ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2008Rückgang der postmenopausalen Hormonverordnungen und der Brustkrebsinzidenz

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Rückgang der postmenopausalen Hormonverordnungen und der Brustkrebsinzidenz

Ein epidemiologischer Diskurs

Decline in Hormone Replacement Prescription and Fall in Breast Cancer Incidence – An Epidemiological Discourse

Dtsch Arztebl 2008; 105(16): 303-9; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0303

Stang, Andreas

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Einleitung: Zwischen 2002 und 2003 ist in den USA bei Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren die Inzidenz von invasivem Brustkrebs beträchtlich gesunken. Dieser Abfall ging mit einem deutlichen Rückgang der Östrogen-Gestagen-Verordnungen einher.
Methoden: Selektive Literaturrecherche in PubMed mit den Schlüsselwörtern „hormone replacement therapy“, „incidence“ und „breast cancer“ von 01/2003 bis 12/2007.
Ergebnisse: Die zeitliche Korrelation des Rückgangs der Verordnung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen (ÖG-HRT) und der Brustkrebsinzidenz suggeriert eine Kausalität. Bisher vorgebrachte alternative Erklärungen zu dem plötzlichen Inzidenzabfall können widerlegt oder als wenig plausibel eingestuft werden.
Diskussion: Detaillierte Inzidenztrendanalysen in den nächsten Jahren sowie ein Monitoring der Einnahmehäufigkeit von ÖG-HRTs nicht nur in den USA können weitere Aufschlüsse liefern. Sollten ÖG-HRTs die Kanzerogenese begünstigen, bleibt offen, in welchem Ausmaß dieser Effekt auftritt. Wenn der Hormonentzug lediglich zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums führt, müsste die Inzidenz von Brustkrebs bei Frauen im Alter von 50 Jahren und mehr in wenigen Jahren auch bei weiter anhaltenden niedrigen Einnahmehäufigkeiten von ÖG-HRTs wieder ansteigen. Bleibt die Brustkrebsinzidenz hingegen dauerhaft niedriger, könnte das dafür sprechen, dass ÖG-HRTs durch ihre die Kanzerogenese begünstigende Wirkung die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass die Tumoren entdeckt werden, die ohne ÖG-HRT weder klinisch auffällig noch im Screening aufgedeckt worden wären.
Dtsch Arztebl 2008; 105(16): 303–9
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0303
Schlüsselwörter: Mammakarzinom, Hormontherapie, Epidemiologie, Krebsregister, Mammografie
LNSLNS Die Inzidenz des Mammakarzinoms ist in den USA rückläufig, erklärten Ravdin und Kollegen auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium in den USA im Dezember 2006 (1). Dies führte zu einer weltweiten Diskussion über die Inzidenz des Mammakarzinoms. Die Brustkrebsinzidenz stieg von 1980 bis 1998 um 40 % an (2), seit 1999 fällt sie ab – besonders deutlich zwischen 2002 und 2003. Diese Beobachtungen haben zu einer Debatte geführt, ob der Inzidenzabfall ein Artefakt ist oder, falls nicht, welche Ursachen dem zugrunde liegen. Während Siegmund-Schulze et al. (3) kürzlich in dieser Zeitschrift den Brustkrebsinzidenzabfall aus eher klinischer Perspektive dikutierten, ist es Ziel dieser Arbeit, die aktuelle Diskussion aus epidemiologischer Sicht zusammenzufassen.

Rückgang der Verordnung postmenopausal verabreichter Hormone
Inzidenztrends und postmenopausale Hormonverordnung in den USA
Clarke et al. publizierten 2006 Daten einer nordkalifornischen Versichertenstichprobe (4). Sie beobachteten zwischen 2001 und 2003 einen Rückgang der Verordnung postmenopausaler Hormone (HRT) um 68 % bei Kombinationspräparaten aus Östrogen und Gestagenen (ÖG-HRT) und um 36 % bei Östrogen-Monopräparaten (Ö-HRT) bei Frauen im Alter von 50 bis 74 Jahren. Im selben Zeitraum sank die Brustkrebsinzidenz um 11 % (Grafik 1).

