ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2008Bauchspeicheldrüsenkrebs – Heilungschancen minimal
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Einleitung: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit 11 800 bis 13 500 Neuerkrankungen pro Jahr eine in Deutschland zunehmende Krebserkrankung. Epidemiologische Studien belegen, dass Rauchen und chronischer Alkoholkonsum ein Drittel aller Erkrankungen verursachen.
Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer selektiven Literaturausarbeitung sowie der klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung der Autoren.
Ergebnisse: Tumor-Resektion nach onkologischen Kriterien bietet beim TNM I und II Karzinom Chancen für Langzeitüberleben. Ergebnisse kontrollierter prospektiver Studien haben gezeigt, dass ein zusätzlicher Überlebenseffekt durch adjuvante Chemotherapie erreicht wird. Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten nach R0-Resektion und adjuvanter Chemotherapie sind 30 beziehungsweise unter 15 %. Das beobachtete 5-Jahres-Überleben liegt für
alle Pankreaskarzinome unter 2 %. Die medianen Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen
17 und 28 Monaten, nach R1/2-Resektion zwischen 8 und 22 Monaten.
Diskussion: Das Pankreaskarzinom ist auch heute noch bei mehr als 95 % der Patienten nicht heilbar. Präventivstrategien zielen auf dauerhaftes Aufgeben von Rauchen und chronischem Alkoholkonsum, frühzeitige Exstirpation zystischer Neoplasien und regelmäßige Untersuchungen von Patienten mit definierten Risikoerkrankungen.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255
Schlüsselwörter: Pankreaskarzinom, systemische Erkrankung, Nervale, lymphogene und hämatogene Frühdissemination, R0-Resektion, adjuvante Chemotherapie
LNSLNS In Deutschland werden zwischen 11 800 und 13 500 Neuerkrankungen an Bauchspeicheldrüsenkrebs pro Jahr registriert (1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 68 Jahren, für Frauen bei 70 Jahren. Frauen erkranken seit einigen Jahren häufiger als Männer (1). Die Zunahme der Häufigkeit des Pankreaskarzinoms in den industrialisierten Ländern wird auf Übergewicht (2), zunehmendes Lebensalter, Rauchen (4) und chronischen Alkoholkonsum (4) zurückgeführt. Epidemiologische Studien belegen, dass in circa 30 % der Fälle von duktalem Pankraeskarzinom Rauchen die Ursache ist (3); Pankreaserkrankungen mit deutlich erhöhtem Krebsrisiko sind, neben den genetisch bedingten Syndromen mit hoher Karzinompenetranz in die Bauchspeicheldrüse (5), die hereditäre chronische Pankreatitis mit bis zu 40 % Karzinomen (6), die alkoholisch chronische Pankreatitis mit 4–6 % Karzinomen (7) und die zystischen Neoplasien mit einer malignen Transformation von 20–70 % (8).

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist für mehr als 95 % der Erkrankten auch heute noch unheilbar (9). Die Autoren haben zur Vorbereitung einer Gutachterfunktion (Beger) und als Mitglied der Arbeitsgruppe Chirurgische Therapie zur Erstellung der S3-Leitlinien der DGVS/AWMF (Rau) eine selektive Literaturaufarbeitung auf Basis ihrer klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung vorgenommen.

Eine systemische Erkrankung?
Die Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms wird von einer sehr frühen lymphogenen (10), neurogenen (11) und hämatogenen Karzinomzelldissemination bestimmt (Tabelle 1). Zum Zeitpunkt der Diagnose ist bei > 90 % der Patienten das Karzinom über die anatomischen Grenzen der Bauchspeicheldrüse ausgebreitet (e1e7); etwa ein Drittel der Patienten werden im Metastasenstadium diagnostiziert. Die TNM-Klassifikation 2002 berücksichtigt als Prognosefaktoren Tumorgröße, Karzinombefall der peripankreatischen Lymphknoten und Metastasierungsmuster (12) (Tabelle 2). Nach radikaler operativer Tumorentfernung haben tumorbiologische Faktoren einen signifikant positiven Einfluss auf das Überleben, wenn der Tumor kleiner als 2 cm ist, keine Lymphknotenmetastasierung und keine Infiltration in extrapankreatische Nerven und Nervenplexus bestehen und Gefäßwände nicht infiltriert sind (e8e14) (Tabelle 3). Werden molekularbiologische oder immunhistologische Methoden zum Nachweis von Krebszellen verwendet, ist vielfach belegt, dass das duktale Pankreaskarzinom eine frühzeitig generalisierte Krankheit ist (13, 14). Im Knochenmark und in der Leber können bei Verwendung von Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Immunhistologie disseminierte Karzinomzellen in 36–76 % der Fälle nachgewiesen werden (13, 14). Lymphknoten, die bei lichtmikroskopischer Untersuchung frei von Krebszellen sind, zeigen mit molekularbiologischen Methoden in etwa 50 % Karzinomzellenbefall (e15e21) (Tabelle 4).

Schmerzen
Es gibt keine Frühsymptome, die auf ein Pankreaskarzinom hinweisen. Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, plötzliches Auftreten einer Blutzuckererkrankung, Gelbsucht und Fettstühle und unerklärter Gewichtsverlust sind Spätsymptome, die von einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom verursacht werden.

Charakteristisch für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom sind Schmerzen, die je nach Lokalisation (Pankreaskopf oder -korpus/-schwanz) häufig ein rechts- oder linksseitiges Punctum maximum aufweisen (e22). Viele Patienten werden wegen Rückenschmerzen zuerst und häufig über längere Zeit orthopädisch betreut. Schmerzen beim Primärtumor und dem Karzinomrezidiv sind durch eine beim Pankreaskarzinom charakteristisch ausgeprägte neurotrophe Karzinomzell-Dissemination verursacht (15) (Tabelle 5).

Charakteristisch ist die frühzeitige Ausbreitung entlang der intra- und extrapankreatischen Nerven (e23, e24). Zuerst infiltrieren Pankreaskarzinomzellen das Perineurium und assoziieren sich mit den Schwannschen Zellen und Axonen im Endoneurium der intrapankreatischen Nerven. Histologisch finden sich NervenPlexusinfiltrationen außerhalb des Pankreas (Plexus mesentericus superius und inferius, Plexus coeliacus und Plexus der Arteria mesenterica superior) in 43–72 % der untersuchten Patienten (e2, e4, e24e27). Die Affinität der Karzinomzellen zur Ausbreitung entlang der Nerven korreliert mit der proliferationsfördernden Wirkung von neurotrophen Wachstumsfaktoren. Der „nerve growth factor“ und seine Rezeptoren sind in Pankreaskarzinomzellen intra- und extrapankreatisch erhöht und stimulieren auch die Dissemination der Karzinomzellen (e28, e29).

