ArchivDeutsches Ärzteblatt16/1997Die Neuropathologie chronischer pharmakoresistenter Epilepsien

MEDIZIN: Diskussion

Die Neuropathologie chronischer pharmakoresistenter Epilepsien

Baden, Reinhard; Wolf, Helmut K.

Zu dem Beitrag von Priv.-Doz. Dr. med. Helmut Wolf und Prof. Dr .med. Otmar Wiestler in Heft 40/1996
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LNSLNS Hoffnungen bleiben unerfüllt
Dank der weltweiten epilepsie-chirurgischen Begeisterung steht der epileptologischen Neuropathologie und Neurobiochemie potentiell iktuales Material in großer Zahl zur Verfügung. Trotz des Zuwachses an Detailkenntnissen dysmorphogenetischer und syndromspezifischer Mikroheterotopien haben sich die Hoffnungen der Epileptologie auf eine vertiefte Kenntnis der fokalen und generalisierten Epileptogenese bislang nicht erfüllt. Die Arbeit reiht sich in die lange Tradition epileptologischer Neuropathologie ein.
Es stellt sich hierbei aber die Frage, ob das Bemühen um Kausalitätsbeziehungen zwischen dem morphologischen Substrat und den klinischen Anfallsformen nicht einem überholten morphologisch orientierten Paradigma der Epileptologie anhängt. Daran ändern auch die neurobiochemischen Zusatzbefunde des histopathologischen Materials nichts. Die beschriebenen syndromspezifischen und anderen mikroanatomischen Veränderungen epilepsiechirurgischer Resektate sind nicht neu, sondern wurden bereits in den Anfängen der Epilepsiechirurgie der 30er Jahre, aber auch im Rahmen der umfangreichen morphologischen Arbeiten der Tübinger Arbeitsgruppe um Pfeiffer dargelegt (1, 2).
Die "biochemischen Extrakte" der Heterotopien und syndromspezifischen Morpheme lassen sich auch als "Epiphänomene", wie der Herd selbst, innerhalb eines komplexen Geschehens deuten. Die MRT-Verfahren der letzten Jahre, ebenso die histochemischen Befunde bestätigen die seit langer Zeit bekannte Tatsache, daß auch bei pharmakoresistenten Epilepsien außerhalb der elektrophysiologisch aktiven ZNS-Areale Mikrodetektionen (7) und Mikrodyskinesien vorhanden sind, so daß selbst bei erfolgreicher epilepsie-chirurgischer Intervention dieser "Herde" und die Anfallsfreiheit postoperativ nicht zwingend einen monokausalen Bezug zwischen Substrat und klinischem Herd beweisen muß.
Die Mikrodyskinesien, die auch bei nichtepileptischen Patienten in mehr als 25 Prozent auftreten, sprechen eher gegen eine generelle Bedeutung bei fokalen und generalisierten Anfällen (4). So spricht vieles dafür, daß die durch den chirurgischen Eingriff bei Epilepsie entfernte "kritische Masse" das entscheidende Moment für den Erfolg der Therapie ist und nicht so sehr die Entfernung der zumeist auch in anderen Hirnarealen vorhandenen Mikrodyskinesien und anderer vergleichbarer Strukturauffälligkeiten.
Überdies müssen diese chirurgischen Resektate hinsichtlich der unterstellten Identität zwischen dem elektrophysiologischen und dem klinisch nachweisbaren Fokus hinterfragt werden. Es ist keinesfalls unumstritten, daß die elektrophysiologisch und mit Hilfe der funktionellen Radiologie nachgewiesenen Foci im Rahmen der präoperativen Diagnostik in einem kausalgenetischen Zusammenhang mit der Klinik stehen, da durch forciertes Absetzen der Medikation und anderer Provokationsmethoden Foci aktiviert und induziert werden, die nicht notwendigerweise den Generatoren für das klinisch- epileptogene Geschehen entsprechen müssen.
Ein weiterer, durch die Fixierung auf das morphologische Substrat wenig beachteter Aspekt therapierefraktärer fokaler Epilepsien ist die durch Genexpression von IEA-Genen (immediate early genes) bedingte Neuroplastizität. Tierexperimentell besteht kein Zweifel an der durch iktuale Entladungen des Neurons ausgelösten Kaskade von Genexpressionen, wodurch dauerhafte Veränderungen in den terminalen Arealen der Foci ("Hemmhöfe") (3) hervorgerufen werden.
Die kritische Analyse der neuropathologischen Aufarbeitung der Gehirne anfallskranker (meist pharmakoresistenter), geistig und mehrfachbehinderter Personen aus einer von mir betreuten großen südwestdeutschen Behinderteneinrichtung erbrachte nur einen sehr begrenzten korrelativen Bezug zwischen den mikroanatomischen Auffälligkeiten und der differentiellen Klinik inklusive der elektrophysiologischen Phänomene bei pharmakoresistenten, fokalen Anfallsleiden.
In vielen Bereichen der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung tritt heute der morphologische Erklärungsansatz hinter strukturdynamische Vorstellungen zurück. Andererseits bedarf besonders die Pharmakologie der Epilepsien neuer, über die gängigen morphologischen und "Rezeptor-"Paradigma hinausgehende Modelle der Epileptogenese. Trotz der relativen Bereicherung der therapeutischen Palette mit neuen Antiepileptika sind wir von einer kausalen Therapie der Epilepsien noch weit entfernt.


