ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2008Genetische Diagnostik beim Marfan-Syndrom und verwandten Erkrankungen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Genetische Diagnostik beim Marfan-Syndrom und verwandten Erkrankungen

Bedeutung des klinischen Managements

The Importance of Genetic Testing in the Clinical Management of Patients With Marfan Syndrome and Related Disorders

Dtsch Arztebl 2008; 105(27): 483; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0483

Arslan-Kirchner, Mine; Kodolitsch, Yskert von; Schmidtke, Jörg

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Einleitung: Das Marfan-Syndrom und die Marfan-ähnlichen Syndrome sind Teil eines breiten Spektrums miteinander verwandter Erkrankungen, die ursprünglich rein klinisch definiert waren. Allen gemeinsam ist das stark erhöhte Risiko für das lebensbedrohliche dissezierende Aneurysma der Aorta, dem durch einen elektiven Ersatz der geschädigten Aorta zuvorzukommen ist.
Methode: Selektive Literaturrecherche unter Hinzuziehung eigener klinischer Erfahrungen.
Ergebnisse: Das Marfan-Syndrom und die Marfan-ähnlichen Syndrome zeigen ein sehr variables Symptommuster. Es liegt nicht immer das Vollbild der Störung vor, sondern einzelne Symptome können fehlen. Dies kann die Diagnose eines bestimmten Syndroms erschweren. In vielen Fällen kann allein eine Kombination aus molekulargenetischen und klinischen Untersuchungen eine differenzialdiagnostische Klärung herbeiführen und eine verbesserte prognostische Einschätzung mit entsprechender Ausrichtung prophylaktischer Maßnahmen erfolgen.
Diskussion: Die individuelle Diagnose und Behandlung von Marfan-Patienten oder Patienten mit Marfan-ähnlichen Syndromen erfordert ein interdisziplinäres Vorgehen. Dies ist nur durch eine koordinierte Betreuung und zentrale Erfassung aller Befunde gewährleistet.
Dtsch Arztebl 2008; 105(27): 483–91
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0483
Schlüsselwörter: Marfan-Syndrom, molekulare Medizin, Gentest, Aneurysma, Aortensyndrom, Mitralklappenprolaps
LNSLNS Das menschliche Genom ist im Rahmen des Humangenomprojekts weitgehend entschlüsselt worden. Hiervon profitiert nicht nur die humangenetische Familienberatung und die genetische Diagnostik im Zusammenhang mit reproduktiven Entscheidungen. Die sogenannte genetische Medizin kann nun das erworbene genetische Wissen auch im klinischen Alltag nutzen (1). Das klinische Management zahlreicher Erkrankungen konnte durch die gezielte Einbeziehung genetischer Untersuchungsverfahren verbessert werden. Die Ermittlung spezifischer genetischer Risiken präzisiert die Prognose des Einzelfalls, erlaubt individuell angepasste präventive Maßnahmen und beeinflusst das therapeutische Vorgehen. Umgekehrt kann der gezielte Ausschluss einer Krankheit oder Krankheitsdisposition dem Patienten (differenzial-)diagnostische Untersuchungen oder Vorsorgemaßnahmen ersparen, einschließlich damit verbundener Belastungen. Mit dem Marfan-Syndrom und verwandten Erkrankungen wird hier beispielhaft der klinische Nutzen der Genetik dargestellt.

Die Marfan-ähnlichen Syndrome sind Teil eines breiten Spektrums miteinander verwandter Erkrankungen, die man zunächst ausschließlich klinisch definierte. Allen gemeinsam ist das stark erhöhte Risiko für das lebensbedrohliche akute Aortensyndrom (2): das dissezierende Aneurysma der thorakalen Aorta, dem durch einen elektiven Ersatz der geschädigten Aorta zuvorzukommen ist. Da nicht immer das Vollbild der Störung besteht, sondern einzelne Symptome fehlen können, ist das Symptommuster von Fall zu Fall sehr variabel. Die Zuordnung eines Patienten zu einem bestimmten Syndrom ist oft schwierig. Selbst innerhalb einer Familie kann das Bild extrem unterschiedlich sein. Wenn die Kriterien zur Stellung einer klinischen Diagnose sehr streng definiert werden, können viele Patienten nicht richtig diagnostiziert werden. Wenn diagnostische Kriterien zu weit gefasst werden, sind sie oft falsch positiv. Beide Fehler können schwerwiegende Folgen haben, wenn die Behandlung oder sekundäre präventive Maßnahmen von der richtigen Diagnose abhängig sind. Ein genetischer Nachweis kann in solchen Fällen Klarheit schaffen. Er kann gestellt werden, noch bevor die Symptome (vollständig) entwickelt sind, und die Art der genetischen Veränderung ist oft ein prognostischer Faktor an sich.