Diagnostik
Legen die klinischen Daten den Verdacht auf ein Pankreaskarzinom nahe, ist derzeit der diagnostische Standard das Dünnschicht-Kontrast-CT (CECT) beziehungsweise Multidetektor-CT (MDCT) oder die Magnetresonanztomografie (MRT) (e30e33). Die Sensitivität und Spezifität für ein MDCT liegt zwischen 82 und 93 % (16) und für ein MRT zwischen 85–95 % (17). Die Grenzen der diagnostischen Treffsicherheit für moderne CT- beziehungsweise MRT-Verfahren liegen bei einer Tumorgröße von 3 bis 5 mm, dies entspricht einer Karzinommasse von >108 Zellen (e34). Die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS), ausgeführt von einem erfahrenen Spezialisten, hat eine vergleichbare hohe diagnostische Treffsicherheit, vor allem beim Pankreaskopfkarzinom (e35). Die Anwendung einer Positronenemissionstomografie (PET) zur Erstdiagnose bringt bisher keine höhere diagnostische Sicherheit, ist aber kostenintensiver. 15–35 % der Patienten mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom werden als operabel eingestuft. Bei 10–20 % der als operabel eingestuften Patienten finden sich jedoch Metastasen unter 5 mm in der Leber oder Peritonealmetastasen, die einer MDCT- oder MRT-Untersuchung heute noch entgehen (18). Für Patienten mit einem TNM-Stadium T3 kann es daher sinnvoll sein, eine Laparoskopie vor einer Operation zum Ausschluss von kleinen Leber- und Peritonealmetastasen und freien Tumorzellen im Aszites durchzuführen (e36). Der histologische Nachweis eines Pankreaskarzinoms durch eine CT- oder ultraschallgesteuerte Punktion des Tumors ist selten notwendig und kann zur peritonealen Tumorzellverbreitung führen. Eine Tumorpunktion ist aber gerechtfertigt, wenn nach Abwägung von Risikofaktoren trotz erweiterter Diagnostik die Dignität des Tumors nicht geklärt werden kann. Durch die endosonografisch geführte, transduodenale Tumorpunktion wird das Risiko der Karzinomzellverschleppung vermieden (e37). Bei Patienten im TNM-Stadium I und II kann durch eine operative R0-Tumorentfernung eine Lebensverlängerung erreicht werden (Tabelle 6). Auch im TNM-Stadium III konnte durch eine Operation in Kombination mit palliativer Chemotherapie in einigen Zentren ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zur Bypassoperation mit Chemotherapie erzielt werden (e38, e39). Der Vorteil einer operativen Entfernung eines TNM-III-Karzinoms im Vergleich zu anderen Therapieprinzipien muss allerdings durch weitere prospektive Studien noch belegt werden. Grafik 1 fasst den diagnostischen Algorhithmus bei Verdacht auf Pankreaskarzinom in Übereinstimmung mit den S3-Leitlinien zusammen (19).

Operative Therapie
Eine Indikation zur onkologischen Resektion besteht im TNM-Stadium I und II. Bei 10–25 % der Patienten mit Pankreaskarzinom wird eine Tumorentfernung erreicht. Die chirurgisch radikale Karzinomentfernung bewirkt eine Lebensverlängerung um ein bis drei Jahre und eine Verbesserung der Lebensqualität (20, 24, 25). Für Patienten mit einem Tumor, der sich über die Bauchspeicheldrüse ausgebreitet hat (TNM-Stadium IIB, III) und klinischem Verdacht auf Metastierung in regionale Lymphknoten, hat die operative Karzinomentfernung häufig palliativen Charakter; im Vergleich zur Bypassoperation kann die palliative Tumorentfernung, wenn sie möglich ist, ein Überleben von im Median 8 bis 20 Monaten erzielen (e38, e39). Bei zystischen Neoplasien des Pankreas – muzinös-zystischer Neoplasie (MCN) und intraduktaler papillärer, muzinös-zystischer Tumor (IPMN) – ist die radikale Tumorentfernung auch bei großen Karzinomen indiziert, weil die medianen Überlebenszeiten und das Langzeitüberleben sehr viel günstiger sind als beim duktalen Adenokarzinom. Bei invasiven Karzinomen, die aus einer IPMN entstanden sind, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 35 und 45 % (8).

Im CT oder EUS vergrößert dargestellte Lymphknoten im peripankreatischen Kompartiment sind häufig, aber keinesfalls immer Ausdruck einer Lymphknotenmetastasierung. Vergrößerte, regionale Lymphknoten (TNM-Stadium N1) sind keine Kontraindikation für die operative Therapie, weil diese Lymphknoten bei einer standardisierten onkologischen Tumorentfernung ohne Steigerung des Operationsrisikos exstirpiert werden. Zur postoperativen Feststellung des Lymphknotenstadiums wird die Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten gefordert (Abbildung 1).

Als Standardverfahren hat sich heute die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion durchgesetzt, die den Vorteil der vollständigen Erhaltung des Magens gegenüber einer Kausch-Whipple-Resektion bietet. Bei standardisierter Gewebedissektion erhält man 10 bis 25 Lymphknoten, bei extensiver Dissektionstechnik 20 bis 50 Lymphknoten im Präparat.

In High-Volume-Zentren liegt die Krankenhausletalität deutlich unter 5 % (e42e49) (Tabelle 7). Lokale Komplikationen, die zur Reintervention beziehungsweise Reoperation zwingen, sind Nahtbruch an der Pankreasanastomose, volumenwirksame intraabdominelle Blutung mit der Notwendigkeit einer Bluttransfusion und Abszessbildung im Operationsfeld. Die Reoperationsquoten liegen in Zentren mit mehr als 30 Pankreasoperationen pro Jahr bei 3–8 % (e50).

Karzinom im linken Pankreas
Patienten mit einem Karzinom im Korpus- und Schwanzbereich werden meist mit einem Tumor, der die Organgrenze überschritten hat, diagnostiziert. Häufig besteht eine Infiltration in die Milzvene und Pfortaderwand und eine direkte retropankreatische Ausbreitung. Jeder zweite Patient hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lebermetasteasen. Eine subtotale Linksresektion des Pankreas, auch mit Gefäßwandresektion und Milzentfernung sowie eventuell Entfernung der linken Nebenniere, ist nur bei 8–15 % der Patienten möglich (e51). Durch ausgedehnte Resektion kann eine 5-Jahres-Überlebenschance von 22 %, bei Standardresektion von 8 % erreicht werden (22).

Bei R0-reserzierten Patienten mit Korpus-/Schwanzkarzinom werden mediane Überlebenszeiten von 10 bis 16 Monaten erreicht (21), (e40, e41). Patienten, die ein Karzinom im linken Pankreas haben, das aus einer zystischen Neoplasie entstanden ist (am häufigsten liegt ein mucinös-zystisches Adenom oder ein IPMN-Tumor zugrunde), sollten wenn immer möglich eine onkologische Resektion erhalten; R0-Resektion bewirkt bei muzinös-zystischen Karzinomen 5-Jahres-Überlebenschancen von 35–45 % (8, e40, e41).

Prognose nach Resektion
Bei einer in kurativer Intention ausgeführten Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms werden bei einem Drittel der Patienten an den Schnitträndern postoperativ Karzinomzellinfiltrate nachgewiesen (Tabelle 6). Die medianen Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen 17 und 28 Monaten; bei einer R1-/R2-Resektion beträgt das mediane Überleben zwischen 8 und 22 Monate (e50, e52e56). Bei Kaplan-Meier-Kalkulation der Überlebenschancen nach R0-Resektion ist das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben 80, 35 und unter 20 % (20, 23, 25, e8). Nimmt man Langzeitbeobachtungen radikal operierter Patienten zur Grundlage der Prognoseabschätzung, so ist jedoch nach R0-Resektion Heilung von der Krankheit bei weniger als 2 % der resezierten Patienten dokumentiert (9, 24). Wiederauftreten von Schmerzen, bedingt durch Nerveninfiltration des Karzinoms und Lymphknotenmetastasen und lokoregionäre mikroskopische Tumorzellresiduen, sind Erkennungssymptome des lokalen Rezidivs. Es ist sehr häufig und entgeht der CT-Diagnostik, wenn keine ausgedehnte Tumorbildung vorliegt. Todesursache ist meist nicht das lokale Rezidiv, sondern die progrediente Organmetastasierung. Nicht wenige Patienten versterben nicht durch den progredienten Tumor, sondern an paraneoplastischen Syndromen.

