sich HBO auch in der Therapie radiogener Nebenwirkungen bewährt. Ein wichtiger Mechanismus bei der Reaktion von Normalgeweben ist die aktinische Rarefizierung von Blutgefäßen mit konsekutiven Gewebeveränderungen. Unter HBO-Bedingungen zugeführter Sauerstoff überwindet größere Diffusionsstrecken. Der Gewebe-pH normalisiert sich als Folge des erhöhten pO2, eine Voraussetzung für eine verbesserte Gewebeheilung. In einer großen klinischen Studie wurde nämlich belegt, daß die Abstoßung von Knochenimplantaten, Metallen und AO-Materialien durch HBO ungeachtet einer Strahlenbehandlung reduziert werden kann (Granström, Göteborg). Aber auch die Bedingungen für eine Infektabwehr werden verbessert. Dies gilt auch für andere Problemwunden, die - unabhängig von einer Strahlenbehandlung - mit einer Gefäßrarefizierung einhergehen.


Respiratorische Hyperoxie in der Strahlentherapie
In der Strahlenbehandlung maligner Tumoren bringt die Erhöhung der Sauerstoffkonzentration im Gewebe eine gesteigerte Strahlensensibilität mit sich. Bei normobarer Sauerstoffatmung stellt häufig die sauerstoffbedingte Vasokonstriktion ein Problem dar, das jedoch durch den Einsatz von Carbogen reduziert werden kann (Denekamp, Umea; Rojas, Northwood). Bei Carbogen handelt es sich um ein Gasgemisch aus 95 Prozent O2 und fünf Prozent CO2. Carbogen ist einfach zu applizieren. Im Tierexperiment wurde die Wirkung auf den Tumor bis zu einem Faktor von 1,7 gesteigert, wenn zusätzlich Nicotinamid (ARCON-Technik) verabreicht wurde. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, daß ARCON dann besonders vorteilhaft ist, wenn eine Tumorhypoxie die Wirksamkeit der Bestrahlung eindeutig limitiert (Rojas, Northwood). Da jedoch die Strahlensensibilität von Normalgeweben ebenfalls vom Oxygenierungsgrad abhängt, besteht theoretisch die Möglichkeit, daß sich die Rate an Nebenwirkungen erhöhen kann. So hängt der therapeutische Gewinn vom Verhältnis der Sensibilisierung von Tumorgewebe und Normalgewebe ab.
In vielen onkologischen Konzepten werden Strahlen- und Chemotherapie kombiniert. Chemotherapeutika können unterschiedliche Wirkungen auf die Mikrozirkulation von Tumoren haben. Im ungünstigen Fall führt eine chemotherapiebedingte Mikrozirkulationsstörung mit Hypoxie zur verminderten Strahlensensibilität. Die Messung der O2-Verteilung in Tumoren erlaubt frühzeitig, das heißt noch während der Therapie, eine Abschätzung des zu erwartenden Behandlungserfolgs. Am Modell der "Isolierten Extremitäten-Perfusion" wurde gezeigt, daß Weichteilsarkome häufig höhere pO2-Werte aufweisen als Melanome. Hyperthermie beeinflußt den pO2 praktisch nicht. Chemotherapeutika, wie zum Beispiel Melphalan und Cisplatin, können den pO2-Status im Tumor verschlechtern, während Doxyrubicin die Mikrozirkulation unbeeinflußt läßt (Hohenberger, Berlin).
Bisher durchgeführte klinische Therapiestudien mit HBO und Bestrahlung sind beim heutigen Kenntnisstand und den technischen Möglichkeiten nicht mehr relevant: Früher wurden sehr hohe Einzeldosen gewählt, die auf Grund neuerer strahlenbiologischer Kenntnisse grundsätzlich (das heißt unabhängig von HBO) eine erhöhte Morbidität erwarten lassen. Es besteht somit der Bedarf an Studien, in denen Einzelstrahlendosen appliziert werden, die im klinisch relevanten Bereich liegen (Hartmann, Düsseldorf/Amsterdam). Für die Planung derartiger Studien stehen moderne Computersimulationen zur Verfügung (Denekamp, Umea).
Um der möglichen Sensibilisierung des Normalgewebes Rechnung zu tragen, sollte das Behandlungsvolumen nur unwesentlich größer sein als das Zielvolumen. Eine Möglichkeit der Reduktion des zwangsläufig mitbehandelten Normalgewebes liegt in der Anwendung von lokal applizierter Strahlung mit geringer Reichweite. Brachytherapie (zum Beispiel in Afterloading-Technik) bietet gute Möglichkeiten der optimierten lokalen Therapie bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes. Aber wenn so nur ein Patient zur Zeit bestrahlt werden kann, sind die Zeit bis zur optimalen Gewebssättigung in der HBO-Kammer und die Dekompressionszeit limitierende Faktoren. Durch Bestrahlung mehrerer Patienten gleichzeitig während einer "Kammerfahrt" (mit einem Multi-Channel-Loader) kann bei einer Bestrahlungszeit von wenigen Minuten einer Wirtschaftlichkeitsprüfung standgehalten werden. Die zentrale Anforderung an die Kammertechnik ist dann allerdings die Berücksichtigung des Strahlenschutzes (Bahnsen, Hamburg).
Auch bei der Verwendung von Radionukliden können mehrere Patienten gleichzeitig mit HBO behandelt werden. Wie auch beim Symposium im Jahre 1995 wird über gute Erfahrungen bei Neuroblastomrezidiven Stadium IV berichtet. Die Ergebnisse haben sich stabilisiert: Die nach Kaplan-Meier berechnete Überlebensrate liegt nach drei Jahren bei 35 Prozent, wenn zusätzlich zu 131J-MIBG HBO appliziert wird. Ohne HBO liegt die Überlebensrate nach drei Jahren bei fünf Prozent. Prospektive Studien ohne HBO sind ethisch nicht vertretbar. Einzige Prüfgrößen bei einem derartigen Studiendesign bleiben die Zahl der HBO-Fraktionen und der angewendete Kammerdruck (v. d. Kleij, Amsterdam).


