Kardiovaskuläre Prävention: Wissenslücke geschlossen

Nach den Ergebnissen der ONTARGET-Studie bietet der AT1-Rezeptorantagonist Telmisartan Risikopatienten den gleichen Schutz vor kardiovaskulären Komplikationen wie der ACE-Hemmer Ramipril – bei teilweise geringeren Nebenwirkungen.

Atherosklerose: Für die Sekundärprävention ist es ideal, wenn ein Arzneimittel möglichst viele pleiotrope Effekte besitzt. AT1- Rezeptorantagonisten wirken antihypertensiv, antiaggregatorisch und antiinflammatorisch. Foto: picture-alliance/OKAPIA

Selten hat eine klinische Untersuchung so lange Schatten vorausgeworfen wie die als „mega“ apostrophierte ONTARGET-Studie. Beim diesjährigen wissenschaftlichen Treffen des „American College of Cardiology“ in Chicago wurde endlich das Ergebnis präsentiert – zeitgleich mit der Onlinepublikation (1). Zur sichtlichen Zufriedenheit von Studienleiter Prof. Salim Yusuf (Hamilton/Kanada) war die primäre Studienhypothese erfüllt worden: Um Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko vor einem lebensbedrohlichen Ereignis zu schützen, ist der AT1-Rezeptorantagonist der zweiten Generation Telmisartan (Micardis®) dem „Goldstandard“-ACE-Hemmer Ramipril (Delix®, Vesdil® und Generika) nicht unterlegen – bei gleichzeitig statistisch signifikant besserer Verträglichkeit.

Das erscheint auf den ersten Blick wenig bemerkenswert, weil es „nur“ nach einer Bestätigung anderer Studienergebnisse aussieht. Tatsache ist jedoch, dass die AT1-Rezeptorantagonisten zwar ihre kardioprotektiven und prognoseverbesserenden Eigenschaften bei Patienten mit Hypertonie auf der einen und mit akutem Myokardinfarkt oder chronischer Herzinsuffizienz auf der anderen Seite unter Beweis gestellt haben, jedoch für das Zwischenstadium „klinisch aktive Gefäßerkrankung ohne Endorganschaden“ im Hinblick auf evidenzbasierte Daten bisher eine Lücke klaffte.

Das ONTARGET-Ergebnis ist nach Aussage des für die deutschen Studienzentren Verantwortlichen, Prof. Dr. med. Michael Böhm (Homburg/Saar), auch insofern von klinischer und gesundheitspolitischer Bedeutung, als dass diese Erkenntnisse eine Bevölkerungsgruppe betreffen, die etwa zehnmal größer ist als die Population der Postinfarkt- oder Herzinsuffizienzpatienten.

Jedem Fünften in diesem Hochrisikokollektiv konnte bisher wegen Intoleranz die in den Leitlinien empfohlene Prävention mit einem ACE-Hemmer nicht zugutekommen. Jetzt steht mit Telmisartan eine Alternative mit gleich guten Erfolgschancen zur Verfügung. Yusufs Antwort auf die – bei derartigen Anlässen fast obligatorische – Frage nach dem Klasseneffekt: „Man kann nicht sicher sein, dass alle AT1-Rezeptorantagonisten und alle ACE-Hemmer gleichermaßen kardioprotektiv wirksam sind. Wenn jemand kühn genug ist zu extrapolieren, kann er das gern tun. Ich persönlich verlasse mich im klinischen Alltag auf Substanzen mit einem durch Studien belegten Nutzen-Risiko-Profil. Für Ramipril und Telmisartan gibt es solche Nachweise mit der exakten Dosis. Möglicherweise wäre die ONTARGET-Studie bei Verwendung einer geringeren Telmisartan-Dosis anders ausgegangen.“

Megastudie in 40 Ländern auf allen fünf Kontinenten
Bei ONTARGET handelt es sich um die bisher größte Interventionsstudie mit einem AT1-Rezeptorantagonisten. Rekrutiert worden waren in 733 Zentren weltweit 29 019 Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko – definiert als Diagnose/Anamnese von koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Schlaganfall/TIA oder Diabetes mellitus mit einem zusätzlichen prognostischen Faktor (Hypertonie, Hyperlipidämie, Rauchen, Mikroalbuminurie). Nach einer Testphase zum Ausschluss von Unverträglichkeitsreaktionen erfolgte in 25 620 Fällen doppelblind die Randomisierung zu drei Armen: Telmisartan (80 mg/Tag), Ramipril (10 mg/Tag) oder die Kombination Ramipril/Telmisartan (10 mg/80 mg pro Tag).

Nach einer Laufzeit von im Median 56 Monaten war im Telmisartan-Arm bei 16,7 Prozent, im Ramipril-Arm bei 16,5 Prozent und im Kombinationsarm bei 16,3 Prozent der Patienten ein Ereignis des kom-binierten primären Endpunkts (vaskulär bedingter Tod, Myokardin-farkt, Schlaganfall oder stationäre Behandlung wegen Herzinsuffizienz) aufgetreten. Als Vorteil des AT1-Rezeptorantagonisten erwies sich seine bessere Verträglichkeit, was sich auch in der statistisch signifikant (p = 0,02) geringeren Abbruchrate niederschlug.