Aufgrund des engen zeitlichen Zusammentreffens des drastischen Rückgangs der HRT-Verordnungen und der Brustkrebsinzidenz spekulierten die Autoren, dass der Inzidenzrückgang kausal mit dem Rückgang der HRT-Verordnungen im Zusammenhang steht (4). Wenig später werteten Ravdin et al. die Krebsregisterdaten des US-amerikanischen SEER-Programms aus (1). Das SEER-Programm (Surveillance, Epidemiology, and End Results) ist ein Zusammenschluss US-amerikanischer Krebsregister. Für die Detailanalysen hinsichtlich des Hormonrezeptorstatus (Östrogenrezeptor: ER+, ER–; Progesteronrezeptor: PR+, PR–) untersuchten sie die Diagnosejahre 2000 bis 2004. Die Brustkrebsinzidenz fiel von 2001 bis 2004 um 11,8 % im Alter von 50 bis 69 Jahren und um 11,1 % im Alter von 70 Jahren und mehr. Im Alter zwischen 50 und 69 Jahren sank die Inzidenz um 14,7 % bei ER+-Mammakarzinomen. Für ER–-Mammakarzinome kam es kaum zu erkennbarer Änderung. Quartalsweise Inzidenzanalysen im Alter von 50 Jahren und mehr ergaben, dass der Rückgang der Inzidenz Mitte 2002 begann und Mitte 2003 aufhörte. Bei ER–-Mammakarzinomen bestand keine Trendänderung. Der Inzidenzabfall bei den 50- bis 69-jährigen Frauen betrug bei lokalisierten Mammakarzinomen 11,3 % und bei fortgeschritteneren 13,6 %.

Der Inzidenzrückgang geht mit einem enormen Rückgang der Verschreibung von HRT in den USA einher. Die beiden am häufigsten verordneten HRTs in den USA, Premarin (konjugiertes Östrogen) und Prempro (konjugiertes Östrogen plus Medroxyprogesteronacetat), wurden insbesondere in den Jahren 2002 und 2003 seltener verschrieben (Grafik 2). Der Verordnungsrückgang von HRTs wird von Ravdin et al. auf die Publikation der Women’s Health Initiative (WHI) im Sommer 2002 zurückgeführt (1). Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass das Risiko für Brustkrebs unter Gabe von konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat bei postmenopausalen Frauen um 24 % ansteigt (5).

Jemal et al. führten Analysen der Brustkrebsinzidenz des SEER-Programms unter Berücksichtigung der Tumorgröße, des Stadiums, des Hormonrezeptorstatus sowie des Alters durch (2). Zwischen 1999 und 2003 fiel ab dem Alter von 45 Jahren in jeder 5-Jahresgruppe die Brustkrebsinzidenz ab, wobei das Ausmaß des Abfalls und der zeitliche Beginn zwischen den Altersgruppen variierte.

Der Abfall zwischen 1999 und 2003 wurde nur bei kleinen Tumoren (< 2 cm) sowie bei lokalisierten beziehungsweise regional metastasierten Mammakarzinomen beobachtet. Die Inzidenz von In-situ-Karzinomen zeigte zwischen 1999 und 2003 ein Plateau, wohingegen sie von 1981 bis 1999 pro Jahr um 6,6 % anstieg. Die Inzidenz von ER+- und PR+-Karzinomen stieg von 1990 bis 2000. Zwischen 2002 und 2003 kam es bei diesen Karzinomen jeweils zu einem enormen Abfall von 9,1 % (2).

Datenanalysen einer Versichertenstichprobe des Bundesstaats Oregon zeigten zwischen 2001 und 2006 einen jährlichen Abfall der ER+-Mammakarzinominzidenz um 2,7 %. Die Inzidenz von ER–-Mammakarzinomen fiel hingegen in den Jahren 1999 bis 2006 um jährlich 9,8 % (6). Die Centers for Disease Control (CDC) werteten in einer nahezu bevölkerungsweiten Analyse der Brustkrebsinzidenz Daten von 36 Krebsregistern sowie fünf SEER-Krebsregistern aus. Die Gesamtheit dieser Register deckte 86 % der US-Bevölkerung ab (7). Die Inzidenz von invasiven Mammakarzinomen fiel stetig von 1999 bis 2003. Den stärksten Abfall von 6,1 % gab es zwischen 2002 und 2003. Die Inzidenz von In-situ-Karzinomen stieg von 1999 bis 2002 und fiel von 2002 bis 2003 um 2,7 % wieder ab. Lokalisierte Mammakarzinome zeigten den stärksten Inzidenzabfall mit 6,9 %, gefolgt von regional (4,7 %) und fernmetastasierten Karzinomen (1,8 %) (7).