Grenzen der resezierenden Therapie
Die Tumorexstirpation mit kurativer Intention wird in großen Serien zwischen 70 und 85 % mitgeteilt (e50, e52e56).
Die chirurgisch radikale Tumorentfernung, das heißt R0-Resektion des tumortragenden Organs und der benachbarten Lymph-, Fett- und Nervenkompartimente, eröffnet nur bei Tumoren in den TNM-Stadien I und II Chancen der Heilung. Patienten mit einem Pankreaskarzinom, das in der Ausdehnung kleiner als 2 cm ist und nicht in Lymphgewebe und Nerven außerhalb der Bauchspeicheldrüse infiltiert ist, können durch eine erfolgreiche Resektion lange Zeit überleben.

Die 5-Jahres-Heilungschancen nach operativer Tumorentfernung liegen in großen, in den letzten Jahren publizierten Multicenterstudien unter 20 % (20, 25). Nach Kaplan-Meier errechnete Überlebenszahlen sind statistische Aussagen über Heilungschancen, nicht über tatsächliche Heilung vom Pankreaskarzinom. Betrachtet man die publizierten Daten über beobachtetes Langzeitüberleben nach Karzinomresektion, so ist das Überleben nach fünf und mehr Jahren für radikal resezierte Patienten mit weniger als 5 % dramatisch gering (9, 23). Die Frage nach dem Einfluss des Radikalitätsprinzips auf die Heilungschancen – lokale oder ausgedehnte radikale Gewebedissektion – ist bisher mangels kontrollierter Daten nicht eindeutig zu beantworten. Die vorliegenden Ergebnisse von randomisierten kontrollierten klinischen Studien lassen jedoch erkennen, dass eine ausgedehnte radikale Gewebedissektion bei kleinen Tumoren (TNM-Stadien I und II) eine verbesserte lokale Tumorkontrolle bewirkt, jedoch kein Anstieg der 5-Jahres-Heilungschancen erreicht wird (e57e60). Im Tumorstadium III operierte Patienten hatten eine mediane Überlebenszeit von 13,7 Monaten (Grafik 2). Nach R0-Tumorentfernung, das heißt mit Schnitträndern, die histologisch tumorzellfrei sind, besteht keine Sicherheit für eine komplette radikale Karzinomentfernung, weil 15–45 % mikroskopische Tumorzellresiduen haben (24). Etwa 50 % der Patienten zeigen extrapankreatische Nerven- und Plexusinfiltrate (Tabelle 5). Das lokale Rezidiv ist die Folge von belassenen Tumorzellnestern.

Der Verlauf wird durch ein lokales Rezidiv bestimmt, das sehr häufig mit Schmerzen, das heißt einem Rezidiv auch im Nervengewebe, beginnt. Nach R0-Resektion, das heißt lokal kompletter Karzinomentfernung, wird der Verlauf häufig durch Metastasen in Leber und Peritoneum und nicht durch das lokale Rezidiv bestimmt. Patienten mit Karzinomzellen am Schnittrand (R1) oder makroskopisch belassenem Tumor (R2) haben durch die operative Therapie keine verbesserten Überlebenschancen; es gibt jedoch Daten, die belegen, dass durch zusätzliche palliative Chemoradiotherapie die Prognose der R1-/R2-resezierten Patienten verbessert werden kann.

Adjuvante Chemotherapie
Prospektive randomisierte Studien belegen einen signifikanten Überlebensbenefit, wenn die radikale Entfernung des Karzinoms durch eine adjuvante Chemotherapie (Chemotherapie nach R0-Resektion), beziehungsweise eine multimodale adjuvante Therapie ergänzt wird (Tabelle 8). Aus den bisher vorliegenden Daten von kontrollierten Studien ist die Schlussfolgerung zu ziehen, dass Tumorresektion und Chemotherapie einen signifikanten Überlebensbenefit in Bezug auf das mediane Überleben und die 3- und 5-Jahres-Überlebenschancen haben (e61e64), (20, 25) (Tabelle 8). Die in Ulm initiierte internationale ESPAC-I-Studie belegt, dass Chirurgie plus Chemotherapie eine signifikante, mediane Überlebenszeit von 20,1 Monaten gegenüber 15 Monate in der Kontrollgruppe bringen (25).

Eine neoadjuvante Radiochemotherapie des Pan-kreaskarzinoms ist bisher infolge Fehlen kontrollierter, prospektiver Studiendaten nicht anerkannt und etabliert. Über den Stellenwert der palliativen Chemotherapie bei fortgeschrittenem und metastasiertem Pankreaskarzinom wurde 2005 ausführlich im Deutschen Ärzteblatt referiert (e69).

Prävention
Epidemiologische Daten belegen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs zu 30 % durch Rauchen verursacht wird. Tabakspezifische Karzinogene sind Methylnitrosamine, Nitrosonornicotine, polyzyklische aromatische Hydrocarbone und aromatische Amine (e66). Fallkontrollen und Kohortenstudien haben gezeigt, dass Zigarettenraucher das Pankreaskarzinom im Vergleich zu Nichtrauchern 3,3 bis 9,5 Jahre eher erleiden. Zigarettenraucher haben ein um 70 % erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom verglichen mit dem Risiko von Nichtrauchern. Rauchen von Filterzigaretten vermindert das Krebsrisiko nicht. Nichtrauchen, beziehungsweise das dauerhafte Aufgeben von Rauchen ist als krebspräventive Leistung einzustufen (e67).

Patienten mit alkoholbedingter chronischer Pankreatitis haben, wenn sie gleichzeitig Langzeitraucher sind, ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Krebs der Bauchspeicheldrüse und des Ösophagus. Bei Patienten mit chronisch-alkoholischer Pankreatitis hat die operative Entfernung des Pankreaskopftumors auch einen präventiven Aspekt. Da sich etwa 10 % aller Pankreaskarzinome aus hereditärer chronischer Pankreatitis und auf Basis einer familiären genetischen Disposition entwickeln, werden regelmäßige Untersuchungen (EUS, MDCT) alle zwei bis vier Jahre der Risikogruppen ab dem Alter von 40 Jahren diskutiert (e70). Eine Evidenz der Wirksamkeit von Kontrolluntersuchungen ist bisher nicht belegt. Zur Anwendung einer prophylaktischen Resektion bei Pankreaserkrankungen mit hohem Krebsrisiko liegen allerdings bisher nur Erfahrungen an wenigen Patienten vor.

Patienten mit zystischen Neoplasien des Pankreas entwickeln häufig im Langzeitverlauf ein Pankreaskarzinom. Bei IPMN-Tumoren wird eine maligne Transformation zu einem duktalen Pankreaskarzinom bei etwa 60–70 % der Patienten beobachtet (8). Das Karzinom sitzt bei IPMN-Neoplasie überwiegend im Pankreaskopf. Muzinös-zystische Neoplasien zeigen eine maligne Transformation in etwa 20 % der Fälle. Das zunehmende Wissen über sequenzielle Genmutationen bei den zystischen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse erlaubt zwar heute noch keine sichere Risikovorhersage, es gilt aber die Erfahrung, dass bei zystischen Neoplasien in einer Größe von über 2 bis 3 cm, insbesondere bei bekannter Diagnose (IPMN, MCN und serös zystisches Adenom [SCA]) eine operative Entfernung erfolgen sollte. Die komplette Exstirpation von zystischen Neoplasien ist bei vielen dieser Erkrankungen eine krebspräventive Strategie und wird heute ohne Operationssterblichkeit in Behandlungszentren ausgeführt. Die komplette Entfernung eines zystischen Tumors (IPMN, MCN) bringt dem Patienten Heilung von der zystischen Neoplasie und Befreiung von der Angst vor einem Pankreaskarzinom (e10, e41, e68).