Die häufigsten Gründe für das Absetzen des ACE-Hemmers waren Husten mit 360 versus 93 Fällen (p < 0,0001) und Angioödeme mit 25 versus zehn Fällen (p = 0,0115). Häufiger unter Telmisartan als unter Ramipril waren dagegen hypotensive Symptome (außer Synkopen) mit 229 versus 149 Fällen (p = 0,0001), was wahrscheinlich auf den tenden-ziell etwas stärkeren blutdrucksenkenden Effekt zurückzuführen ist – um 7,4/5,0 mmHg versus 6,4/4,3 mmHg bei einem Ausgangswert von im Mittel 142/82 mmHg.

Für die Robustheit der Daten spricht für Yusuf, dass nur 0,2 Pro-zent der Patienten im Studienverlauf „verloren“ gegangen waren und dank intensiver Bemühungen um die Adhärenz beim letzten Kontrolltermin in beiden Armen noch immer etwa 85 Prozent der Patienten die Studienmedikation in der vollen Dosis eingenommen hatten.

HOPE (2) ist die Referenzstudie für ONTARGET. Sie zeigte bei einem vergleichbaren Patientenkollektiv und nahezu identischem primärem (kombiniertem) Endpunkt eine statistisch signifikante Überlegenheit von Ramipril gegenüber Placebo. Im ACE-Hemmer-Kollektiv war das relative Risiko für vaskulär bedingten Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall um 22 Prozent niedriger gewesen als in der Kontrollgruppe.

Mit Telmisartan lasse sich beim ONTARGET-Endpunkt 95 Prozent des Nutzens von Ramipril versus Placebo erreichen, erläuterte Yusuf diesbezügliche statistische Berechnungen. Ziehe man zur Bewertung den HOPE-Endpunkt heran, seien es sogar 105 Prozent (Grafik). Genauer wird man das nach Abschluss der parallel laufenden TRANSCEND-Studie (3) wissen, in der bei einer Population mit ONTARGET-Risikoprofil, jedoch ACE-Hemmer-Intoleranz (n = 5 926) Telmisartan mit Placebo verglichen wird.

Die Kombination ist ohne additiven Effekt
Mehr versprochen hatte man sich von der Kombination Ramipril/Telmisartan. Die Hoffnung auf einen additiven Effekt beruhte unter anderem auf der These, dass ACE-Inhibitoren die Synthese von Angiotensin II nicht komplett hemmen können, sich aber mit der gleichzeitigen Gabe eines AT1-Rezeptorantagonisten die unerwünschten Effekte dieses auf anderem Weg gebildeten Gewebshormons auf die Zielorgane verhindern lassen. Statt – wie postuliert – eines stärkeren Schutzes vor lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen war jedoch nur ein Mehr an Nebenwirkungen mit einer höheren Absetzrate (p < 0,001) erreicht worden.

Dies steht im Gegensatz zu Ergebnissen der VAL-HEFT- (3) und der CHARM-added-Studie (4). Diese Studien hält Yusuf allerdings als Beispiele wenig geeignet, da es sich bei den untersuchten Populationen um Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz gehandelt hat. Außerdem waren Auswahl und Dosierung des ACE-Hemmers nicht vorgegeben gewesen wie in ONTARGET, sondern hatten im Ermessen des jeweiligen Prüfarztes gelegen. Eher – wenn auch mit Einschränkungen – als Vergleich heranziehen lässt sich seiner Meinung nach die VALIANT-Studie (5), in der ein AT1-Rezeptorantagonist wie in ONTARGET zusätzlich zu einem ACE-Hemmer in fixer Zieldosis gegeben worden war, was ebenfalls keinen Zusatznutzen gebracht hatte.

Für Yusuf ergeben sich aus der gegenwärtigen Datenlage zwei Erklärungsmöglichkeiten: Wenn man Patienten vom Typ der ONTARGET-Population mit einem ACE-Hemmer in nachweislich kardioprotektiver Dosis behandle, dann sei es schwer, diesen Effekt noch zu überbieten, zumal es sich in ONTARGET um eine Klientel mit fast optimaler Basis- beziehungsweise Komedikation gehandelt habe. Es könnte jedoch auch sein, dass es in diesem Stadium des kardiovaskulären Kontinuums für die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems eine Art Deckeneffekt gebe und deshalb auch von einer kompletteren Inhibition kein Zuwachs an Protektion erwartet werden könne.
Gabriele Blaeser-Kiel


American College of Cardiology 57th Annual Scientific Session vom 29. März bis 1. April 2008 in Chicago/USA

Literatur

1. ONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial. ONTARGET-Investigators. N Engl J Med 2008; 358: 1547–59.

2. HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. HOPE-Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.

3. VAL-HEFT = Valsartan Heart Failure Trial. Cohn JN et al. N Engl J Med 2001; 345: 1667–75.

4. CHARM-added = Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity – added. McMurray et al. Am Heart J 2006; 151: 985–91.

5. VALIANT = Valsartan in Acute Myocardial Infarction. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2003; 349: 1893–1906.