ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2008Neue Therapien beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Neue Therapien beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Novel Therapies in Advanced Renal Cell Carcinoma: Management of Adverse Events From Sorafenib and Sunitinib

Dtsch Arztebl 2008; 105(13): 232-7; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0232

Ivanyi, Philipp; Winkler, Thomas; Ganser, Arnold; Reuter, Christoph; Grünwald, Viktor

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Einleitung: Sunitinib und Sorafenib sind die ersten Vertreter von Tyrosinkinase-Inhibitoren, die zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen wurden. Im Vergleich zur Chemotherapie zeigt die Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ein eigenes Nebenwirkungsspektrum.
Methoden: Dieser Artikel beruht auf einer selektiven Literaturaufarbeitung der elektronischen Datenbank Medline und der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) sowie der Erfahrungen der Autoren zum Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom, insbesondere im Hinblick auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
Ergebnisse und Diskussion: Tyrosinkinase-Inhibitoren sind mit ungewöhnlichen Nebenwirkungen wie Erschöpfung, Schleimhautentzündungen und Hautveränderungen assoziiert. Die Erkennung und Behandlung dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen stellen einen wesentlichen Aspekt zur Wahrung der Therapiesicherheit dar. Dieser Artikel gibt einen Überblick zur Behandlung und Überwachung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Therapie des Nierenzellkarzinoms.
Dtsch Arztebl 2008; 105(13): 232–7
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0232
Schlüsselwörter: Nierenzellkarzinom, Kinase-Inhibitoren, Sorafenib, Sunitinib, molekulare Therapie
LNSLNS Der Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Sunitinib und Sorafenib

Das Nierenzellkarzinom stellt eine heterogene Tumorentität dar, die neben klassischen histologischen Merkmalen auch charakteristische genetische Veränderungen aufweist. Sie beeinflussen die Wahl der Therapie maßgeblich. Der häufigste Subtyp des Nierenzellkarzinoms (NZK) ist das klarzellige NZK, das durch einen Funktionsverlust des von-Hippel-Lindau(VHL)-Proteins charakterisiert wird (e1). Durch den Funktionsverlust in der Zelle kommt es zur Aktivierung von zellulären Signalkaskaden, die zur Neubildung von Tumorgefäßen in diesem sehr gut vaskularisierten Tumor führt und als Neoangiogenese bezeichnet wird (1, 2, e1e3). Die Relevanz dieser Signalwege für physiologische Abläufe der Zelle bleibt gegenwärtig in vielen Bereichen unklar und lässt nicht sicher auf die Entwicklung potenzieller unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) schließen.

Das Verständnis dieser charakteristischen Veränderung ermöglichte die Entwicklung von Substanzen, die das fehlgesteuerte Signalnetzwerk des klarzelligen NZK pharmakologisch beeinflussen. Im Jahr 2006 erfolgte die Zulassung von Sunitinib und Sorafenib, den ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zur Behandlung des metastasierten oder fortgeschrittenen NZK (3, e4, e5). Für beide Substanzen konnte in großen Zulassungsstudien die Wirksamkeit belegt werden, Metaanalysen liegen für diese Medikamente noch nicht vor (4, 5). Für Sunitinib wurde eine Überlegenheit gegenüber der Therapie mit Interferon mit Verbesserung des Tumoransprechens und des progressionsfreien Überlebens gezeigt, wenngleich der Nachweis eines verlängerten Gesamt-überlebens noch aussteht (4). Die Zulassung erfolgte zur Behandlung des fortgeschrittenen NZK. Für Sorafenib konnte man seine Überlegenheit gegenüber Placebo nach Versagen einer vorherigen Immuntherapie zeigen und konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im alleinigen Vergleich zu Placebo nachweisen (5). Die Zulassung von Sorafenib erfolgte zur Behandlung des NZK nach Versagen oder bei Kontraindikation einer Immuntherapie.