In einer kürzlich erschienenen Arbeit analysierten Keegan et al. den Inzidenztrend von Mammakarzinomen sowie die HRT-Verordnungspraxis in der Region von San Francisco der Jahre 1988 bis 2004 anhand von Krebsregisterdaten. Diese Region fiel in der Vergangenheit durch ihre sehr hohen Mammakarzinom-Inzidenzraten auf. Es zeigten sich sehr ähnliche Ergebnisse wie bei den SEER-Auswertungen (8). Weitere Details zu den Ergebnissen der US-amerikanischen Inzidenztrendanalysen sind in der Tabelle 1 dargestellt.

Inzidenztrends und postmenopausale Hormonverordnungen in anderen Ländern
In Kanada sank die Inzidenz zwischen 1999 und 2003 jährlich um 1,8 %. Der stärkste Abfall trat bei Frauen ab 75 Jahren mit 2,6 % auf (9). Die zeitliche Korrelation mit der Verordnungspraxis von HRT wurde nicht untersucht. Die Brustkrebsinzidenzen in Norwegen und Schweden blieben trotz eines deutlichen Abfalls der HRT-Verordnungsraten praktisch unverändert. Bei Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren zeigte sich in Norwegen ein mit den USA vergleichbarer Rückgang der HRT-Verordnungen (10) (Grafik 3). Ravdin et al. entgegnen, dass die wesentlichen Formen der in Norwegen eingesetzten HRTs vor allem auf Östradiol und nicht auf konjugierten Östrogenen wie in den USA beruhten und dass der Effekt der HRTs auf die Brustkrebsinzidenz vom verwendeten Präparat abhängig sein könnte (11). Auch in Deutschland ist die am häufigsten verordnete HRT-Kombination das Östradiol mit Norethisteron. Konjugierte Östrogene mit Medroxyprogesteronacetat werden deutlich seltener verordnet (siehe Arzneiverordnungsreport) (12).

Datenanalysen des Schleswig-Holsteinischen Krebsregisters zeigen ähnlich wie in den USA einen deutlichen zeitlichen Zusammenhang zwischen dem Abfall der Brustkrebsinzidenz und dem Rückgang der Verordnungshäufigkeit von ÖG-HRT. Von 2002 bis 2005 sank bei Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren und 70 und mehr Jahren die Brustkrebsinzidenz um 8,8 % beziehungsweise 8,1 %. In dieser Zeit war die Verordnungshäufigkeit von ÖG-HRT in allen Altersgruppen mit – 8,0 % deutlich rückläufig (13, 14).

Pro-Argumente
Die WHO hat kürzlich erklärt, dass es hinreichende Evidenz gibt, dass Kombinationspräparate aus Östrogenen und Gestagen (ÖG-HRT) in der (Post-)-Menopause für die menschliche weibliche Brust karzinogen sind (15). Verschiedene Beobachtungen scheinen dafür zu sprechen, dass ÖG-HRT einen die Kanzerogenese begünstigenden Effekt auf Brustkrebszellen haben (16). Das bedeutet, dass unter der Einnahme von ÖG-HRT subklinische Mammakarzinome in kürzerer Zeit auffällig werden, als wenn keine ÖG-HRT eingenommen werden. Es ist denkbar, dass subklinische Mammakarzinome ohne HRT-Einfluss niemals klinisch auffällig würden. Hierfür sprechen die folgenden Argumente:
- der rasche Abfall der Brustkrebsinzidenz bereits innerhalb des ersten Jahres nach Absetzen der ÖG-HRT-Verordnung, der in der Million Women Study festgestellt wurde (17).
- die Analysen regionaler Brustkrebsinzidenzen und Einnahmehäufigkeiten von HRT in Kalifornien. Die Berechnung der Brustkrebsinzidenz von Frauen weißer Hautfarbe im Alter von 45 bis 74 Jahren und der Prävalenz der HRT-Einnahme zeigten, dass pro 1 % Abnahme der HRT-Einnahmeprävalenz die Brustkrebsinzidenz um 3,1 pro 100 000 Frauen abnimmt (18).
- der Vergleich der aufgetretenen Mammakarzinome in der Verum- und Placebogruppe in der WHI-Studie. Der Brustkrebs war unter ÖG-HRT-Gabe im Durchschnitt größer, häufiger nodal positiv und häufiger bereits regional oder fernmetastasiert (5).

