ArchivDeutsches Ärzteblatt9/1996Primäre Prävention mit Cholesterin-Synthese-Hemmern: Weshalb „Statine“ in die Diskussion geraten sind

POLITIK: Medizinreport

Primäre Prävention mit Cholesterin-Synthese-Hemmern: Weshalb „Statine“ in die Diskussion geraten sind

Koch, Klaus

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LNSLNS Nach der Vorstellung der "West of Scotland Coronary Prevention Study" (WOS) auf der Jahrestagung der American Heart Association in Anaheim knallten die Korken. Pravastatin hatte in der primären Herzinfarkt-Prävention gehalten, was die "Scandinavian Simvastatin Survival Study"
(4 S) ein Jahr zuvor in der sekundären Vorbeugung versprochen hatte: Die Einnahme von täglich 40 Milligramm des Cholesterin-Synthese-Hemmers hatte den Gesamtcholesterinwert von 3 302 (nur männlichen) Schotten um durchschnittlich 20 Prozent gesenkt und in fünf Jahren im Vergleich zur Placebogruppe 74 "Koronarereignisse" (tödliche und nichttödliche Herzinfarkte) verhindert. Bezogen auf die 248 Infarkte, die während der fünf Jahre in der 3 293 Personen umfassenden Placebogruppe auftraten, errechnet sich daraus eine Risikoreduktion um knapp 30 Prozent.