Die Spektren der blockierten Signalmoleküle entscheiden über das Tumoransprechen, definieren vermutlich aber auch substanzspezifische Nebenwirkungen (6). So können bei diesen Therapien klassenspezifische Nebenwirkungen beschrieben werden, die sich für die einzelnen Substanzen in Abhängigkeit der Inhibitionsintensität unterschiedlicher Signalmoleküle unterscheiden. Die häufigsten UAW von Sunitinib und Sorafenib sind arterieller Hypertonus, Erschöpfung, Hautveränderungen sowie gastrointestinale Toxizität (4, 5). Vor allem nur gelegentlich auftretende UAW können in Zulassungsstudien nicht ausreichend erfasst werden und bedürfen der kritischen Beobachtung im klinischen Alltag. Ein Beispiel einer in der Zulassungsstudie nicht ausreichend abgebildeten aber klinisch relevanten UAW ist die Entwicklung einer therapiebedingten Hypothyreose. Diese zeigte sich erst im Laufe der Routineanwendung der Substanzen. In Deutschland ist das Spontanerfassungssystem für Arzneimittelnebenwirkungen seit 1978 rechtlich etabliert und erfasst UAW, die erst im Laufe der klinischen Anwendung außerhalb von Studien auftreten. Die berufsrechtliche Verpflichtung eines jeden Arztes trägt damit in hohem Maße zur Arzneimittelsicherheit in Deutschland bei.

Zur systematischen Erfassung der Therapiesicherheit der TKI erfolgte eine Untersuchung von circa 7 500 weiteren Patienten in erweiterten Zulassungsprogrammen. Für Sunitinib stehen aktuell Daten von 3 997 Patienten von insgesamt 5 000 eingeschlossenen Patienten zur Evaluation bereit, für Sorafenib sind alle 2 502 Patienten auswertbar. Patienten mit fortgeschrittenem NZK konnten in diese Studien eingeschlossen werden. Darunter waren auch Patienten mit ZNS-Metastasen und schlechtem Allgemeinzustand, die in den Vorläuferstudien ausgeschlossen wurden. Sowohl Toxizität als auch Wirksamkeit wurden systematisch erfasst und erlauben somit die Überprüfung der Zulassungsstudie an einem deutlich größeren und weniger ausgewählten Patientenkollektiv (7, 8). Beide Substanzen werden oral eingenommen und ermöglichen dem Patienten eine heimatnahe Versorgung ohne konstante Bindung an ein entsprechendes Schwerpunktzentrum. Routinemäßige Verlaufskontrollen durch den behandelnden Spezialisten erfolgen in der Regel alle vier bis acht Wochen. UAW, wie zum Beispiel die Entwicklung eines arteriellen Hypertonus, treten jedoch oftmals im Intervall zwischen den Verlaufsbeurteilungen auf. Insofern ist häufig die hausärztliche Einbindung, zum Beispiel zur optimalen Blutdruckeinstellung, unabdingbar.

In diesem Artikel weisen die Autoren auf typische UAW, Eigenheiten und supportive Möglichkeiten der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren beim NZK hin, die für alle an der Behandlung beteiligten Ärzte relevant sind (e6). Als Datenquelle der Literatursuche dienten die elektronische Datenbank Medline sowie das bibliographische Verzeichnis der Jahrestreffen der amerikanischen Krebsgesellschaft.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Das Auftreten von schweren UAW Grad 4 nach „common toxicity criteria“ (CTC) (Tabelle 1) wurde unter der Therapie mit Sorafenib und Sunitinib bei weniger als zehn Prozent der behandelten Patienten beobachtet, trotzdem sind bei einem signifikanten Teil der Patienten eine Dosisanpassung, eine Therapiepause oder ein Therapieabbruch notwendig (Tabelle 2) (4, 5). Eine Übersicht des Nebenwirkungsspektrums beider Substanzen mit Supportionsmöglichkeiten sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt. Daten aus kontrollierten Studien zur Supportivtherapie liegen nicht vor, sodass sich die Empfehlungen der Autoren zur Überwachung und Behandlung von Patienten auf Expertenmeinungen stützen.

Gastrointestinale Toxizität
Eine der häufigsten UAW von Sorafenib und Sunitinib ist die Diarrhö, die nur in zwei beziehungsweise fünf Prozent Grad 3 oder 4 nach CTC erreicht. Bei diesen Schweregraden muss die Therapie bis zur Rückkehr zum Ausgangsbefund beziehungsweise bis zum Abklingen bis auf Grad 1 unterbrochen werden. In weiteren Zyklen sollte eine Dosisreduktion erfolgen (Tabelle 4) (4, 5).