Literatur
1. Pfeiffer J: Zur Neuropathologie der Temporallappenepilepsie. In: Kohlmayer, K (Hrsg): Der Temporallappen, Konstanz 1992; 74-89.
2. Pfeiffer J: Neuronale Schäden durch Epilepsien, klinisch-pharmakologische Korrelationsversuche zur Frage der Krampfschäden beim Menschen. Thieme Stuttgart, 1993.
3. Morgan, JI: Stimulus-transcription coupling in neurons: role of cellular immediate-early genes. Trends in Neurosc. 1989; 12: 459-462.
4. Schulze KD: Hirnwarzen. Zeitschrift für Mikroanatomie Forschung, Leipzig 1978; 4: 609-623.
Weitere Literatur beim Verfasser


Dr. med. Reinhard Baden
"Anstalt Stetten"
Postfach 12 40
71386 Kernen


Schlußwort
Der Beitrag von Herrn Dr. Baden wirft mehrere Diskussionspunkte auf, die wir gerne einzeln ansprechen möchten.
¿ Neuheit ist ein relativer Begriff. Die von uns vorgelegte Untersuchung an epilepsiechirurgischen Resektaten erfolgte nach einer aufwendigen, präoperativen Bestimmung des epileptogenen Areals mit klinischen, elektrophysiologischen und modernen neuroradiologischen Verfahren. Nur so ist gewährleistet, daß das morphologisch untersuchte Gehirnareal tatsächlich die epileptogene Zone enthält. Hierin unterscheidet sich die von uns publizierte Arbeit von den von Herrn Dr. Baden angeführten autoptischen Studien, wie sie zum Beispiel von Peiffer (nicht Pfeiffer!) vorgelegt wurden, und von Untersuchungen aus der Frühzeit der Epilepsiechirurgie in den 30er Jahren. Diese Unterschiede spiegeln sich in der Zusammensetzung der morphologischen Befunde wider. Schließlich wurden manche epilepsietypischen Läsionen, wie zum Beispiel dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren und einige glioneuronale Fehlbildungen, erst in den letzten Jahren als eigenständige Entitäten erkannt und definiert.
À Die von Herrn Dr. Baden aufgeführten Begriffe Mikrodyskinesie und Mikrodetektion haben in die neuropathologische Fachliteratur bislang keinen Eingang gefunden und wurden auch von uns nicht verwendet. Hinsichtlich der Häufigkeit derartiger Veränderungen bei epilepsiechirurgischen Resektaten können wir daher keine Angaben machen. Möglicherweise spielt der Autor auf sogenannte Mikrodysgenesien an. Dieser Begriff ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene, diskrete, feingewebliche Veränderungen, die autoptisch bei Patienten mit primär generalisierten Epilepsien beschrieben wurden. Wiederum handelt es sich also um eine Patientengruppe, die sich von den von uns untersuchten Patienten mit therapierefraktären fokalen Epilepsien grundlegend unterscheidet. Weiterhin ist im internationalen Schrifttum unbestritten, daß ein großer Teil der von uns angeführten Läsionen, wie zum Beispiel Gangliogliome, dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren und glioneuronale Hamartome fast ausschließlich bei Patienten mit einer pharmakoresistenten Epilepsie beobachtet werden. Dieser Sachverhalt weist auf ein sehr hohes epileptogenes Potential dieser Läsionen hin und legt nahe, daß diese eine für die Entstehung der Epilepsie wesentliche Rolle spielen.
Á Wir stimmen zu, daß die Frage, ob bestimmte biochemische Veränderungen im Umfeld von epilepsieassoziierten Läsionen pathogenetisch bedeutsam sind oder vielmehr ein Sekundärphänomen darstellen, bei humanen Gewebeproben aus methodischen Gründen oft nicht befriedigend zu klären ist. Solche biochemischen Untersuchungen sind jedoch nicht Gegenstand unseres Beitrags. Hinsichtlich der strukturellen Veränderungen wird lediglich für die Ammonshornsklerose eine mögliche sekundäre Pathogenese diskutiert. Bei den übrigen Läsionen hingegen gibt es jedoch keine Hinweise dafür, daß sie eine Folge epileptischer Anfälle sind.
 Die Frage, ob mit den gegenwärtigen elektrophysiologischen und radiologischen Methoden die "Generatoren für das klinisch-epileptogene Geschehen" erfaßt werden, stellt das gegenwärtige Konzept der Epilepsiechirurgie als solches in Frage und ist mit morphologischen Daten nur bedingt zu beantworten. Die Tatsache, daß in den Resektaten der mit diesen Methoden bestimmten epileptogenen Areale in etwa 90 Prozent der Fälle eindeutige strukturelle Veränderungen nachweisbar sind, spricht jedoch für die Validität der gegenwärtig eingesetzten Verfahren.
à Die in unserer Übersichtsarbeit dargelegten morphologischen Daten bilden eine Grundlage für weitere funktionelle und molekular-neuropathologische Studien und sollen keineswegs von solchen Untersuchungen ablenken. Die Vielzahl von Veröffentlichungen aus dem Bonner Epilepsiezentrum, bei denen morphologische, klinische, elektrophysiologische und grundlagenwissenschaftliche Daten und Sachverhalte miteinander verknüpft werden, lassen die Sorge von Herrn Dr. Baden als nicht gerechtfertigt erscheinen.
Ä Den Erfahrungen von Herrn Dr. Baden mit anfallskranken und geistig sowie mehrfach behinderten Patienten liegt offensichtlich eine andere Patientengruppe als die unserer Studie zugrunde. Ein Widerspruch zu den von uns vorgelegten Daten ergibt sich hieraus nicht. Dennoch wäre ein Vergleich beider Studien von Interesse. Eine Veröffentlichung, in der die angesprochenen Erfahrungen niedergelegt sind, wird leider nicht genannt.


Für dieVerfasser
Prof. Dr. med. Helmut K. Wolf
Institut für Pathologie
Universitätskliniken Mainz
Langenbeckstraße 1
55131 Mainz

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