Gesamtmortalität gesenkt
Das Resultat gibt nicht nur Bristol-Meyers-Squibb die Hoffnung, die 45 Millionen Mark, die das Unternehmen in die WOS-Studie investiert hat, schnell wieder einzunehmen. Auch bei den Konkurrenten, die mit Fluvastatin, Lovastatin und Simvastatin auf dem Markt sind, wird man wohl eine Flasche geöffnet haben, da sich aus der Pravastatin-Studie kein zuverlässiger Hinweis ergab, daß andere Statine mit vergleichbarer Effizienz nicht denselben Effekt zeigen.
Genugtuung hatte WOS auch bei vielen Wissenschaftlern ausgelöst – bei denen nämlich, die überzeugt waren, daß Cholesterinsenkung ein Weg zu einer besseren Volksgesundheit sei. Frühere Lipidsenker-Studien zur primären Prävention hatten zwar in der Tat das Herzinfarktrisiko moderat verringert, dafür waren allerdings andere Todesursachen häufiger aufgetreten, so daß sich an der Gesamtmortalität nichts geändert hatte. Dieser bislang unerklärte Anstieg der nichtkardialen Todesursachen, entweder ein Effekt der Medikamente oder der Lipidsenkung an sich oder schlichter Zufall, trat in der WOS-Studie nicht auf: Pravastatin hatte auch die Gesamtmortalität um etwa 20 Prozent gesenkt, allerdings lag dieser Wert gerade am Rande zur statistischen Signifikanz.
Die Frage lautet jetzt: Ab welchem Risikopotential bzw. welchem Cholesterinwert ist es sinnvoll, Risikokandidaten für eine koronare Herzkrankheit nicht nur zur Diät, Gewichtsreduktion und Änderungen des Lebensstils anzuhalten, sondern ihnen vorbeugend ein Statin zu verordnen? Die Antwort hängt von zwei Aspekten ab: Gegenwärtig werden die volkswirtschaftlichen Konsequenzen ausgerechnet, wenn man – wie in der WOS-Studie geschehen – Männern zwischen 45 und 64 mit Gesamtcholesterinwerten zwischen 250 und 300 mg/dl die wirksamen, aber teuren Statine verschreibt und dadurch in fünf Jahren pro 1 000 Behandelte 27 Herzinfarkte – davon sieben tödliche –, 14 Angiogramme und acht Revaskularisierungseingriffe vermeidet.
Vor der Ökonomie steht freilich die persönliche "Kosten-Nutzen-Rechnung" für jeden einzelnen Patienten. James Shepherd, Leiter der WOS-Studie, sagte in Anaheim, daß der Katalog der aufgetretenen Nebenwirkungen der Pravastatinbehandlung sich nicht von Placebo unterschieden habe. Nimmt man einmal die Aufnahmekriterien der WOS-Studie (Gesamtcholesterinwert über 250 mg/dl) als Maßstab, dann wird immerhin knapp ein Viertel der (männlichen) Bevölkerung zwischen 45 und 64 zu Kandidaten für eine Lipidsenker-Behandlung. Auf 1 000 Personen bezogen: Um 27 Personen vor einem Herzinfarkt zu bewahren, müssen 973 andere fünf Jahre lang ein Medikament nehmen, das ihnen – zumindest in diesem Zeitraum – keinen spürbaren Vorteil bringt. Zudem muß die Therapie nach dem Stand des Wissens lebenslang geschehen – für die meisten also 20 bis 30 Jahre lang. Da ist mit potentiellen Risiken einer jahrzehntelangen Statineinnahme besonders aufmerksam umzugehen.
Zwei Artikel im "Journal of the American Medical Association" mögen als Vorgeschmack gelten, was der primären Prävention in den nächsten Jahren an Diskussion bevorsteht. Thomas Newman und Stephen Hulley (Universität Kalifornien in San Francisco) haben in einem Artikel das Datenmaterial zusammengetragen, das zur Frage des karzinogenen Potentials lipidsenkender Medikamente publiziert ist.
Dabei kommen sie zu dem Schluß, daß diese Gefahr aufgrund des jetzigen Wissens nicht ausgeschlossen werden kann. Und bis "längerfristige Studien und eine aufmerksame Marktbeobachtung die Frage beantwortet hätten, sollte die medikamentöse Lipidsenkung, insbesondere mit Fibraten und Statinen, vermieden werden, außer bei Patienten mit einem hohen Risiko einer kurzfristigen koronaren Herzkrankheit". Die beiden Autoren ziehen die Grenze bei einem Herzinfarktrisiko von einem Prozent im Laufe des nächsten Jahres.
Die Entgegnung folgt sieben Seiten weiter: In einem Editorial bezweifeln James E. Dalen und William S. Dalton (Universität von Arizona), daß das von Newman und Hulley angeführte Datenmaterial ein geeignetes Fundament sei, um den Sinn der Lipidsenkung in Frage zu stellen.
Der Verdacht, daß Lipidsenkung das Krebsrisiko erhöhen könnte, ist nicht neu. Auch zwei 1992 publizierte Meta-Analysen, die die Daten von 13 359 beziehungsweise 25 269 Patienten analysierten, ergaben in der Interventionsgruppe einen Überschuß von 34 beziehungsweise 44 Krebsfällen im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Eine dritte Meta-Analyse aus dem Jahre 1994, in der die Daten von 27 646 Patienten aus 20 Lipidsenkungsstudien vereinigt worden waren, stellte dann keinen behandlungsabhängigen Unterschied in der Zahl der Krebsfälle mehr fest. "Wenn eine Behandlung oder Diät oder niedrigere Cholesterinwerte überhaupt Krebs verursachen können", so resümieren Dalen und Dalton, "dann ist das Risiko schwach." Die publizierten Mutagenitätstests hätten keinen Hinweis darauf gegeben, daß einer der Lipidsenker direkt erbgutschädigende Wirkung habe. Nach den vorliegenden Meta-Analysen liege das Krebsrisiko höchstens im Bereich von zwei bis drei zusätzlichen Fällen auf 1 000 Patienten, die sechs Jahre lang eine Lipidsenkung durchführen. Als weiteres und wichtigstes Argument verweisen Newman und Hulley in ihrer Warnung auf die bereits einige Jahre alten Ergebnisse der Karzinogenitäts-Tests, die die Pharmafirmen zur Zulassung der Fibrate Clofibrat und Gemfibrozil und der Statine Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und Fluvastatin der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA vorgelegt hatten. Dieselben Daten sind auch Grundlage der deutschen Zulassungen. In diesen Tests hatten laut einer von Newman und Hulley angefertigten Tabelle alle untersuchten Lipidsenker an Nagern ein karzinogenes Potential gezeigt, wenn die Dosis hoch genug lag. Zum Vergleich verweisen Newman und Hulley auf die entsprechenden Tierversuche mit blutdrucksenkenden Medikamenten, bei denen auch hohe Dosierungen wesentlich seltener Tumoren ausgelöst hatten. Auch wenn die Übertragbarkeit auf den Menschen ein "unsicherer Prozeß" sei, so ihre Folgerung aus dieser Häufung, wäre es "unklug, diese Nagerversuche völlig zu ignorieren". In ihrer Erwiderung verweisen Dalen und Dalton auf eine fundamentale Schwäche der Karzinogenitätstests an Nagern: Jede zweite Substanz stellt sich in hoher Dosierung als krebserzeugend heraus. Das seien so viele, daß die Übertragbarkeit auf therapeutisch eingesetzte Dosen zweifelhaft sei, wenn der Dosisunterschied sehr hoch liege.