Interessenkonflikt
Frau PD Dr. Rau, Universität Rostock war Teilnehmerin an der europäischen ESPAC-III-Studie. Professor Beger ist Gründer und Vorsitzender der Deutschen Stiftung Pankreaskarzinom, c/o Universitätsklinikum Ulm; als Gründer der ESPAC hat er an der ESPAC-I-Studie teilgenommen. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 2. 2007, revidierte Fassung angenommen: 10. 1. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Hans G. Beger
Stiftung Bauchspeicheldrüsenkrebs
c/o Universitätsklinikum Ulm
Steinhövelstraße 9
89075 Ulm
E-Mail: hans.beger@medizin.uni-ulm.de

Summary
Pancreatic Cancer – Low Survival Rates
Introduction: Cancers of the pancreas are identified in 11 800 to 13 500 patients each year in Germany. Epidemiological studies prove smoking and chronic alcohol consumption as causes of about 30% of pancreatic cancers. Methods: Selective literature review. Results: Only patients within TNM stage I and II have after oncologic tumor extirpation a chance for long term survival. Controlled prospective clinical trials demonstrated adjuvant chemotherapy yielding an additional significant survival benefit. The 3- and 5-year-survival after R0-resection and adjuvant chemotherapy are about 30% and below 15% respectively. Using the criteria of observed 5-year-survival less than 2% of all pancreatic cancer patients are alive. After R0-resection the median survival time is between 17 and 28 months, after R1/2-resection between 8 and 22 months. Discussion: Pancreatic cancer is even today for more than 95% of the patients incurable. Strategies to prevent pancreatic cancer are intended to stop smoking and chronic alcohol consumption and early surgical extirpation of cystic neoplastic lesions. For patients with established pancreatic cancer risk a follow-up protocol is discussed.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255
Key words: pancreatic cancer, systemic disease, early cancer dissemination into nerves, lymph tissue and blood circulation, R0-resection, adjuvant chemotherapy

