ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2008Diabetes Mellitus: Neue Studiendaten stellen Höhe des HbA1c-Zielwerts infrage

MEDIZINREPORT

Diabetes Mellitus: Neue Studiendaten stellen Höhe des HbA1c-Zielwerts infrage

Dtsch Arztebl 2008; 105(25): A-1374 / B-1187 / C-1155

Meyer, Rüdiger

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LNSLNS Nach den Ergebnissen der ACCORD- und der ADVANCE-Studie führt eine aggressive antiglykämische Therapie – entgegen den Erwartungen – nicht zu einem Überlebensvorteil.

Eine aggressive Senkung des HbA1c-Werts – bislang ein unbestrittenes Ziel der Diabetestherapie – ist keine Garantie für eine Verringerung von Morbidität und Mortalität von Diabetikern. Dies zeigen zwei randomisierte Studien, die jetzt auf der Jahrestagung der American Diabetes Association in San Francisco vorgestellt wurden.

Im Februar hatte das US-National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) die „Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes“ (ACCORD)-Studie vorzeitig abgebrochen. Die Studie, an der sich in 77 Zentren in den USA und Kanada insgesamt 10 251 Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus beteiligten, sollte zeigen, dass eine aggressive Senkung der HbA1c-Werte den kardiovaskulären Folgeerkrankungen vorbeugt, die bei Diabetikern die Haupttodesursache sind. Eingesetzt wurden in der Reihenfolge der Verordnungen: Metformin, Thiazolidinedione (Rosiglitazon, Pioglitazon), Insulin, Sulfonylharnstoffe (Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Glyburid) sowie Acarbose und Exenatid.

Ein Studienarm: HbA1c-Wert auf sechs Prozent drücken
Doch eine Zwischenauswertung nach 3,5 von geplanten 5,6 Jahren ergab, dass die Mortalität der Patienten in ACCORD nicht sank, sondern sogar stieg. Rechtzeitig zur Jahrestagung der American Diabetes Association wurden die Ergebnisse der ACCORD-Studie im „New England Journal of Medicine“ (2008; 358: 2545–59) publiziert.

Sie zeigen zum einen: Eine aggressive HbA1c-Reduktion ist auch bei Patienten mit langjährigem Typ-II-Diabetes mellitus durchaus möglich. Die Diagnose Typ-II-Diabetes mellitus bestand bei den im Durchschnitt 62 Jahre alten Patienten im Mittel bereits seit zehn Jahren und ihr HbA1c-Wert war vor Therapiebeginn mit 8,1 Prozent deutlich erhöht. Sie wurden damals auf zwei Gruppen randomisiert. In einer wurde eine Standardtherapie mit einem nicht allzu anspruchsvollen HbA1c-Ziel von sieben bis 7,9 Prozent angestrebt. Dies wurde auch erreicht. Am Ende lag der durchschnittliche HbA1c-Wert bei 7,5 Prozent.

In der zweiten Gruppe wurde versucht, den HbA1c-Wert auf sechs Prozent zu drücken, den Normalwert von Gesunden. Das gelang zwar nicht. Mit einem HbA1c-Wert von durchschnittlich 6,4 Prozent wurde aber eine langfristige Blutzuckerkontrolle erreicht, die den Erfordernissen der Diabetologie mehr als genügt. In der Praxis gilt eine Therapie als erfolgreich, wenn der HbA1c-Wert auf unter sieben Prozent sinkt.

Alle Diabetologen hatten erwartet, dass die aggressive HbA1c-Senkung die Prognose der Patienten verbessert, weil sie die kardiovaskulären Spätkomplikationen vermeidet. Im primären Endpunkt der Studie, dem Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herz-Kreislauf-Tod, wurde dies auch erreicht – und zwar unter der intensiven Strategie von 352 Teilnehmern, unter der aggressiven Strategie dagegen von 371 Teilnehmern.

Die Autoren um Robert Byington von der Wake Forest University in Winston-Salem/North Carolina/ USA errechnen eine Hazard Ratio der aggressiven Strategie von 0,90 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,78 bis 1,04). Die aggressive HbA1c-Strategie könnte die Zahl der Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Herz-Kreislauf-Tode um zehn Prozent reduzieren. Der Unterschied war mit einem p-Wert von 0,16 allerdings nicht signifikant und könnte deshalb ein Zufallsprodukt sein.