Kontra-Argumente
Bluming wendet ein, dass bei einem die Kanzerogenese begünstigenden Effekt von HRT insbesondere Mammakarzinome in einem frühen Krankheitsstadium seltener auftreten sollten, wenn weniger HRTs verordnet werden (19). Ravdin et al. beobachteten allerdings einen Rückgang der Inzidenz fortgeschrittener Mammakarzinome in gleicher Größenordnung (1). Bluming postuliert außerdem, dass der beobachtete Rückgang der Brustkrebsinzidenz mit zunehmendem Alter geringer sein müsste, weil im höheren Alter weniger häufig HRTs verordnet würden (19). Ravdin et al. hingegen beobachteten einen vergleichbaren Abfall der Inzidenz auch bei Frauen im Alter von 70 und mehr Jahren. Dem letztgenannten Argument widersprechen die Analysen des Centers for Disease Control, aus denen hervorgeht, dass die Brustkrebsinzidenz in den USA im höheren Alter und bei fortgeschrittenerem Stadium weniger zurückging als bei jüngeren Frauen und bei Karzinomen im lokalisierten Stadium (7).

Rückgang der Teilnahme am Mammografiescreening
Daten US-amerikanischer Erhebungen von 2000 bis 2005 zeigen, dass der Anteil der über 40-jährigen Frauen, die angeben, in den vorangehenden 2 Jahren eine Mammografie bekommen zu haben, von 76,4 % auf 74,6 % abgenommen hat (7, 20, 21).

Pro-Argumente
Schon vor dem plötzlichen, enormen Rückgang der Verordnung von HRTs sank in den USA die Brustkrebsinzidenz (1). Es ist bekannt, dass Frauen, die regelmäßig mammografiert werden, eine zwei- bis dreifach höhere Detektionsrate von Brustkrebs aufweisen als Frauen, die nicht regelmäßig mammografiert werden (22). Offensichtlich hat der Anteil der Frauen, die sich regelmäßig mammografieren lassen, einen Einfluss auf die Brustkrebsinzidenz.

Bei einem Rückgang der Mammografieraten wäre es plausibel, dass insbesondere die Rate der In-situ- und invasiven Mammakarzinome niedrigen Stadiums beziehungsweise der ER+-Karzinome zurückgehen würde, weil diese Tumoren verstärkt durch Screening aufgedeckt werden. Die CDC-Analysen zeigen, dass die Inzidenz der In-situ-Karzinome von 1999 bis 2002 stetig anstieg und danach wieder abfiel. Die Rate lokalisierter Mammakarzinome hat sich laut der Analyse des Centers for Disease Control am stärksten reduziert (7), wohingegen die Analysen der SEER-Daten einen vergleichbaren Abfall der Inzidenz aller drei Stadien zeigten (1).

Kontra-Argumente
Jemal und Koautoren hingegen stellten anhand der SEER-Daten keinen Rückgang der Inzidenz von In-situ-Karzinomen fest. Der insgesamt nur sehr geringe Rückgang der Mammografieraten in den USA hat demnach auf die In-situ-Karzinome, die typischerweise im Rahmen von Screeninguntersuchungen aufgedeckt werden, keinen Einfluss gehabt (2). Ein Abfall der Inzidenz der ER+-Mammakarzinome um 14,7 % bei Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren zwischen 2002 und 2003 wäre durch den allmählichen und sehr geringen Abfall der Mammografieraten mit allenfalls 3 % in den Jahren 2000 bis 2005 nicht ausreichend erklärbar (1).