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1408
1.
Krebs in Deutschland, Krebsregister: 5. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe. Saarbrücken: Robert Koch-Institut und GEKID 2006; 36–8.
2.
Michand de Gonzalez A, Sweetland S, Spencer E: A meta-analysis of obesity and risk of pancreatic cancer. JAMA 2001; 286: 921–9.
3.
Muscat J, Stellman S, Hoffmann D, Wynder EL: Smoking and pancreatic cancer in men and women. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 1997; 6: 15–9. MEDLINE
4.
Lowenfels AP et al.: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1433–7. MEDLINE
5.
Greenhalf W, Neoptolemos J: Familial pancreatic cancer. In: Beger HG et al. eds: The Pancreas.Oxford: Blackwell Publisher 2008 (in press).
6.
Whitcomb D: Hereditary chronic pancreatitis. The Pancreas 2e, Eds. Beger HG, et al. Oxford: Blackwell Publisher, 2008 (in press).
7.
Beger HG, Schlosser W, Friess HM, Büchler MW: Duodenum-preserving head resection in chronic pancreatitis changes the natural course of the disease: a single-center 26-year experience. Ann Surg 1999; 230: 512–9. MEDLINE
8.
Tanaka M, Chari S, Adsay V, Fernandez-del Castillo C et al.: International consensus guidelines for mangement of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatol 2006; 6: 17–32. MEDLINE
9.
Gudjonsson B: Survival statistics gone awry. pancreatic cancer, a case in point. J Clin Gastroenterol 2002; 35: 180–4. MEDLINE
10.
Hermanek P: Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg Oncol 1991; 17: 167–72. MEDLINE
11.
Takahashi T, Ishikara H, Kato H et al.: Intra-pancreatic, extratumoral perineural invasion. Acta Pathol Jpn 1992; 42: 99–103.
12.
Wittekind Ch, Meyer HJ, Baetz E (eds.): TNM-Klassifikation maligner Tumoren (International Union against Cancer-UICC) Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag 2003; 86–8.
13.
Inoue S, Nakao A, Kasai Y et al.: Detection of hepatic micrometastasis in pancreatic adenocarcinoma patients by two-stage polymerase chain reaction/restriction fragment length polymorphism analysis. Jpn. J Cancer Res 1995; 86: 626–30. MEDLINE
14.
Wolfrum F, Vogel I, Fändrich F, Kalthoff H: Detection and clinical implications of minimal residual disease in gastro-intestinal cancer. LAS 2005; 390: 430–41. MEDLINE
15.
Okusaka T, Okada S, Ueno H et al.: Abdominal pain in patients with resectable pancreatic cancer with reference to clinicopathologic findings. Pancreas 2001; 22: 279–84. MEDLINE
16.
Wintersperger BJ, Nikolaou K, Becker CR: Multidetector-row CT angiography of the aorta and visceral arteries. Semin Ultrasound CT MR 2004; 25: 25–40. MEDLINE
17.
Richard KR, Semelka RC, Hyslop WB et al.: Suspected pancreatic cancer: evaluation by dynamic gadolinium enhanced 3-D-gradientecho-MRI. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 700–3. MEDLINE
18.
Jimenez RE, Warshaw AL, Rattner DW, Willett CG, McGnath D, Fernandez-del Castillo C: Impact of laparoscopic staging in the treatment of pancreatic cancer. Arch Surg 2000; 135: 409–14. MEDLINE
19.
Adler G, Seufferlein T, Bischoff SC et al.: S3-Leitlinien „Exokrines Pankreaskarzinom“ 2007. Ergebnis einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz. Gastroenterologie 2007; 6: 487–523. MEDLINE
20.
Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gelldorf K et al.: Adjuvant chemotherapy with Genzitakine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA 2007; 297: 267–77. MEDLINE
21.
Selvia R, Fernandez-del Castillo C, Bassi C, Thayer SP et al.: Main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Ann Surg 2004; 239: 678–87. MEDLINE
22.
Shoup M, Conlon K, Klimstra D, Brennan MF: Is extended resection for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas justified? J Gastrointest Surg 2003; 7: 946–52. MEDLINE
23.
Klempnauer J, Ridder GJ, Bektas H, Pichlmayr R: Surgery for exocrine pancreatic cancer – who are the 5- and 10-year-survivors? Oncology 1995; 52: 353–9. MEDLINE
24.
Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH: Treatment of pancreatic cancer: challenge of facts. World J Surg 2003; 27: 1075–84. MEDLINE
25.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al.: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350; 1200–10. MEDLINE
e1.
Hermanek P: Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg Oncol 1991; 17: 167–72. MEDLINE
e2.
Takahashi T, Ishikara H, Kato H et al.: Intra-pancreatic, extratumoral perineural invasion. Acta Pathol Jpn 1992; 42: 99–103.
e3.
Bockman DE, Büchler MW, Beger HG: Interaction of pancreatic ductal carcinoma with nerves leads to nerve damage. Gastroenterology 1994; 107: 219–30. MEDLINE
e4.
Ohigashi H, Ishikawa O, Sasaki Y et al.: K-ras point mutation in the nerve plexus around superior mesenteric artery in resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. Arch Surg 2000; 135: 1450–5. MEDLINE
e5.
Inoue S, Nakao A, Kasai Y et al.: Detection of hepatic micrometastasis in pancreatic adenocarcinoma patients by two-stage polymerase chain reaction/ restriction fragment length polymorphism analysis. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 626–30. MEDLINE
e6.
Wolfrum F, Vogel I, Fändrich F, Kalthoff H: Detection and clinical implications of minimal residual disease in gastro-intestinal cancer. LAS 2005; 390: 430–41. MEDLINE
e7.
Heeckt P, Safi F, Binder T et al.: Free intraperitoneal tumor cells in pancreatic cancer – significance for clinical course and therapy. Chirurgie 1992; 78: 2485. MEDLINE
e8.
Tsuchiya R, Oribe T, Noda T: Size of the tumor and other factors influencing prognosis of carcinoma of the head of the pancreas. Am J Gastroenterol 1985; 80: 459. MEDLINE
e9.
Cameron JL, Crist DW, Sitzmann JV et al.: Factors influencing survival after pancreatico-duodenectomy for pancreatic cancer. Am J Surg 1991; 161: 120. MEDLINE
e10.
Nagakawa T, Kayahara M, Ohta T et al.: Patterns of neural and plexus extensive invasion of human pancreatic cancer and experimental cancer. Int J Pancreatol 1991; 10: 113. MEDLINE
e11.
Ishikawa O: Surgical technique, curability and postoperative quality of life in an extended pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Hepatogastroenterology 1996; 43: 320. MEDLINE
e12.
Geer RJ, Brennan MF: Prognostic indicators for survival after resection of adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg 1993; 165: 68. MEDLINE
e13.
Yeo C, Abrams R, Grochow L et al.: Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. Ann Surg 1997; 225: 621. MEDLINE
e14.
Kleeff J, Michalski C, Friess H, Büchler MW: Pancreatic cancer. from bench to 5-year-survival. Pancreas 2006; 33: 111–8. MEDLINE
e15.
Ando N, Nakao A, Nomoto S et al.: Detection of mutant K-ras in dissected paraaortic lymph nodes of patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas 1997; 15: 374–8. MEDLINE
e16.
Hosch SB, Knoefel WT, Metz S et al.: Early lymphatic tumor cell dissemination in pancreatic cancer: frequency and prognostic significance. Pancreas 1997; 15: 154–9. MEDLINE
e17.
E Tamagawa, M Ueda, S Takahashi et al.: Pancreatic lymph nodal and plexus micrometastases detected by enriched polymerase chain reaction and nonradioisotopic single-strand conformation polymorphism analysis: a new predictive factor for recurrent pancreatic carcinoma. Clin Cancer Res 1997; 3: 2143–9.
e18.
Demuere MJ, Doffek KM, Komoiowski RA et al.: Adenocarcinoma of the pancreas. detection of occult metastases in regional lymph nodes by PCR-based assay. Cancer 1998; 83: 1328–34.
e19.
Brown HM, Ahrendt SA, Komorowski RA, Doffek KM, Wilson SD, Demeure MJ: Immunhistochemistry and molecular detection of nodal micrometastases in pancreatic cancer. J Surg Res 2001; 95: 141–6. MEDLINE
e20.
Niedergethmann M, Rexin M, Hildenbrand R et al.: Prognostic implications of routine, immunohistochemical and molecular staging in resectable pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1578–87. MEDLINE
e21.
Kanemitsu K, Hiraoka T, Tsuji T, Inoue K, Takamori H: Implication of micrometastases of lymph nodes in patients with extended operation for pancreatic cancer. Pancreas 2003; 26: 315–21. MEDLINE
e22.
Okusaka T, Okada S, Ueno H et al.: Abdominal pain in patients with resectable pancreatic cancer with reference to clinicopathologic findings. Pancreas 2001; 22: 279–84. MEDLINE
e23.
Hirai I, Kimura W, Ozawa K et al.: Perineural invasion in pancreatic cancer. Pancreas 2002; 24: 15–25. MEDLINE
e24.
Pour PM, Egami H, Takiyama Y: Patterns of growth and metastases of induced pancreatic cancer in relation to the prognosis and its clinical implications. Gastroenterology 1991; 100: 529–36. MEDLINE
e25.
