Lebensbedrohlicher Zytokinsturm

Antikörper haben einen festen Platz in der Therapie von rheumatischen Erkrankungen und Malignomen. Im März 2006 aber erschütterte der Verlauf einer Phase-I-Studie in London die Weltöffentlichkeit: Bei sechs Probanden, die zeitgleich den Antikörper TGN1412 (Anti-CD28-Antikörper) erhalten hatten, traten innerhalb von Minuten Kopfschmerzen, Erbrechen, ein brennendes Gefühl am Körper und Fieber auf. Dann entwickelten sich fulminante Funktionsstörungen mehrerer Organe, sodass die Probanden auf die Intensivstation verlegt werden mussten. Sie überlebten, aber ein Proband lag mehrere Wochen lang im Koma.

Das Team um Prof. Dr. med. Holger Reichardt (Göttingen) hat untersucht, worauf die Effekte des Anti-CD28-Antikörpers beruht haben könnten (Journal of Clinical Investigation online: www.jci.org./articles/view/32698). Die Wissenschaftler verwandten einen Rattenantikörper gegen CD28, das Pendant zu TGN1412. Der humanisierte Antikörper war von der Würzburger Firma Tegenero Immuno Therapeutics entwickelt und von Boehringer Ingelheim hergestellt worden.

Therapieziel: MS, Rheuma, Malignome
TGN1412 sollte für die Behandlung von multipler Sklerose, hämatologischen Tumoren und Rheuma entwickelt werden. TGN1412 und sein Pendant aus Ratten lösen – unabhängig von einer Aktivierung des T-Zellrezeptors – eine
Expansion von regulatorischen T-Zellen (Treg) aus. Treg unterdrücken die Proliferation von Lymphozyten und damit auch Autoimmunreaktionen. Reichardt und Mitarbeiter stellten fest, dass der Anti-CD28-Antikörper bei Ratten innerhalb von Minuten zu einer Umverteilung von Immunzellen führt: Diese verschwanden aus dem peripheren Blut und sammelten sich in sekundären lymphatischen Organen. In einer späteren, zweiten Phase produzierten die Lymphozyten große Mengen proinflammatorischer Zytokine. In Ratten werden diese Mediatoren – im Gegensatz zum Menschen – aber nicht ins Blut abgegeben. Bei den Probanden hatte offenbar ein Zytokinsturm die schweren Reaktionen ausgelöst, während die Nager verschont geblieben waren. Künftig, so das Paul-Ehrlich-Institut, das die klinische Studie mit TGN1412 genehmigt hatte, muss eine Prüfsubstanz, die stark in die Immunregulation eingreift, zunächst an einer einzelnen Person getestet werden. Nur wenn schwere, unerwünschte Effekte ausbleiben, darf die Substanz weiteren Menschen verabreicht werden. Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze