ArchivDeutsches Ärzteblatt20/2008Johanniskraut: Neues Wirkprinzip entschlüsselt

PHARMA

Johanniskraut: Neues Wirkprinzip entschlüsselt

Dtsch Arztebl 2008; 105(20): A-1080

Tippmann, Marianne E.

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LNSLNS Regulatorischer Prozess erstmals an lebenden Zellen sichtbar gemacht.

Mit der Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) ist es möglich, molekulare Interaktionen auf zellulärer Ebene zu verfolgen, ohne in das Gleichgewicht der Wechselwirkungen eingreifen zu müssen. Einzige Voraussetzung: Die zu untersuchenden Substanzen müssen fluoreszieren. Dank dieser Methode gelang es erstmals, einem völlig neuen Prinzip des komplexen Wirkmechanismus von Johanniskraut auf die Spur zu kommen.

Prof. Hanns Häberlein vom Institut für Physiologische Chemie der Universität Bonn untersuchte die beiden Inhaltsstoffe Hyperforin und Hyperosid des 900-mg-Hypericumextrakts (Laif® 900) mittels FCS und kam zu überraschenden Ergebnissen: An lebenden Zellen konnte gezeigt werden, dass Hyperforin und Hyperosid direkt an der Postsynapse angreifen und dort zu einer effektiven Downregulation des betaadrenergen Rezeptors führen, ohne dass es einer präsynaptischen Wirkung bedarf. Das Wirkprinzip wurde an C6-Glioblastomzellen – einem anerkannten Zellmodell für postsynaptische Effekte – sichtbar gemacht.

Unterschied zu synthetischen Antidepressiva
Sowohl Johanniskraut als auch synthetische Antidepressiva hemmen die Wiederaufnahme von Neurotransmittern in die präsynaptische Nervenzelle; die Botenstoffe verbleiben im synaptischen Spalt, die erhöhte Neurotransmitter-Konzentration wiederum veranlasst das postsynaptische Neuron, die Rezeptoren- dichte auf der Biomembran herunterzuregeln. Diese Downregulation kann bei den modernen synthetischen Antidepressiva erst dann eintreten, wenn zuvor das präsynaptische Neuron gereizt wurde. Johanniskraut dagegen kommt ohne diesen Stimulus aus – das heißt, die postsynaptische Reduktion der Rezeptorendichte läuft ohne Umweg über die Präsynapse ab.

Dies hat Auswirkungen auf die Verträglichkeit. Denn das präsynaptische Geschehen macht einen Großteil der für die synthetischen Antidepressiva gelisteten Nebenwirkungen aus. Grund dafür ist, dass die nach einer Wiederaufnahmehemmung in erhöhter Konzentration vorliegenden Signalmoleküle ihre Aktivität nicht allein auf die neuronalen Synapsen im Gehirn beschränken, sondern mit allen auf anderen Organen befindlichen Rezeptoren interagieren. Dieser Einfluss auf den gesamten Organismus ist mit dem Auftreten der bekannten Nebenwirkungen verbunden.

Die entscheidende Quintessenz dieses regulatorischen Prozesses ist demzufolge: Im rein postsynaptischen Geschehen werden die Rezeptoren von der Biomembran der Zelle entfernt und internalisiert, sodass es zu einer wirksamen Senkung der bei depressiven Patienten zum Teil stark erhöhten Rezeptorendichte auf ein dem Gesunden entsprechendes Normalniveau kommt.

Um dieses komplexe Zusammenspiel erreichen zu können, bedarf es allerdings einer dem heutigen Standard entsprechenden hohen Dosierung des Johanniskrautextrakts, damit sichergestellt ist, dass die für die Rezeptoren-Downregulation erforderliche Information in ausreichendem Maß in die Zelle gelangt.

Da die Rezeptor-Downregulation eine gewisse Zeit benötigt, dauert es zwei bis drei Wochen, bis der antidepressive Effekt voll zum Tragen kommt. Dies gilt jedoch auch für synthetische Antidepressiva. „Wichtig ist daher, dem Patienten eine anderslautende Erwartungshaltung zu nehmen, indem man ihm erklärt, dass es eine gewisse Zeit braucht, bis die Wirkung spürbar wird“, betont Häberlein.

Nicht automatisch übertragbar
Die dargestellten Ergebnisse seien nicht automatisch auf andere Johanniskrautpräparate übertragbar, da Phytoäquivalenz nur dann gegeben sei, wenn zwei Extrakte tatsächlich auch in allen Parametern vergleichbar seien. Häberlein: „Dem steht entgegen, dass selbst bei adäquater Dosierung unterschiedlich standardisierte Extrakte mit unterschiedlichen – für den Resorptionsgrad wichtigen – Begleitstoffen und unterschiedlichen Auszugsmitteln auch zu unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen im Organismus führen können.“
Marianne E. Tippmann

Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie
Bei der Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie wird per Laserstrahl ein winziger Bereich, beispielsweise auf der Zelloberfläche, beleuchtet: Tritt der fluoreszierende Stoff in den Lichtkegel ein, beginnt er zu leuchten; ein hochempfindlicher Detektor misst dieses Fluoreszenzsignal und gibt die Lichtmenge und -dauer zur Auswertung an einen Computer weiter. Diffundiert das Molekül frei über die Zelle, bewegt es sich schnell und sendet nur ein kurzes Fluoreszenzsignal aus. Ist die Substanz jedoch an einen Rezeptor gebunden, der in der Biomembran der Zelle vorkommt, so wandert dieser Komplex sehr viel langsamer durch den Lichtkegel als der freie Ligand. Allein über die Korrelation Lichtmenge und Geschwindigkeit lassen sich also Einzelmoleküle und Komplexe sehr einfach voneinander unterscheiden, womit sich eine vollkommen neue Strategie für die Arzneimittelentwicklung eröffnet, die man als Quantensprung in der Wirkstoffforschung werten kann.
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