Aufschlussreich ist die Studie von Kerlikowkse et al. (22). Frauen, die an dieser Studie teilgenommen hatten, wurden nachweislich regelmäßig mammografiert. Kerlikowkse und Koautoren untersuchten den Inzidenztrend des Mammakarzinoms von vier US-amerikanischen Mammografiescreening-Programmen der Jahre 1997 bis 2004 basierend auf 3 238 Mammakarzinomfällen.

Sie beobachteten wie Ravdin et al., dass im Alter von 50 bis 69 Jahren zwischen 2002 und 2003 ein Inzidenzabfall von ER+-Karzinomen von 13 % auftrat. Der enorme Inzidenzabfall ist demnach auch ohne einen Rückgang der Teilnahme am Mammografiescreening beobachtbar (22).

Inzidenzabfall durch Abschluss des Prävalenzscreenings
Die Einführung eines effizienten Screeningverfahrens führt in der ersten Screeningrunde zu einem Anstieg der Inzidenz von Tumoren, weil das Screeningverfahren Tumoren entdeckt, die bis dahin klinisch inapparent waren. Diesen Effekt nennt man Prävalenzscreening. Die Implementation eines bevölkerungsweiten Screenings dauert in der Regel Jahre. Wenn ein Großteil der Bevölkerung die erste Screeningrunde durchlaufen hat, sinkt die Inzidenz der Tumoren wieder. Grafik 3 illustriert den Effekt bei der Einführung des Mammografiescreenings auf die Brustkrebsinzidenz in Norwegen (10).

Pro-Argumente
Die Brustkrebsinzidenz in Connecticut ist mit der Einführung des Mammografiescreenings in den Folgejahren deutlich stärker angestiegen. Insbesondere die Inzidenz der In-situ-Karzinome stieg zwischen den Zeiträumen 1973 bis 1977 und 1998 bis 2002 um 1 024 % (von 3,7 auf 14,6 pro 100 000) an. Im gleichen Zeitraum kam es zu einem Inzidenzanstieg um 86 % für lokalisierte, um 15 % für regional metastasierte und um 20 % für fernmetastasierte Karzinome (23). Anderson et al. räumen ein, dass der Inzidenztrend auf einer Vermengung von Geburtskohorteneffekten und Screeningeffekten beruht. Dennoch glauben sie, dass der stadienspezifische Trend und der stärkere Inzidenzanstieg seit Einführung des Screenings dafür sprechen, dass das Mammografiescreening dauerhaft zu höheren Brustkrebsinzidenzraten als vor der Einführung des Screenings führt (23).

Jemal et al. folgern, dass der Beginn des Inzidenzabfalls in den USA im Jahre 1999 Ausdruck eines Periodeneffekts aufgrund eines erreichten Plateaus des Mammografiescreenings ist (2). Hierfür spricht, dass der Inzidenzabfall in nahezu allen Altersgruppen und insbesondere für kleine Tumoren (< 2 cm) beobachtet wurde. Der Anteil von Frauen im Alter von mindestens 40 Jahren, die in den vorhergehenden 2 Jahren eine Mammografie hatten, stieg in den USA von 1987 bis 1999 um 29 % an, und ist seitdem mit etwa 70 % relativ konstant (2, 6).

Kontra-Argumente
Die von Jemal et al. präsentierte Erklärung für den Rückgang der Brustkrebsinzidenz im Jahre 1999 mit Erreichen eines Plateaus der Mammografieraten macht einen allmählichen Rückgang der Brustkrebsinzidenz seit 1999 zunächst plausibel. Der Rückgang könnte für das Ende der Prävalenzrunde des Screenings sprechen. Es erscheint aber nicht schlüssig, dass der Abschluss der Prävalenzscreeningrunde zwischen 2002 und 2003 einen so dramatischen Rückgang der Inzidenz bei Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren bewirkt, wie er in den USA beobachtet wurde (2).

Methodische Ursache des Inzidenzrückgangs
Abnahme der Vollzähligkeit der Krebsregistrierung
Ein plötzlicher Rückgang der Registriervollzähligkeit könnte einen plötzlichen Rückgang der Inzidenz erklären. Hiergegen sprechen das Fehlen jedweder Indizien sowie die Besonderheiten des Rückgangs. Der plötzliche Rückgang der Vollzähligkeit müsste speziell Patientinnen im Alter von 50 und mehr Jahren und insbesondere jene mit ER+-Karzinomen betreffen.

