ArchivDeutsches Ärzteblatt24/2008Ophthalmologie: Ein hoffnungsvoller Ansatz, aber noch kein Durchbruch

MEDIZINREPORT

Ophthalmologie: Ein hoffnungsvoller Ansatz, aber noch kein Durchbruch

Dtsch Arztebl 2008; 105(24): A-1322 / B-1141 / C-1116

Gerste, Ronald D.

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Die gesunde Netzhaut ist mit mehr als 100 Millionen Nervenzellen die erste neuronale Station des Sehsystems. Hier wird das Bild der Umwelt in ein neuronales Erregungsmuster übersetzt und über die 1,5 Millionen Fasern im Sehnerv an die visuellen Zentren des Gehirns weitergeleitet. Foto: Prof. Dr. H. Busse, Universitätsklinikum Münster
Die gesunde Netzhaut ist mit mehr als 100 Millionen Nervenzellen die erste neuronale Station des Sehsystems. Hier wird das Bild der Umwelt in ein neuronales Erregungsmuster übersetzt und über die 1,5 Millionen Fasern im Sehnerv an die visuellen Zentren des Gehirns weitergeleitet. Foto: Prof. Dr. H. Busse, Universitätsklinikum Münster
Drei Patienten mit einer erblichen Form von Netzhautdystrophie sind in den USA gentherapeutisch behandelt worden – mit moderaten, positiven Effekten.

Gentherapie lässt Blinde wieder sehen!“, verkündete kürzlich eine Boulevardzeitung und fasste im knappen Text den neuesten Fortschritt der Wissenschaft zusammen: US-amerikanischen und britischen Wissenschaftlern sei es „erstmals gelungen, vier fast erblindeten Menschen die Sehkraft zurückzugeben“. Nach Einspritzung einer „gesunden Variante“ eines Gens „hinter“ die Netzhaut begannen absterbende Zellen sich zu regenerieren.

Nach dieser frohen Kunde dürften deutsche Augenkliniken und gentechnische Zentren mit Anfragen verzweifelter Familienangehörigen überhäuft werden, scheint die Heilung der kongenitalen Leber-Amaurose (LCA) nur noch die Frage einer Geninjektion zu sein. Die Hoffnung dürfte schnell der Ernüchterung weichen. Die Wahrheit, nachzulesen im „New England Journal of Medicine“*, ist weniger spektakulär. Bei drei (nicht vier) jungen Patienten mit kongenitaler Leber-Amaurose wurde ein mutiertes Gen unter die Netzhaut injiziert. Keiner der drei Patienten zeigte eine Verbesserung des Visus oder der Goldmann-Perimetrie oder eine retinale Reizantwort im Elektroretinogramm. Lediglich bei dem 17-jährigen Stephen Howarth kam es zu einer Befundverbesserung in der Mikroperimetrie, der dunkeladaptierten Perimetrie (zwei Varianten der computergestützten Gesichtsfeldbestimmung) und auch der subjektiven Mobilität in fremden Räumlichkeiten. Nicht mehr.

Und dennoch: Für Fachleute, Gentherapeuten wie Ophthalmologen, ist dieses Ergebnis durchaus ermutigend. Die vom Moorfields Eye Hospital in London, eine der traditionsreichsten und renommiertesten Augenkliniken der Welt, durchgeführte Studie hatte als primären Endpunkt die Sicherheit der Applikation; erst der sekundäre Endpunkt war deren Einfluss auf die okuläre Funktion.

Die 1869 von dem Augenarzt Theodor Leber erstmals beschriebene Netzhautdystrophie tritt weltweit etwa dreimal bei 100 000 Neugeborenen auf. Schätzungsweise 20 Prozent aller Kinder, die eine Blinden- oder Sehbehindertenschule besuchen, leiden an dem überwiegend autosomal-rezessiv vererbten Leiden. Das klassische klinische Bild, das schon Leber aufgefallen war, definiert auch heute noch die meisten Varianten der LCA: eine schwere Sehbehinderung bei Geburt oder in der unmittelbaren Zeit danach, ein sensorischer Nystagmus, amaurotische, praktisch lichtstarre, weite Pupillen und ein Fundus, der entweder weitgehend normal erscheint oder Pigmentveränderungen aufweist.

Geradezu pathognomonisch ist eine stark reduzierte oder ganz aufgehobene Reizantwort im Elektroretinogramm (ERG). Meist erfolgt diese letztgenannte Untersuchung erst mit beträchtlicher Verzögerung: Patienten mit kongenitaler Erblindung suchen im Schnitt sieben Ophthalmologen auf, bis die richtige Diagnose gefunden wird, was meist erst in den Teenagerjahren der Fall ist. Bis zur dritten Lebensdekade kommt es meist zur vollständigen Erblindung.