Bedeutender war, dass im härtesten Endpunkt klinischer Studien überhaupt – der Zahl der Todesfälle – das Ergebnis der aggressiven Strategie schlechter ausfiel als das der Standardstrategie – und zwar signifikant schlechter: Nach 3,5 Jahren waren 257 Teilnehmer der aggressiven Therapie verstorben gegenüber 203 Teilnehmern unter der Standardstrategie. Dieser absolute Unterschied von 54 Todesfällen bedeutet eine Hazard Ratio von 1,22 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,01 bis 1,46; p = 0,04). Mit anderen Worten: Die aggressive Senkung des HbA1c-Werts in den Bereich des Normalwerts ging mit einem Anstieg der Sterblichkeit um 22 Prozent einher.

Makrovaskuläre Ereignisse nicht signifikant rückläufig
Die Ursachen dieser Übersterblichkeit sind nach Einschätzung des NHLBI unklar, sodass die intensive Diskussion unter den Diabetologen in den nächsten Monaten anhalten wird. Dabei dürfte es immer wieder zu Vergleichen der ACCORD- mit der ADVANCE-Studie (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation) kommen. Diese war mit 11 140 Teilnehmern aus 20 Ländern in Europa (ohne deutsche Beteiligung) und Asien noch größer als die ACCORD-Studie.
Die ADVANCE-Studie hatte zwei Ziele. Zum einen untersuchte sie (genau wie ACCORD) die Auswirkungen einer aggressiven HbA1c-Senkung auf makrovaskuläre Ereignisse (Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall und Herz-Kreislauf-Tod). Zum anderen wurde der Wert einer antihypertensiven Therapie untersucht. Dieser Studienteil wurde bereits im September 2007 im „Lancet“ (2007; 370: 829–40) publiziert. Die Publikation im „New England Journal of Medicine“ (2008; 358: 2560–72) befasst sich mit den Ergebnissen zur aggressiven HbA1c-Reduktion.

Ähnlich wie in der ACCORD-Studie gelang es auch in der ADVANCE-Studie, den HbA1c-Wert auf durchschnittlich 6,5 Prozent zu senken (Kontrollgruppe 7,3 Prozent). Vergleichbar waren auch die Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Die Inzidenz von makrovaskulären Komplikationen ging in der ADVANCE-Studie nicht signifikant um relativ sechs Prozent zurück.

Die Gruppe um Anushka Patel vom George Institute for International Health in Sydney/Australien errechnet eine Hazard Ratio der aggressiven Strategie von 0,94 (0,84 bis 1,06). Anders als in der ACCORD-Studie war die Sterblichkeit nicht erhöht, sondern niedriger – wenn auch nicht signifikant (Hazard Ratio 0,74 bis 1,04; p = 0,12).

Nebenbei bemerkt kam es in der ADVANCE-Studie auch zu einer signifikanten Reduktion der mikrovaskulären Komplikationen: Eine Nephropathie trat zu 21 Prozent seltener auf (Hazard Ratio 0,79; 0,66 bis 0,93). Ein Einfluss auf die Retinopathie war nicht erkennbar.

Im Vordergrund der Diskussionen steht aber derzeit der unterschiedliche Einfluss der aggressiven HbA1c-Strategie in den beiden Studien auf die Sterblichkeit. Robert Dluhy und Graham MacMahon vom im Boston erscheinenden „New England Journal of Medicine“ geben erste Erklärungsansätze, um die sich auch die Diskussion der nächsten Monate drehen dürfte. Da ist zum einen die höhere Rate von schweren Hypoglykämien (3,1 versus 1,0 Prozent in ACCORD). Sie führten zwar nicht zum Tod, könnten aber ein Indikator für nicht klar zugeordnete Todesfälle sein. Laut Dluhy und MacMahon waren die genauen Umstände bei 19 von 41 zusätzlichen kardiovaskulären Todesfällen unter der aggressiven HbA1c-Strategie nicht umfassend geklärt.

Eine weitere Erklärung könnte die Gewichtszunahme sein. Die Patienten nahmen unter der aggressiven HbA1c-Reduktion im Durchschnitt 3,5 Kilogramm zu, bei jedem Vierten lag die Gewichtszunahme jedoch über zehn Kilogramm.