Änderungen der Klassifikation von Mammatumoren über die Zeit
Für die ICD-10- und ICD-O-Klassifikationen gibt es in den Diagnosejahren 1999 bis 2004 keine relevanten Änderungen, die den Inzidenzabfall erklären könnten. Bei der Stadieneinteilung hat es eine geringe Änderung im SEER-Programm gegeben, die lediglich einen Einfluss auf die stadienspezifischen Inzidenztrends haben kann.

Fazit und Ausblick
Zusammenfassend zeigt sich in den USA epidemiologisch eine enge zeitliche Korrelation zwischen dem Rückgang der Verschreibung von HRT und der Inzidenz speziell von ER+-Mammakarzinomen im Alter von mindestens 50 Jahren. Bei zeitlich korrelierenden Ereignissen kann logisch nicht auf einen kausalen Zusammenhang geschlossen werden (24). Die enge zeitliche Korrelation zwischen dem Inzidenzabfall und dem Rückgang der Einnahme von ÖG-HRT suggeriert eine Kausalität. Die bisher vorgebrachten alternativen Erklärungen des plötzlichen Inzidenzabfalls können entweder widerlegt werden oder sind wenig plausibel. Inzidenztrendanalysen der nächsten Diagnosejahre sowie ein Monitoring der Einnahmehäufigkeit von ÖG-HRTs können weitere Aufschlüsse liefern. Sollten ÖG-HRTs die Kanzerogenese fördern, bleibt offen, in welchem Ausmaß dieser Effekt auftritt. Bewirkt der Entzug von HRT lediglich ein langsameres Tumorwachstum oder bewirkt er, dass ein Teil der subklinischen Tumoren niemals klinisch auffällig wird? Wenn der Entzug lediglich eine Verlangsamung des Tumorwachstums bewirken würde, wäre zu erwarten, dass die Brustkrebsinzidenz bei Frauen im Alter von 50 Jahren und mehr in wenigen Jahren auch bei weiter anhaltenden niedrigen Einnahmehäufigkeiten von ÖG-HRTs wieder ansteigt. Bleibt die Inzidenz hingegen dauerhaft niedriger, könnte das dafür sprechen, dass ÖG-HRTs durch ihre die Kanzerogenese begünstigende Wirkung die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Tumoren entdeckt werden, die ohne ÖG-HRT weder klinisch auffällig geworden noch im Mammografiescreening aufgedeckt worden wären.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 9. 2007, revidierte Fassung angenommen: 10. 12. 2007

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Andreas Stang, MPH
Sektion Klinische Epidemiologie
Institut für Medizinische Epidemiologie
Biometrie und Informatik
Medizinische Fakultät
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Magdeburger Straße 8, 06097 Halle
E-Mail: andreas.stang@medizin.uni-halle.de

Summary
ntroduction: Between 2002 and 2003 the incidence of invasive breast cancer among women aged 50 to 69 years declined considerably in the US. This decline was accompanied by a substantial fall in prescription rates of estrogen-progestin (EG-HRT).
Methods: Selective literature search in PubMed from 01/2003 to 12/2007 using the key words “hormone replacement therapy,“ “incidence,“ and “breast cancer.“ Results: The parallel decline in EG-HRT and breast cancer suggests a causal link. Up to now, alternative explanations for the decline of the incidence can either be refuted or revealed as implausible.
Discussion: Detailed incidence trend analyses in the coming years and a close monitoring of EG-HRT prescription rates in and beyond the US. promise important insights. If EG-HRTs are carcinogenic, the extent of this effect remains unclear. If cessation of EG-HRT therapy only delays the appearance of detectable breast cancer, a long-term increase in incidence would be expected in women of age 50 and older, even with low prescription rates. However, if cessation of EG-HRT also stops tumor growth, the anticipated incidence will be permanently lower in the future.
Dtsch Arztebl 2008; 105(16): 303–9
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0303
Key words: breast cancer, hormone replacement therapy, epidemiology, cancer registry, mammography

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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