Schleimhautentzündungen in Form von Stomatitis und Mukositis stellen eine typische UAW bei der Therapie mit Sunitinib dar, die sich während der zweiwöchigen Therapiepause rasch zurückbildet (4). In der Zulassungsstudie für Sorafenib fand diese Toxizität als untergeordnete Nebenwirkung keine Beachtung, wenngleich in der Phase-II-Testung 35 % der Patienten diese UAW aufwiesen (5, 9). Im Gegensatz zur Chemotherapie-assoziierten Schleimhauttoxizität zeigen sich unter der molekularen Therapie vielfach rein funktionelle Beschwerden mit Geschmacksstörungen. Aufgrund der dauerhaften Einnahme der molekularen Substanzen wird die Lebensqualität durch diese Form der Nebenwirkung allerdings nachhaltig beeinträchtigt. Frühzeitige vorbeugende Maßnahmen mit diätetischer Einstellung und intensivierter Schleimhautpflege sind zur Symptomkontrolle anzuraten. Bei zunehmenden Beschwerden sind oftmals pharmakologische Interventionen notwendig (Tabelle 4). Neben symptomatischen Maßnahmen ist bei Auftreten von schwerer Schleimhauttoxizität (Grad 3 oder 4) eine Therapiepause und Dosisanpassung notwendig.

Konstitutionelle Beschwerden
Therapieassoziierte Erschöpfung, die den Tagesablauf nachhaltig beeinträchtigt, wurde für Sunitinib und Sorafenib bei 7 beziehungsweise 5 % Prozent der Patienten geschildert und sollte von sekundären Formen abgegrenzt werden (4, 5, 6, 1012). In der täglichen onkologischen Praxis sollten somit Kontrollen symptomgerecht unter der Therapie mit Sorafenib oder Sunitinib durchgeführt werden. Das emetogene Potenzial von Sunitinib und Sorafenib ist gering (4, 5). Neben Antiemetika können Schleimhautprotektiva oder Protonenpumpenhemmer supportiv eingesetzt werden (Tabelle 3, Tabelle 4, Tabelle 6).

Kutane Toxizität
Unter der Therapie mit Sorafenib oder Sunitinib können Exantheme oder eine Hand-Fuß-Haut-Reaktion auftreten (Tabelle 3) (4, 5). Prädisponierend sind mechanisch beanspruchende Tätigkeiten, vor allem an hyperkeratotischen Stellen, mit Ausbildung von schwielenartigen Blasen mit Erythem und Dysästhesien (6, 13, 14). Unter Sunitinib kann es zur zeitlich kaum vorhersagbaren Desquamation kommen, während unter Sorafenib eine schmerzhafte Hyperkeratose im Vordergrund steht, die meist in der vierten bis siebten Therapiewoche auftritt. Lokale Maßnahmen zur Vorbeugung und Therapie sind in Tabelle 4 aufgeführt. Spezielle UAW unter Sunitinib sind eine Hemmung der Haarpigmentierung bei 14 % sowie eine temporäre Gelbfärbung der Haut bei 16 % aller behandelten Patienten (4, 10).

Arterieller Hypertonus
Eine klassenspezifische UAW von Angiogenesehemmern ist die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie (6). Unter Sorafenib und Sunitinib entwickeln 4 beziehungsweise 8 % der Patienten eine arterielle Hypertonie, die einer intensivierten oder Kombinationstherapie bedarf (Tabelle 3) (4, 5). Die Relevanz der Kontrolle des Hypertonus wurde in der Zulassungsstudie dokumentiert, in der unkontrollierte Hypertonie als der häufigste Grund für ein schwerwiegendes Ereignis unter der Therapie mit Sorafenib angegeben war (5).