Kayahara M, Nagakawa T, Konishi I et al.: Clinicopathological study of pancreatic carcinoma with particular reference to the invasion of the extrapancreatic neural plexus. Int J Pancreatol 1991; 10: 105–11. MEDLINE
e26.
Nagakawa T, Kayahara M, Ueno K et al.: A clinicopathologic study on neural invasion in cancer of the pancreatic head. Cancer 1992; 69: 930–5. MEDLINE
e27.
Nakao A, Harada A, Nonami T et al.: Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic cancer. Pancreas 1996; 12: 357–61. MEDLINE
e28.
Dang C, Zhang Y, Ma Q, Shimahara Y: Expression of nerve growth factor receptor is correlated with progression and prognosis of human pancreatic cancer. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 850–8. MEDLINE
e29.
Okada Y, Eibl G, Duffy JP et al.: Glial cell-derived neurotrophic factor upregulates the expression and activation of matrix metalloproteinase-9 in human pancreatic cancer. Surgery 2003; 134: 293–9. MEDLINE
e30.
Horton KM, Fishman EK: Adenocarcinoma of the pancreas: CT imaging. Radiol Clin North Am 2002; 40: 1263–72. MEDLINE
e31.
Wintersperger BJ, Nikolaou K, Becker CR: Multidetector-row-CT-angiography of the aorta and visceral arteries. Semin Ultrasound CT MR 2004; 25: 25–40. MEDLINE
e32.
Richard KR, Semelka RC, Hyslop WB et al.: Suspected pancreatic cancer: evaluation by dynamic gadolinium enhanced 3-D-gradientecho MRI. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 700–3. MEDLINE
e33.
Chicoskie C, Tello R: Gadolinium-enhanced MDCT-angiography of the abdomen: feasibility and limitations. Am J Roentgenol 2005; 184: 1821–8. MEDLINE
e34.
Su D, Yamaguchi K, Tanaka M: The characteristics of disseminated tumor cells in pancreatic cancer: a black box needs to be explored. Pancreatology 2005; 5: 316–24. MEDLINE
e35.
Schembre D:The role of EUS for diagnosis and differential diagnosis of neoplastic lesions. In: Beger HG et al. eds.: The Pancreas. Oxford: Blackwell Publisher 2008 (in press).
e36.
Shoup M, Winston C, Brennan MF, Bassman D, Conlon KC: Is there a role for staging laparoscopy in patients with locally advanced, unresectable pancreatic adenocarcinoma? Laparoscopy Pancr Cancer 2004; 8: 1068–71. MEDLINE
e37.
Klapmann JB, Logrono R, Dye CE, Waxman I: Clinical impact of on-site cytopathology interpretation on endoscopic US-guided fine needle aspiration. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1289–94. MEDLINE
e38.
Imamura M, Doi R: Treatment of locally advanced pancreatic cancer. Should we resect when resectable? Pancreas 2004; 28: 293–5. MEDLINE
e39.
Lillemoe KD, Cameron JL, Yeo CJ et al.: Pancreaticoduodenectomy. Does it have a role in the palliation of pancreatic cancer? Ann Surg 1996; 223: 718–28. MEDLINE
e40.
Suzuki Y, Atomi Y, Sugiyama M et al.: Japanese multiinstitutional study of intraductal papillary mucinous cystic tumor. Pancreas 2004; 28: 241–6. MEDLINE
e41.
Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Hinhan RH, Fukushima N, Campbell KA et al.: Introductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an update experience. Ann Surg 2004; 239: 788–97. MEDLINE
e42.
Gordon TA, Burleyson G, Tielsch JM et al.: The effects of regionalization on cost and outcome for one high-risk general surgical procedure. Ann Surg 1995; 221: 43–9. MEDLINE
e43.
Liebermann MD, Killborn H, Lindsey M et al.: Relation of perioperative deaths to hospital volume among patients undergoing pancreatic resection for malignancy. Ann Surg 1995; 222: 638–45. MEDLINE
e44.
Gouma DJ, van Geenen RCI, van Gulik THM: Rates of complications and death after pancreatico-duodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume. Ann Surg 2000; 232: 786–94. MEDLINE
e45.
Bramhall SR, Allum WH, Jones AG et al.: Treatments and survival in 13 560 patients with pancreatic cancer and incidence of the disease in the West Midlands: an epidemiological study. Br J Surg 1995; 82: 111–5. MEDLINE
e46.
Neoptolemos JP, Russel RCG, Bramhale S, et al.: Low mortality following resection for pancreatic and periampullary tumors in 1 026 patients. Br J Surg 1997; 84: 1370. MEDLINE
e47.
Gordon TA, Bowman HM, Bass EB et al.: Complex gastrointestinal surgery: impact of provider experience on clinical and economic outcomes. J Am Coll Surg 1999; 189: 46–56. MEDLINE
e48.
Scand J: Finnish Surg Society Annual Meeting. 1996: 17–45.
e49.
Birkmeyer JD, Finlayson SRG, Tosteson ANA et al.: Effect of hospital volume on in-hospital mortality with pancreatico-duodenectomy. Surgery 1999; 125: 250–6.
e50.
Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995; 221: 721–31. MEDLINE
e51.
Christein JD, Kendrick M, Iqbal C, Nagorney D, Farnell M: Distal pancreatectomy for resectable adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas. J Gastrointest Surg 2005; 9: 922–7. MEDLINE
e52.
Millikan KW, Deziel DJ, Silverstein JC et al.: Prognostic factors associated with resectable adenocarcinoma of the head of the pancreas. Am Surg 1999; 65: 618–23. MEDLINE
e53.
Sohn T, Yeo CJ, Cameron JL et al.: Resected adenocarcinoma of the pancreas – 616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000; 4: 567–79. MEDLINE
e54.
Benassi G, Mastrorilli M, Quarto G et al.: Survival after pancreatico-duodenectomy for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas. Chir Ital 2000; 52: 263–70.
e55.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA et al.: Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1 randomized controlled trial. Ann Surg 2001; 234: 758–68. MEDLINE
e56.
Raut CP, Tseng JF, Sun CC et al.: Impact of resection status on patterns of failure and survival after pancreatico-duodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2008; in press.
e57.
Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R et al.: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatico-duodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective randomized study. Ann Surg 1998; 228: 508–17. MEDLINE
e58.
Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized controlled trial evaluating survival, morbidity and mortality. Ann Surg 2002; 236: 355–66, discussion 366–8. MEDLINE
e59.
Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG et al.: A prospective randomized trial comparing standard pancreatico-duodenectomy with pancreaticoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery 2005; 138: 618–28. MEDLINE
e60.
Nimura Y: EHPBA congress abstract 2005.
e61.
Gastrointestinal Tumor Study Group: Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 1987; 59: 2006–10. MEDLINE
e62.
Yeo C. Abrams R, Grochow L, Sohn T, Ord S, Gruban R et al.: Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. Ann Surg 1997; 225: 621–36. MEDLINE
e63.
Klinkenbigl JH, Jeekel H, Sahmond T: Adjuvant radiotherapy and 5-Fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase-III-trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Am Surg 1999; 230: 776–84. MEDLINE
e64.
Picozzi VJ, Kozarek RA, Traverso L: Interferon-based adjuvant chemoradiation therapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 2003; 185: 476–80. MEDLINE
e65.
Regine WF, Winter KW, Abrams R et al.: RTOG 9704 a phase-III-study of adjuvant pre- and post-chemoradiation (CRT) 5-Fu vs. Gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2006; suppl 185: 4007.
e66.
Hecht SS: Cigarette smoking: cancer risks, carcinogens and mechanisms. Langenbecks Arch Surg 2006; 391: 603–13. MEDLINE
e67.
Lowenfels AB, Maisonneuve P, Withcomb DC et al.: Cigarette smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with hereditary pancreatitis. JAMA 2001; 286: 169–70. MEDLINE
e68.
Beger HG, Rau BM, Siech M, Schwarz M, Poch B: Duodenum-preserving pancreatic head resection for cystic neoplastic head lesions. HBP-Surgery 2008, in press.
e69.
Heinemann V, Wilkowski R: Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinoms. Dtsch Arztebl 2005; 102(40): A 2720–5. VOLLTEXT
e70.
McFaul CD, Greenhalf W, Earl J et al.: Anticipation in familial pancreatic cancer. Gut 2006; 55: 252–8. MEDLINE
Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinikum der Universität Ulm (1982 bis 2001): Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau, PD Dr. med. Gansauge, PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch; Zentrum für Allgemein und Visceralchirurgie, Donauklinikum, Neu-Ulm: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau, PD Dr. med. Gansauge, PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch; Abteilung für Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Universität Rostock: PD Dr. med. Rau; Abteilung für Allgemein-, Visceralchirurgie und Transplantationschirurgie,
Klinikum der Universität Ulm: Dr. med. Leder