Die Marfanähnlichen Syndrome sind ein Beispiel für allelische und Locus-Heterogenität: Mutationen in einem Gen können zu verschiedenen Krankheitsbildern führen, und gleichartige Krankheitsbilder können durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht sein.

Die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit Marfan-Syndrom liegt ohne Therapie bei 32 Jahren und kann unter optimaler Therapie auf über 60 Jahre gesteigert werden (3). Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Es gibt weder ethnische noch geografische Prädilektionen. In älteren Lehrbüchern wird die Häufigkeit (Bevölkerungsprävalenz) des Marfan-Syndroms meistens mit 1 : 10 000 angegeben. Inzwischen geht man davon aus, dass dies eine Fehleinschätzung ist, weil das Marfan-Syndrom zu den besonders häufig unterdiagnostizierten Erkrankungen zählte und wohl immer noch zählt. Aktuelle Schätzungen gehen von einer Prävalenz von bis zu 1 : 3 000 für das Marfan-Syndrom Typ 1 aus (2).

Die Häufigkeit der übrigen Formen der Marfan-ähnlichen Erkrankungen ist unklar, dürfte aber etwa um eine Größenordnung geringer als die des Marfan-Syndroms sein. Dennoch zählt das Marfan-Syndrom definitionsgemäß zu den seltenen Erkrankungen (< 1 : 2 000). Einer Schätzung der WHO zufolge leiden etwa 6 bis 8 % der Menschen in Europa an einer so genannten seltenen Krankheit (4, 5). Diese Patienten werden im ärztlichen Alltag oft nicht richtig behandelt (Kasten 1 und 2). Das Intervall zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der korrekten Diagnose ist meistens viel zu lang. Es verstreicht viel kostbare Zeit, die für prophylaktische Maßnahmen sinnvoll genutzt werden könnte, und flankierende sozialmedizinische Angebote sind unzureichend. Gerade das Marfan-Syndrom und verwandte Erkrankungen unterstreichen nachdrücklich den Wert genetischer Untersuchungen für das klinische Management, wie im Folgenden dargestellt wird.

Klinik und Genetik Marfan-ähnlicher Syndrome
Alle im Folgenden besprochenen klinischen Entitäten sind autosomal-dominant erblich.

Marfan-Syndrom Typ 1
Das klassische Marfan-Syndrom (MFS1, OMIM 154700) (OMIM ,“Online Mendelian Inheritance in Man”; www.ncbi.nlm.nih-gov/omim) ist eine Systemerkrankung des Bindegewebes. MFS1 ist bedingt durch Mutationen im Fibrillin1-Gen (FBN1) auf Chromosom 15q21.1. Alle Organsysteme können betroffen sein, insbesondere aber das Skelett, das Auge und das kardiovaskuläre System (Tabelle 1). Abgesehen von den seltenen Fällen bereits schwerst betroffener Neugeborener bilden sich die Symptome zumeist erst allmählich in den ersten beiden Lebensjahrzehnten heraus. Ob ein Kind oder ein Jugendlicher aus einer betroffenen Familie die Störung geerbt hat, lässt sich klinisch allein oft nicht entscheiden, und eine genetische Diagnostik kann indiziert sein. Aufgrund sehr variabler phänotypischer Ausprägung ist das klassische Marfan-Syndrom auch beim Erwachsenen häufig nicht eindeutig zu diagnostizieren. Oft manifestiert sich lebenslang nur ein Teil der Symptome. Ein akutes Aortensyndrom ereignet sich im Mittel im Alter von 32 Jahren (68). Eine Hilfe zur klinischen Diagnose ist die Genter Nosologie (9) (Tabelle 2).

Danach werden die klinischen Erscheinungsformen unterschiedlich gewichtet und auf dieser Basis eine diagnostische Entscheidung getroffen. Es herrscht internationaler Konsens (10, 11), dass eine genetische Untersuchung (Mutationssuche) gerade dann indiziert sein kann, wenn die klinische Diagnostik unklar bleibt. Eine klinische Unterscheidung zwischen MFS1 und MFS2 ist nicht möglich, deshalb ist eine genetische Untersuchung zur Klärung dieser Frage indiziert.