Ursächlich ist das Phänomen der Hypertension unter der Behandlung mit TKI nur unzureichend geklärt. Neben vermehrter Flüssigkeitsretention, erhöhtem peripheren Widerstand oder Stimulation von Pressorezeptoren wurde auch die vaskuläre Stickstoffmonoxidverarmung der Gefäße diskutiert (6, 15). Therapieempfehlungen zur Behandlung des Blutdrucks sind bisher nicht einheitlich definiert. Zur adäquaten Kontrolle ist eine tägliche Dokumentation des Blutdrucks und eine frühe Einstellung auf normotone Werte zu empfehlen. In der Regel ist eine Blutdrucknormalisierung nach suffizienter antihypertensiver Therapie ohne weitere Dosisanpassung erreichbar (Tabelle 5). Dabei gilt es, bei der sequenziellen Therapie unter Sunitinib die Therapiepause zu beachten, in der oftmals ebenso eine Pause der Antihypertensiva notwendig sein kann.

Endokrinologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen
In den Zulassungsstudien erfolgte keine routinemäßige Verlaufsbeurteilung endokrinologischer Parameter, sodass die Interferenz der Medikamente mit der Schilddrüsenfunktion zunächst nur anekdotisch berichtet wurde. Aktuell gibt es mehrere, meist retrospektive Analysen, die die Bedeutung der primären medikamentenassoziierten Hypothyreose für Sorafenib und Sunitinib beschreiben (11, 12, 1618). Dies resultierte in einer Empfehlung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) zur Kontrolle der Schilddrüsenparameter vor einer Therapie mit Sunitinib. Aufgrund der nur kleinen Fallzahlen sowie teils retrospektiver, teils prospektiver Analysen, existiert eine große Variabilität der Inzidenz der therapieassoziierten Hypothyreose (Tabelle 3).

Unter Sunitinib kommt es bei 34 bis 84 % der Patienten zu laborchemischen Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (11, 12, 1618). Eine Therapieindikation bestand in diesen Analysen bei 15 bis 36 % und etwa die Hälfte der behandelten Patienten profitierte von einer Hormonsubstitution.

Nach den Erfahrungen der Autoren ist eine routinemäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion zur frühzeitigen Detektion einer etwaigen Hypothyreose ratsam, weil schwerwiegende Hypothyreosen auftreten können (Tabelle 6). Der zugrunde liegende Mechanismus bleibt spekulativ, neben einem medikamenteninduzierten Immunphänomen, einer vorhergehenden Thyreoditis, einer Hemmung von einem Signalweg der Schilddrüsenfunktion (RET „rearranged during transfection protooncogene“), diskutiert man auch die Inhibition der Schilddrüsenhormonsynthese (6, 17). Die Angaben zur Schilddrüsenfehlfunktion und deren klinische Relevanz unter Sorafenib wird zurzeit kontrovers diskutiert und kann nicht abschließend beurteilt werden (19).

Hämatologische laborchemische Besonderheiten
Blutbildveränderungen treten vor allem unter der Therapie mit Sunitinib auf und betreffen 60 bis 78 % der behandelten Patienten hinsichtlich Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombopenie und Anämie. Neutropenien und Thrombopenien 3. oder 4. Grades traten bei 13 beziehungsweise 8 % der behandelten Patienten auf und machten eine Therapiepause notwendig. Hingegen wurde für die Therapie mit Sorafenib lediglich bei 8 % der Patienten das Auftreten einer Anämie beschrieben (4, 5). Bei 13 % der mit Sunitinib behandelten Patienten trat Nasenbluten auf, dessen Ursache nur unzureichend erklärt werden kann.

Eine unter Tumortherapie ungewöhnliche Nebenwirkung ist eine zum Teil substitutionswürdige Hypophosphatämie bei 36 % der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib sowie 31 % unter der Therapie mit Sorafenib (4, 5).

Besonderheiten der Kombinations- und multimodalen Therapie
Aus dem klinischen Einsatz von Bevacizumab, einem Antiangiogenese-Antikörper, sind relevante Blutungsneigungen und Wundheilungsstörungen bekannt, die zur Implementierung einer Therapiepause vor einem operativen Eingriff geführt haben (6, e7, e8). Basierend auf den Zulassungsstudien wird bei der Therapie mit Sorafenib oder Sunitinib zu einer perioperativen Pausierung von 14 Tagen geraten. Unter diesen Umständen sind Blutungskomplikationen für die beiden Substanzen selten beschrieben worden und ein entsprechendes Vorgehen im klinischen Alltag ist gerechtfertigt (4, 5).