Dosisunterschiede
Allerdings behaupten Newman und Hulley, daß der Dosisunterschied gar nicht so groß sei. Sie verweisen darauf, daß der rechnerische "Sicherheitsabstand" sehr stark davon abhänge, ob man die Dosen in Milligramm Medikament pro Kilogramm Körpergewicht vergleiche oder auf der Basis der Plasmakonzentrationen.
Ein Beispiel: Nimmt man die Milligramm-pro-Kilogramm-Körpergewicht-Dosen als Maßstab, ist Lovastatin bei Mäusen erst bei einer Menge karzinogen, die dem 312fachen der zur Therapie empfohlenen Dosierung bei Menschen entspricht. Gemessen an den Plasmakonzentrationen des Medikaments schmilzt dieser große DosisUnterschied auf das lediglich Drei- bis Vierfache zusammen. Ähnliches rechnen Newman und Hulley für Gemfibrozil vor: Ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht liegen die im Nagerversuch karzinogenen Dosen 10fach über der empfohlenen Therapiedosierung, bezogen auf die Blutkonzentration aber nur noch 1,3fach. Tatsächlich scheint dadurch der Dosisunterschied enorm zusammenzuschrumpfen. Professor Tilman Ott, Leiter der Abteilung Arzneimitteltoxikologie im Berliner Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, betont allerdings, daß das Zahlenspiel auf ein- und denselben Tierversuchsdaten beruht. Mit anderen Worten: Man muß an Mäuse auf das Körpergewicht bezogen mehr als das 300fache der menschlichen Lovastatin-Dosis verfüttern, um die Plasmabelastung auf das Drei- bis Vierfache zu erhöhen. Auch für das BfArM war die Arbeit Newmans und Hulleys nach Aussage von Ott Anlaß, die Tierversuchsdaten der Lipidsenker noch einmal zu überprüfen. Der für die Einleitung des Stufenplanverfahrens zuständigen Abteilung habe man aber mitgeteilt, daß aus "toxikologischen Gründen derzeit keine Begründung vorliege, eine neue und veränderte Nutzen-Risiko-Bewertung vorzunehmen". "Wir sehen kein kanzerogenes Risiko", so Ott in einem Telefoninterview.
Auch zu den Ergebnissen der WOS-Studie gehört, daß die Krebsrate in der Interventionsgruppe nicht gestiegen ist. Während die Fibrate bereits seit 30 Jahren auf dem Markt sind, hat das älteste Statin erst seit 1989 seine Zulassung. Damit sind gerade die Statine eine sehr junge Gruppe von Medikamenten. Angesichts des Umstandes, daß primäre Prävention per Definition die Behandlung von (noch) Gesunden bedeutet, ist besondere Vorsicht also angemessen. Das gilt für das gesamte Nebenwirkungsspektrum der Lipidsenker. Die Diskussion um die teuren Statine beginnt gerade erst. Klaus Koch

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