Erhöhte Todesrate als Folge der Polymedikation?
In den vielen Kommentaren zu dieser Studie haben Diabetesexperten auf die Polymedikation hingewiesen, die möglicherweise mit einem Risiko für gefährliche Interaktionen assoziiert sein könnte. So führen Medikamente aus der Gruppe der Thiazolidinedione zu einer vermehrten Einlagerung von Wasser im Gewebe (weshalb sie bei bestehender Herzinsuffizienz kontraindiziert sind). In der ACCORD-Studie nahmen im Therapiearm der aggressiven HbA1c-Strategie mehr als 90 Prozent der Patienten das Thiazolidinedion Rosiglitazon ein, das seit 2007 mit einer erhöhten Rate von Herzinfarkten in Verbindung gebracht wird.

Sollte dies ein Grund für die erhöhte Todesrate gewesen sein? Dies wäre, wie zu erfahren war, derzeit eine Überinterpretation: Die Studie war – wie versichert wird – nicht in der Lage, diese Frage zu beantworten, und auch in der Kontrollgruppe hatten 58 Prozent der Patienten Rosiglitazon eingenommen.

In der ADVANCE-Studie wurden Thiazolidinedione von weniger als 20 Prozent der Patienten verwendet. Eine weitere Erklärung, die auch die Pressemitteilung des NHLBI erwähnt, könnte sich ganz allgemein aus der Polymedikation ergeben. Um das Therapieziel einer aggressiven HbA1c-Senkung zu erreichen, setzten in der ACCORD-Studie 52 Prozent der Patienten drei orale Antidiabetika plus Insulin ein; in der Vergleichsgruppe waren es nur 16 Prozent. Mit der Zahl der Medikamente steigt aber die Gefahr von Interaktionen, die nachteilig für den Patienten sein können.

William Cefalu von der Louisiana State University in Baton Rouge/ USA könnte sich vorstellen, dass sich Diabetologen in Zukunft bei der Therapie des Typ-II-Diabetes mellitus weniger anspruchsvolle Ziele setzen (NEJM 2008; 358: 2633–35). Bei Patienten mit längerer Diabetesdauer und deshalb bereits erhöhten kardiovaskulären Risiken (wie in der ACCORD-Studie) könnte ein HbA1c-Ziel von sieben Prozent angemessen sein, schreibt er.

Bei neu diagnostiziertem Diabetes könnte es anders aussehen. Möglicherweise spiele es, so Cefalu, auch eine Rolle, wie schnell die Reduktion des HbA1c-Wertes erfolgt. In der ACCORD-Studie sei der Wert innerhalb von vier Monaten um 1,4 Prozentpunkte gefallen. In der ADVANCE-Studie seien es nur 0,5 Prozent nach sechs Monaten gewesen, berichtet Cefalu.

Der Vollständigkeit halber erwähnt sei hier noch eine Studie der US-Veteranenbehörde: Im VA Diabetes Trial of Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2, kurz VA Diabetes Trial, wurden 1 791 Menschen mit Typ-II-Diabetes mellitus über 7,5 Jahren nachbeobachtet. Auch hier gab es einen Arm mit einer aggressiven HbA1c-Strategie. Die Teilnehmer erzielten einen HbA1c-Wert von 6,9 Prozent. Doch konnte dies auch im VA Diabetes Trial die Zahl der kardiovaskulären Spätkomplikationen, bisher jedenfalls, nicht senken.
Rüdiger Meyer

Fazit
Die Hauptergebnisse der ADVANCE-Studie zeigen, dass die intensive Therapie zur Blutzuckersenkung

- die Blutglucose sicher auf einem mittleren HbA1c-Wert von 6,5 Prozent hielt
- das Gesamtrisiko schwerer Diabeteskomplikationen signifikant (um zehn Prozent) reduzierte, wobei die Reduzierung von Nierenerkrankungen ein Fünftel (21 Prozent) und die Entstehung einer Proteinurie 30 Prozent ausmachte
- einen positiven Trend in Richtung Reduzierung der Gefahr eines kardiovaskulären Todes (zwölf Prozent) erzielte, wenngleich dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant ist.

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