Die Strahlentherapie stellt beim fortgeschrittenen NZK eine sinnvolle palliative Therapieoption dar. Bisher liegen zur Frage einer möglichen Kombination der oralen Therapie mit einer Strahlentherapie keine einheitlichen Daten vor. Sie sollte deshalb nur innerhalb von Studien erfolgen.

Zum Einsatz der neuen Substanzen in Kombination mit Bisphosphonaten gibt es derzeit noch keine Daten. Wegen der unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren und der verschiedenen Abbauwege der Medikamente ist hier jedoch nicht mit einer zusätzlichen Toxizität zu rechnen.

Fazit
Der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren hat zu einem wesentlichen Fortschritt in der Therapie des Nierenzellkarzinoms beigetragen. Die neuen Substanzen erreichen vielversprechende objektivierbare Ansprechraten und sind für den Großteil der Patienten besser verträglich als die alleinige Immuntherapie mit Interferon. Die gute Steuerbarkeit und Sicherheit der Substanzen unter weniger kontrollierten Bedingungen konnte in erweiterten Zulassungsprogrammen bei insgesamt circa 7 500 Patienten bestätigt werden.

Dem Erkennen und Management der UAW dieser neuen Generation von Medikamenten kommt ein besonderer Stellenwert bei der Steuerung der Tumortherapie zu. Neben der Einstellung des Blutdrucks sind vor allem Störungen von Haut- und Schleimhaut sowie der Schilddrüsenfunktion zu erwähnen. Im Gegensatz zu zytotoxischen Therapien findet man geringgradige aber anhaltende UAW. Hier entscheidet die frühzeitige Intervention häufig über eine erfolgreiche Therapiefortsetzung. Neben bereits bekannten Nebenwirkungen onkologischer Therapien können eine Reihe ungewöhnlicher Aspekte aus dem Repertoire internistischer Erkrankungen unter der Therapie auftreten, die ein spezielles Augenmerk der behandelnden Ärzte erfordern.

Aller Wahrscheinlichkeit nach wird mit der zu erwartenden steigenden Verbreitung dieser Medikamente für die Behandlung weiterer Tumore die Reihe an beobachtungswürdigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen ansteigen. Die Applikationsweise von Sorafenib und Sunitinib sowie der geringe Anteil an schwerwiegenden Toxizitäten dürfen über das breite Nebenwirkungsspektrum, welches im Einzellfall zu einer massiven Beeinflussung der Lebensqualität führt, nicht hinwegtäuschen und bedürfen der besonderen Wachsamkeit aller betreuenden Ärzte.

Interessenkonflikt
Dr. Ivanyi hat Reisekostenünterstützung von der Firma Bayer Health Care erhalten, Prof. Dr. Ganser hat Honorare von den Firmen Amgen, Pharmion, Bidenvision, Genzyme und Novartis erhalten, Dr. Grünwald hat Honorare für Vorträge und Beratertätigkeit von Pfizer Pharma GmbH und Reisekostenübernahme von Bayer Schering Pharma erhalten. Dr. Winkler und PD Dr. Reuter erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 8. 2007, revidierte Fassung angenommen: 7. 12. 2007

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Viktor Grünwald
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und
Stammzelltransplantation
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg Strasse 1
30625 Hannover
E-Mail: Gruenwald.Viktor@MH-Hannover.de.

Summary
Novel Therapies in Advanced Renal Cell Carcinoma: Management of Adverse Events of Sorafenib and Sunitinib
Introduction: Sorafenib and Sunitinib are the first tyrosine kinase inhibitors licensed for the treatment of advanced renal cell carcinoma. In contrast to conventional chemotherapy, targeted therapies have distinct and specific side effects. Methods: Selective review in Medline and the data base of the American Society of Clinical Oncology on the treatment and side effects of tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma, drawing on the authors' own experience. Results and discussion: Tyrosine kinase inhibitors are characterized by a variety of uncommon side effects, such as lassitude, mucosal inflammation and skin changes. The detection and treatment of adverse events are critical for interdisciplinary cancer treatment in order to ensure patients´ safety. This article offers an overview of the unwanted effects of drug therapy in the management of renal cell carcinoma.
Dtsch Arztebl 2008; 105(13): 232–7
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0232
Key words: renal cell cancer, kinase inhibitor, sorafenib, sunitinib, molecular targeted therapy

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/lit1308
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