Abbildung: OP-Situs nach standardisierter Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms. Pfortader und Vena mesenterica superior (blaues Band) frei von Gewebe disseziert; dorsal: Vena cava intrahepatica und Aorta. Aorta-cavaler Zwischenraum frei von Lymphknoten disseziert (Chirurg. Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie)
Abbildung
Abbildung: OP-Situs nach standardisierter Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms. Pfortader und Vena mesenterica superior (blaues Band) frei von Gewebe disseziert; dorsal: Vena cava intrahepatica und Aorta. Aorta-cavaler Zwischenraum frei von Lymphknoten disseziert (Chirurg. Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie)
1. Krebs in Deutschland, Krebsregister: 5. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe. Saarbrücken: Robert Koch-Institut und GEKID 2006; 36–8.
2. Michand de Gonzalez A, Sweetland S, Spencer E: A meta-analysis of obesity and risk of pancreatic cancer. JAMA 2001; 286: 921–9.
3. Muscat J, Stellman S, Hoffmann D, Wynder EL: Smoking and pancreatic cancer in men and women. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 1997; 6: 15–9. MEDLINE
4. Lowenfels AP et al.: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1433–7. MEDLINE
5. Greenhalf W, Neoptolemos J: Familial pancreatic cancer. In: Beger HG et al. eds: The Pancreas.Oxford: Blackwell Publisher 2008 (in press).
6. Whitcomb D: Hereditary chronic pancreatitis. The Pancreas 2e, Eds. Beger HG, et al. Oxford: Blackwell Publisher, 2008 (in press).
7. Beger HG, Schlosser W, Friess HM, Büchler MW: Duodenum-preserving head resection in chronic pancreatitis changes the natural course of the disease: a single-center 26-year experience. Ann Surg 1999; 230: 512–9. MEDLINE
8. Tanaka M, Chari S, Adsay V, Fernandez-del Castillo C et al.: International consensus guidelines for mangement of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatol 2006; 6: 17–32. MEDLINE
9. Gudjonsson B: Survival statistics gone awry. pancreatic cancer, a case in point. J Clin Gastroenterol 2002; 35: 180–4. MEDLINE
10. Hermanek P: Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg Oncol 1991; 17: 167–72. MEDLINE
11. Takahashi T, Ishikara H, Kato H et al.: Intra-pancreatic, extratumoral perineural invasion. Acta Pathol Jpn 1992; 42: 99–103.
12. Wittekind Ch, Meyer HJ, Baetz E (eds.): TNM-Klassifikation maligner Tumoren (International Union against Cancer-UICC) Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag 2003; 86–8.
13. Inoue S, Nakao A, Kasai Y et al.: Detection of hepatic micrometastasis in pancreatic adenocarcinoma patients by two-stage polymerase chain reaction/restriction fragment length polymorphism analysis. Jpn. J Cancer Res 1995; 86: 626–30. MEDLINE
14. Wolfrum F, Vogel I, Fändrich F, Kalthoff H: Detection and clinical implications of minimal residual disease in gastro-intestinal cancer. LAS 2005; 390: 430–41. MEDLINE
15. Okusaka T, Okada S, Ueno H et al.: Abdominal pain in patients with resectable pancreatic cancer with reference to clinicopathologic findings. Pancreas 2001; 22: 279–84. MEDLINE
16. Wintersperger BJ, Nikolaou K, Becker CR: Multidetector-row CT angiography of the aorta and visceral arteries. Semin Ultrasound CT MR 2004; 25: 25–40. MEDLINE
17. Richard KR, Semelka RC, Hyslop WB et al.: Suspected pancreatic cancer: evaluation by dynamic gadolinium enhanced 3-D-gradientecho-MRI. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 700–3. MEDLINE
18. Jimenez RE, Warshaw AL, Rattner DW, Willett CG, McGnath D, Fernandez-del Castillo C: Impact of laparoscopic staging in the treatment of pancreatic cancer. Arch Surg 2000; 135: 409–14. MEDLINE
19. Adler G, Seufferlein T, Bischoff SC et al.: S3-Leitlinien „Exokrines Pankreaskarzinom“ 2007. Ergebnis einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz. Gastroenterologie 2007; 6: 487–523. MEDLINE
20. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gelldorf K et al.: Adjuvant chemotherapy with Genzitakine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA 2007; 297: 267–77. MEDLINE
21. Selvia R, Fernandez-del Castillo C, Bassi C, Thayer SP et al.: Main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Ann Surg 2004; 239: 678–87. MEDLINE
22. Shoup M, Conlon K, Klimstra D, Brennan MF: Is extended resection for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas justified? J Gastrointest Surg 2003; 7: 946–52. MEDLINE
23. Klempnauer J, Ridder GJ, Bektas H, Pichlmayr R: Surgery for exocrine pancreatic cancer – who are the 5- and 10-year-survivors? Oncology 1995; 52: 353–9. MEDLINE
24. Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH: Treatment of pancreatic cancer: challenge of facts. World J Surg 2003; 27: 1075–84. MEDLINE
25. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al.: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350; 1200–10. MEDLINE
e1. Hermanek P: Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg Oncol 1991; 17: 167–72. MEDLINE
e2. Takahashi T, Ishikara H, Kato H et al.: Intra-pancreatic, extratumoral perineural invasion. Acta Pathol Jpn 1992; 42: 99–103.
e3. Bockman DE, Büchler MW, Beger HG: Interaction of pancreatic ductal carcinoma with nerves leads to nerve damage. Gastroenterology 1994; 107: 219–30. MEDLINE
e4. Ohigashi H, Ishikawa O, Sasaki Y et al.: K-ras point mutation in the nerve plexus around superior mesenteric artery in resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. Arch Surg 2000; 135: 1450–5. MEDLINE
e5. Inoue S, Nakao A, Kasai Y et al.: Detection of hepatic micrometastasis in pancreatic adenocarcinoma patients by two-stage polymerase chain reaction/ restriction fragment length polymorphism analysis. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 626–30. MEDLINE
e6. Wolfrum F, Vogel I, Fändrich F, Kalthoff H: Detection and clinical implications of minimal residual disease in gastro-intestinal cancer. LAS 2005; 390: 430–41. MEDLINE
e7. Heeckt P, Safi F, Binder T et al.: Free intraperitoneal tumor cells in pancreatic cancer – significance for clinical course and therapy. Chirurgie 1992; 78: 2485. MEDLINE
e8. Tsuchiya R, Oribe T, Noda T: Size of the tumor and other factors influencing prognosis of carcinoma of the head of the pancreas. Am J Gastroenterol 1985; 80: 459. MEDLINE
e9. Cameron JL, Crist DW, Sitzmann JV et al.: Factors influencing survival after pancreatico-duodenectomy for pancreatic cancer. Am J Surg 1991; 161: 120. MEDLINE
e10. Nagakawa T, Kayahara M, Ohta T et al.: Patterns of neural and plexus extensive invasion of human pancreatic cancer and experimental cancer. Int J Pancreatol 1991; 10: 113. MEDLINE
e11. Ishikawa O: Surgical technique, curability and postoperative quality of life in an extended pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Hepatogastroenterology 1996; 43: 320. MEDLINE
e12. Geer RJ, Brennan MF: Prognostic indicators for survival after resection of adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg 1993; 165: 68. MEDLINE
e13. Yeo C, Abrams R, Grochow L et al.: Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. Ann Surg 1997; 225: 621. MEDLINE
e14. Kleeff J, Michalski C, Friess H, Büchler MW: Pancreatic cancer. from bench to 5-year-survival. Pancreas 2006; 33: 111–8. MEDLINE
e15. Ando N, Nakao A, Nomoto S et al.: Detection of mutant K-ras in dissected paraaortic lymph nodes of patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas 1997; 15: 374–8. MEDLINE
e16. Hosch SB, Knoefel WT, Metz S et al.: Early lymphatic tumor cell dissemination in pancreatic cancer: frequency and prognostic significance. Pancreas 1997; 15: 154–9. MEDLINE
e17. E Tamagawa, M Ueda, S Takahashi et al.: Pancreatic lymph nodal and plexus micrometastases detected by enriched polymerase chain reaction and nonradioisotopic single-strand conformation polymorphism analysis: a new predictive factor for recurrent pancreatic carcinoma. Clin Cancer Res 1997; 3: 2143–9.
e18. Demuere MJ, Doffek KM, Komoiowski RA et al.: Adenocarcinoma of the pancreas. detection of occult metastases in regional lymph nodes by PCR-based assay. Cancer 1998; 83: 1328–34.
e19. Brown HM, Ahrendt SA, Komorowski RA, Doffek KM, Wilson SD, Demeure MJ: Immunhistochemistry and molecular detection of nodal micrometastases in pancreatic cancer. J Surg Res 2001; 95: 141–6. MEDLINE
e20. Niedergethmann M, Rexin M, Hildenbrand R et al.: Prognostic implications of routine, immunohistochemical and molecular staging in resectable pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1578–87. MEDLINE
e21. Kanemitsu K, Hiraoka T, Tsuji T, Inoue K, Takamori H: Implication of micrometastases of lymph nodes in patients with extended operation for pancreatic cancer. Pancreas 2003; 26: 315–21. MEDLINE