HBO - Eine nebenwirkungsarme Behandlungsform
Bei dem Symposium stand die HBO-Therapie bei Tumorpatienten, die bestrahlt werden, im Mittelpunkt der Diskussionen. Entsprechend wurden schwerpunktmäßig das Risiko der Begünstigung einer Metastasierung und die mögliche Förderung des Tumorwachstums durch HBO erörtert. Allerdings kann durch eine Reihe von internationalen Studien belegt werden, daß weder experimentell noch klinisch zu erwarten ist, daß HBO mit einem erhöhten Risiko verbunden ist (Almeling, Strande). Die Diskussion dieses Teilaspektes war lebhaft: Theoretisch ist ein Risiko gegeben, das aber klinischen Überprüfungen nicht standhält (Granström, Göteborg). Dennoch wird übereinstimmend festgestellt, daß neue tierexperimentelle Studien notwendig sind, um hier eine grundsätzliche Sicherung und Aufklärung der Mechanismen zu bewirken.
Alle Patienten müssen sich einer gründlichen Voruntersuchung auf "Tauchfähigkeit" unterziehen. Nur so läßt sich das allgemeine Risiko verringern. Spezielle Risiken für ZNS und Lunge lassen sich jedoch auch bei gründlichster Vorbereitung nicht sicher ausschließen. Der Paul-Bert-Effekt beschreibt die Sauerstofftoxizität für das ZNS, die mit einer Reihe unterschiedlicher neurologischer Symptome verbunden sein kann. Diese treten in der Regel als Aura vor einem generalisierten Anfall auf. Im Gegensatz zur Epilepsie bilden sich hyperoxische Anfälle innerhalb von 10 bis 15 Minuten nach Beendigung der O2-Atmung ohne Folgeschäden zurück. In der HBO-Therapie müssen die normalerweise kurzen O2-Phasen (zum Beispiel zwei- bis dreimal 30 Minuten) bei Umgebungsdrücken von 2,4 bis 2,5 bar nur bei wenigen Indikationen überschritten werden, so daß die Inzidenz von Anfällen nur etwa 0,12 Promille beträgt (Welslau).
Neben dem ZNS ist die Lunge ein Risikoorgan für HBO-Nebenwirkungen. Der Lorraine-Smith-Effekt beschreibt die Reduktion der Vitalkapazität und Compliance nach 24 und mehr Stunden kontinuierlicher, normobarer Sauerstoffatmung. Diese Effekte sind reversibel. Erst bei längerer, ununterbrochener Sauerstoffexposition wird die Ausbildung einer Lungenfibrose begünstigt. Unter den normalen Druckkammerbedingungen ist das Risiko gering und steigt erst bei 60 und mehr konsekutiven HBOBehandlungseinheiten (Welslau). (Abstract-Band des Symposiums, Strahlenther. Onkol., Band 172, Suppl. II).


Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich M. Carl
Klinik für Strahlentherapie
Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5
40001 Düsseldorf

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