Bislang sind auf mehr als zehn Genen krank machende Mutationen nachgewiesen worden. Eines von ihnen ist das Gen RPE65, lokalisiert auf dem ersten Chromosom 1p31. RPE65 wird im retinalen Pigmentepithel exprimiert und codiert ein 65-kD genanntes Protein, das eine entscheidende Rolle im Sehzyklus spielt, der Regeneration der Sehpigmente nach einer Lichtexposition. Eine Störung des Gens führt zu einem Defizit von 11-cis-Retinal, ohne welches das Rhodopsin in den Stäbchen der Netzhaut nicht funktionieren kann. Beim RPE65-Defekt kommt es, wie bei den meisten übrigen Gendefekten der LCA, zu einem allmählichen Untergang der stäbchenvermittelten Sehfunktion.

Retinales Pigmentepithel
Es gibt indes ein paar Faktoren, die für das Konzept einer Gentherapie bei kongenitaler Leber-Amaurose optimistisch stimmen. Während der Kindheit besteht oft noch eine halbwegs akzeptable visuelle Funktion; es ist noch nicht zur völligen Apoptose der Sinneszellen gekommen, wie sie in der Spätphase der Krankheit vorliegt. Zudem lässt die dank der Blut-Retina-Schranke immunprivilegierte Situation des Augeninneren die Gefahr einer stärkeren körpereigenen Abwehrreaktion gegen eine Gentherapie mit viralem Material als Vektor vergleichsweise gering erscheinen. Im Tiermodell (Hunde mit RPE65-Defekt) wurden nach einer Gentherapie Verbesserungen der Sehfunktion nachgewiesen.

Als Zielgewebe ist das retinale Pigmentepithel (RPE) für die Gentherapie scheinbar ideal: RPE-Zellen sind Phagozyten, sie neigen zu einer recht effektiven Transduktion von in den Subretinalraum injizierten viralen Partikeln. Solche Partikel wurden von den britischen, mit zwei Instituten in den USA kooperierenden Wissenschaftlern als Träger der humanen RPE65-Sequenz benutzt. Als Vektor des spezifischen Genoms dienten attenuierte Adenoviren, sogenannte rekombinante adenoassoziierte Virusvektoren. Dieser Vektor wurde in gepufferte Kochsalzlösung mit einem Titer von 1 × 1 011 Vektorenpartikeln pro Milliliter eingegeben.

Die Applikation an den Ort der erhofften Wirkung erfolgte im Rahmen einer Vitrektomie mit drei Zugängen. Bei jedem der drei jungen Patienten (17 bis 21 Jahre alt) wurde bis zu einem Milliliter dieser Lösung in den Subretinalraum des Auges mit der schlechteren Funktion eingegeben. Postoperativ wurde zur Vermeidung einer Entzündungsreaktion fünf Wochen lang oral Prednisolon gegeben.

Der primäre Endpunkt, die Sicherheit der Anwendung, erwies sich als unproblematisch. Ophthalmoskopisch wurde eine leichte introkuläre Entzündungsreaktion beobachtet, wie sie nach Vitrektomien nicht selten ist. Eine Ausstreuung des Vektors fand nicht statt, wie die Untersuchung verschiedener Körperflüssigkeiten (Tränen, Speichel, Serum und Sperma) mittels einer Polymerase-Kettenreaktion belegte. Bei zwei Patienten wurde ein leichter Anstieg nicht spezifischer T-Zell-Aktivität festgestellt, der auf einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Steroidgabe zurückgeführt wurde.

Bei der Funktionsprüfung kam es zu den eingangs erwähnten, sehr dezenten Veränderungen bei einem Patienten, der von den britischen Medien als Stephen Howarth identifiziert wurde. Ein Fernsehbericht der BBC beschrieb, dass Howarth ohne Hilfe von der örtlichen U-Bahn-Station nach Hause gehen konnte – was wahrscheinlich eine leichte Übertreibung war, bei welcher der erkennbar enthusiastische Patient kooperierte. Da sein nicht behandeltes Auge mit knapp 0,3 einen wesentlich besseren Visus hatte als die Augen der beiden anderen Patienten, war seine Mobilität bei guter Beleuchtung ohnehin nicht gravierend eingeschränkt.

Einen Visusanstieg gab es bei ihm auf dem behandelten Auge ebenso wenig wie bei den beiden anderen Jugendlichen. Doch die dunkeladaptierte Perimetrie zeigte bei ihm eine deutliche Verbesserung. Das Gleiche galt auch für die „visuelle Mobilität“, die von den Autoren mit einer simulierten Straßenszene getestet wurde. Hierbei wurde die Zeit gemessen, die die Patienten zum Passieren der Szene benötigten.

Bei Howarth (Patient drei) war diese Verbesserung gegenüber dem präoperativen Test so deutlich – von 77 Sekunden Dauer der Übung auf 14 Sekunden, die Fehler beim Durchlaufen der Teststrecke gingen von acht auf null zurück –, dass die Wissenschaftler dies nicht allein auf einen Lerneffekt zurückführten.
Dr. med. Ronald D. Gerste

* Bainbridge JW et al.: Effect of Gene Therapy on Visual Function in Leber's Congenital Amaurosis. 27. April 2008, epub ahead of print)

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