e22. Okusaka T, Okada S, Ueno H et al.: Abdominal pain in patients with resectable pancreatic cancer with reference to clinicopathologic findings. Pancreas 2001; 22: 279–84. MEDLINE
e23. Hirai I, Kimura W, Ozawa K et al.: Perineural invasion in pancreatic cancer. Pancreas 2002; 24: 15–25. MEDLINE
e24. Pour PM, Egami H, Takiyama Y: Patterns of growth and metastases of induced pancreatic cancer in relation to the prognosis and its clinical implications. Gastroenterology 1991; 100: 529–36. MEDLINE
e25. Kayahara M, Nagakawa T, Konishi I et al.: Clinicopathological study of pancreatic carcinoma with particular reference to the invasion of the extrapancreatic neural plexus. Int J Pancreatol 1991; 10: 105–11. MEDLINE
e26. Nagakawa T, Kayahara M, Ueno K et al.: A clinicopathologic study on neural invasion in cancer of the pancreatic head. Cancer 1992; 69: 930–5. MEDLINE
e27. Nakao A, Harada A, Nonami T et al.: Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic cancer. Pancreas 1996; 12: 357–61. MEDLINE
e28. Dang C, Zhang Y, Ma Q, Shimahara Y: Expression of nerve growth factor receptor is correlated with progression and prognosis of human pancreatic cancer. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 850–8. MEDLINE
e29. Okada Y, Eibl G, Duffy JP et al.: Glial cell-derived neurotrophic factor upregulates the expression and activation of matrix metalloproteinase-9 in human pancreatic cancer. Surgery 2003; 134: 293–9. MEDLINE
e30. Horton KM, Fishman EK: Adenocarcinoma of the pancreas: CT imaging. Radiol Clin North Am 2002; 40: 1263–72. MEDLINE
e31. Wintersperger BJ, Nikolaou K, Becker CR: Multidetector-row-CT-angiography of the aorta and visceral arteries. Semin Ultrasound CT MR 2004; 25: 25–40. MEDLINE
e32. Richard KR, Semelka RC, Hyslop WB et al.: Suspected pancreatic cancer: evaluation by dynamic gadolinium enhanced 3-D-gradientecho MRI. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 700–3. MEDLINE
e33. Chicoskie C, Tello R: Gadolinium-enhanced MDCT-angiography of the abdomen: feasibility and limitations. Am J Roentgenol 2005; 184: 1821–8. MEDLINE
e34. Su D, Yamaguchi K, Tanaka M: The characteristics of disseminated tumor cells in pancreatic cancer: a black box needs to be explored. Pancreatology 2005; 5: 316–24. MEDLINE
e35. Schembre D:The role of EUS for diagnosis and differential diagnosis of neoplastic lesions. In: Beger HG et al. eds.: The Pancreas. Oxford: Blackwell Publisher 2008 (in press).
e36. Shoup M, Winston C, Brennan MF, Bassman D, Conlon KC: Is there a role for staging laparoscopy in patients with locally advanced, unresectable pancreatic adenocarcinoma? Laparoscopy Pancr Cancer 2004; 8: 1068–71. MEDLINE
e37. Klapmann JB, Logrono R, Dye CE, Waxman I: Clinical impact of on-site cytopathology interpretation on endoscopic US-guided fine needle aspiration. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1289–94. MEDLINE
e38. Imamura M, Doi R: Treatment of locally advanced pancreatic cancer. Should we resect when resectable? Pancreas 2004; 28: 293–5. MEDLINE
e39. Lillemoe KD, Cameron JL, Yeo CJ et al.: Pancreaticoduodenectomy. Does it have a role in the palliation of pancreatic cancer? Ann Surg 1996; 223: 718–28. MEDLINE
e40. Suzuki Y, Atomi Y, Sugiyama M et al.: Japanese multiinstitutional study of intraductal papillary mucinous cystic tumor. Pancreas 2004; 28: 241–6. MEDLINE
e41. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Hinhan RH, Fukushima N, Campbell KA et al.: Introductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an update experience. Ann Surg 2004; 239: 788–97. MEDLINE
e42.Gordon TA, Burleyson G, Tielsch JM et al.: The effects of regionalization on cost and outcome for one high-risk general surgical procedure. Ann Surg 1995; 221: 43–9. MEDLINE
e43.Liebermann MD, Killborn H, Lindsey M et al.: Relation of perioperative deaths to hospital volume among patients undergoing pancreatic resection for malignancy. Ann Surg 1995; 222: 638–45. MEDLINE
e44. Gouma DJ, van Geenen RCI, van Gulik THM: Rates of complications and death after pancreatico-duodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume. Ann Surg 2000; 232: 786–94. MEDLINE
e45. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG et al.: Treatments and survival in 13 560 patients with pancreatic cancer and incidence of the disease in the West Midlands: an epidemiological study. Br J Surg 1995; 82: 111–5. MEDLINE
e46. Neoptolemos JP, Russel RCG, Bramhale S, et al.: Low mortality following resection for pancreatic and periampullary tumors in 1 026 patients. Br J Surg 1997; 84: 1370. MEDLINE
e47. Gordon TA, Bowman HM, Bass EB et al.: Complex gastrointestinal surgery: impact of provider experience on clinical and economic outcomes. J Am Coll Surg 1999; 189: 46–56. MEDLINE
e48. Scand J: Finnish Surg Society Annual Meeting. 1996: 17–45.
e49. Birkmeyer JD, Finlayson SRG, Tosteson ANA et al.: Effect of hospital volume on in-hospital mortality with pancreatico-duodenectomy. Surgery 1999; 125: 250–6.
e50. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995; 221: 721–31. MEDLINE
e51. Christein JD, Kendrick M, Iqbal C, Nagorney D, Farnell M: Distal pancreatectomy for resectable adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas. J Gastrointest Surg 2005; 9: 922–7. MEDLINE
e52. Millikan KW, Deziel DJ, Silverstein JC et al.: Prognostic factors associated with resectable adenocarcinoma of the head of the pancreas. Am Surg 1999; 65: 618–23. MEDLINE
e53. Sohn T, Yeo CJ, Cameron JL et al.: Resected adenocarcinoma of the pancreas – 616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000; 4: 567–79. MEDLINE
e54. Benassi G, Mastrorilli M, Quarto G et al.: Survival after pancreatico-duodenectomy for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas. Chir Ital 2000; 52: 263–70.
e55. Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA et al.: Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1 randomized controlled trial. Ann Surg 2001; 234: 758–68. MEDLINE
e56. Raut CP, Tseng JF, Sun CC et al.: Impact of resection status on patterns of failure and survival after pancreatico-duodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2008; in press.
e57. Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R et al.: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatico-duodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective randomized study. Ann Surg 1998; 228: 508–17. MEDLINE
e58. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized controlled trial evaluating survival, morbidity and mortality. Ann Surg 2002; 236: 355–66, discussion 366–8. MEDLINE
e59. Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG et al.: A prospective randomized trial comparing standard pancreatico-duodenectomy with pancreaticoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery 2005; 138: 618–28. MEDLINE
e60. Nimura Y: EHPBA congress abstract 2005.
e61. Gastrointestinal Tumor Study Group: Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 1987; 59: 2006–10. MEDLINE
e62. Yeo C. Abrams R, Grochow L, Sohn T, Ord S, Gruban R et al.: Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. Ann Surg 1997; 225: 621–36. MEDLINE
e63. Klinkenbigl JH, Jeekel H, Sahmond T: Adjuvant radiotherapy and 5-Fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase-III-trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Am Surg 1999; 230: 776–84. MEDLINE
e64. Picozzi VJ, Kozarek RA, Traverso L: Interferon-based adjuvant chemoradiation therapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 2003; 185: 476–80. MEDLINE
e65. Regine WF, Winter KW, Abrams R et al.: RTOG 9704 a phase-III-study of adjuvant pre- and post-chemoradiation (CRT) 5-Fu vs. Gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2006; suppl 185: 4007.
e66. Hecht SS: Cigarette smoking: cancer risks, carcinogens and mechanisms. Langenbecks Arch Surg 2006; 391: 603–13. MEDLINE
e67. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Withcomb DC et al.: Cigarette smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with hereditary pancreatitis. JAMA 2001; 286: 169–70. MEDLINE
e68. Beger HG, Rau BM, Siech M, Schwarz M, Poch B: Duodenum-preserving pancreatic head resection for cystic neoplastic head lesions. HBP-Surgery 2008, in press.
e69. Heinemann V, Wilkowski R: Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinoms. Dtsch Arztebl 2005; 102(40): A 2720–5. VOLLTEXT
e70. McFaul CD, Greenhalf W, Earl J et al.: Anticipation in familial pancreatic cancer. Gut 2006; 55: 252–8. MEDLINE

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