Das Fibrillin1-Protein besteht aus 2 871 Aminosäuren und zeigt eine repetitive Struktur aus funktionellen Motiven. Krankheitsbedingende Mutationen – es sind bis Ende 2007 über 600 verschiedene Mutationen identifiziert worden (12) – sind über das ganze FBN1-Gen verteilt. Es gibt sowohl Mutationen, die zu einem qualitativ veränderten Fibrillin1-Protein führen, als auch Mutationen, die die verfügbare Menge des Proteins verändern. Die Art und die Lokalisation der Mutation sind prognoserelevant. In circa 25 % aller gesicherten Fälle von MFS1 ist die Familienvorgeschichte unauffällig: Hier handelt sich um Neumutationen.

MASS-Syndrom
Die Bezeichnung MASS-Syndrom (OMIM 60438) ist ein Akronym für Mitralklappenprolaps, Aortendilatation, Skelett- und Haut-(„skin“)Beteiligung. Die Patienten erfüllen nicht die klinischen Kriterien des Marfan-Syndroms aber weisen zumindest einen Mitralklappenprolaps auf. Eine der Ursachen dieses Syndroms sind offenbar, wie beim Marfan-Syndrom, Mutationen im FBN1-Gen. Für die meisten dieser Patienten ist die Krankheitsursache noch nicht bekannt. Ein Mitralklappenprolaps kann Bestandteil des familiären Mitralklappenprolapssyndroms (OMIM 157700) sein oder auch beim Ehlers-Danlos-Syndrom und der Osteogenesis imperfecta auftreten.

Marfan-Syndrom Typ 2
Das Marfan-Syndrom Typ 2 (MFS2, OMIM 154705) ähnelt sehr dem klassischen Marfan-Syndrom (MFS1) (Abbildung 1). Bei keinem Patienten mit MFS2 wurde bis heute eine Linsenektopie festgestellt. Da dieses Symptom auch beim MFS1 fehlen kann, eignet es sich nicht zur Differenzialdiagnose. MFS2 wurde auf dem Chromosomenabschnitt 3p22 kartiert. Das Syndrom entsteht durch Mutationen im Gen vom „transforming growth factor beta receptor 2“ (TGFBR2) oder seltener durch Mutation des TGFBR1-Gens (1315). Man hat Patienten in Frankreich, Japan, Deutschland und Italien identifiziert (15). MFS2 lässt sich von MFS1 nicht durch eine klinisch-genetische Untersuchung sondern nur durch eine molekulargenetische Analyse unterscheiden. Dieser Differenzierung kommt aber große Bedeutung zu: nach gegenwärtigem Kenntnisstand können TGFBR-Mutationen mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf hinsichtlich vaskulärer Komplikationen assoziiert sein. Dies geht mit einer frühzeitigeren Aortendissektion einher.

Weil-Marchesani-Syndrom
Das Weil-Marchesani-Syndrom (WMS, OMIM 608328) ist in seiner phänotypischen Ausprägung in mancher Hinsicht als das Gegenteil von MFS1 und MFS2 anzusehen: Die Patienten sind eher kleinwüchsig, haben kurze Finger und leiden unter Gelenksteifigkeit. Gemeinsam mit dem MFS1 ist jedoch die Linsenektopie. Das WMS wird wie das MFS1 durch Mutationen im FBN1-Gen verursacht. Neben der autosomal-dominanten Form existiert auch eine autosomal-rezessive Form des WMS (OMIM 277600), bedingt durch Mutationen im ADAMTS10-Gen.

Kongenitale kontrakturale Arachnodaktylie
Die kongenitale kontrakturale Arachnodaktylie (CCA, OMIM 121050) ähnelt klinisch dem MFS, jedoch treten charakteristische Gelenkkontrakturen und häufig eine Deformität der Ohrmuscheln („crumpled ears“) auf. CCA wird durch Mutation im Fibrillin2-Gen (FBN2) verursacht.

Loeys-Dietz-Syndrom Typ1
Das 2005 (16) erstmals beschriebene Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1, OMIM 609192) ist wahrscheinlich identisch mit dem bereits seit 1987 bekannten Furlong-Syndrom (OMIM 610168). Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, können nahezu alle Symptome des klassischen Marfan-Syndroms auch beim LDS1 gefunden werden. Darüber hinaus leiden die Patienten an kraniofazialen Fehlbildungen (Gaumenspalte oder gespaltenes Zäpfchen, Hypertelorismus) und insbesondere an Gefäßveränderungen bis hin zu Dilatation, Aneurysmenbildung und Dissektion im gesamten arteriellen Verzweigungsbaum. Wie MFS2 wird LDS1 durch Mutationen in den Genen TGFBR1 (auf Chromosom 9q33-q34) und TGFBR2 (auf Chromosom 3p22) verursacht. Die Genprodukte spielen eine wichtige Rolle in der intrazellulären TGF-beta-Signaltransduktion, deren Bedeutung für die Entwicklung des Gefäßsystems und des Gesichtsschädels aus Tiermodellen zum Mitralklappenprolaps und zu pulmonalen Manifestationen (17, 18) bekannt ist. Die Entwicklungsstörungen in den Gefäßwänden sind schon bei sehr jungen Patienten erkennbar. Hieraus erklären sich vielleicht die oft schon sehr frühzeitig einsetzenden Komplikationen: Das mittlere Alter zum Zeitpunkt des operativen Gefäßersatzes liegt bei 16,9 Jahren (19).

Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2
Die Symptome des Loeys-Dietz-Syndroms Typ 1 (LDS1) überlappen mit dem vaskulären Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS Typ 4, EDS4, OMIM 130050). EDS4 wird oft durch Mutationen im Kollagen-Typ-3-Gen hervorgerufen. Loeys und Mitarbeiter (19) untersuchten 40 Patienten mit dem klinischen Bild eines EDS4 aber ohne Kollagen-Typ-3-Störungen und kraniofaziale Fehlbildungen. Bei 12 Probanden identifizierten sie Mutationen in einem der TGFBR-Gene. Diese Patienten werden jetzt dem Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 zugerechnet (LDS2, OMIM-Nummer noch nicht zugeteilt). Ähnlich wie beim LDS1 bestehen auch beim LDS2 besonders aggressive arterielle Aneurysmen. Das mittlere Alter bei Gefäßersatz beträgt 26,9 Jahre. Die Abbildung 2 zeigt die unterschiedliche Aortenpathologie bei MFS1 und LDS2.

Shprintzen-Goldberg-Syndrom
Das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS, OMIM 182212) weist sowohl mit MFS1 und MFS2 als auch mit LDS1 (beziehungsweise dem Furlong-Syndrom) und LDS2 Übereinstimmungen auf (Tabelle 1). Das hervorstechende Merkmal von SGS ist die Kraniosynostose, die bei MFS1 und MFS2 nicht vorkommt, wohl aber bei LDS1. Beim SGS wurden keine Mutationen in einem der TGFBR-Gene gefunden, wohl aber in FBN1. An diesem klinischen Beispiel wird ein Zusammenhang von Fibrillin-Defizienz und Störungen in der TGFB-Signalkaskade erkennbar, der vielleicht auch spezifische therapeutische Optionen eröffnet (20).

Familiäres thorakales Aortenaneurysma
Ähnlich wie der Mitralklappenprolaps ist auch das Aortenaneurysma Syndrombestandteil oder isoliert vererbbar (OMIM 607086). Histologisch unterliegt sowohl den syndromalen als auch den familiären isolierten Formen eine zystische Medianekrose Erdheim-Gsell mit einem Verlust elastischer Fasern, mukopolysaccharid-ähnlichen Ablagerungen und zystischen Veränderungen der medialen Aortenwand. Bislang wurden fünf verantwortliche Chromosomenregionen identifiziert (AAT1 bis AAT5). AAT3 kann durch Mutationen des TGFBR2-Gens, AAT4 durch Mutationen im Gen für „myosin heavy chain 11“ (MYH11) und AAT5 durch Mutationen des TGFBR1-Gens hervorgerufen werden. Für AAT1 und AAT2 sind die zugrunde liegenden Gene noch unbekannt. Ein familiäres thorakales Aortenaneurysma mit Dissektion (TAAD) kann auch durch Mutationen im ACTA2-Gen bedingt sein (21). Seit langem ist bekannt, dass eine bikuspide Aortenklappe (BAV) häufig mit einer zystischen Medianekrose und dem Risiko für ein akutes Aortensyndrom assoziiert sind. Familiäre Formen der BAV können durch Mutationen im NOTCH1-Gen (OMIM 190198) bedingt sein. Die Unterscheidung dieser Syndrome nach genetischen Ursachen der Aneurysmenbildung erlangt zunehmend auch prognostische und therapeutische Bedeutung, wie an Beispielen im Folgenden gezeigt wird.

Klinisches Management
Die Fortschritte in der Erkenntnis neuer Syndrome, neuer molekularer Ursachen und verbesserter syndromaler Zuordnung führen, im Sinne der genannten Beispiele, zu einer grundsätzlichen Neukonzeption des klinischen Managements. Die Kernfrage lautet: Wie kann die syndromale Zuordnung einer Aortenerkrankung für eine präzisierte Risikoeinschätzung und damit für eine individuelle medizinische Betreuung genutzt werden?

Ein Beispiel: Die Mutationsdiagnostik kann durch Nachweis einer FBN1-Mutation ein Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 und Typ 2 ausschließen. Zur Diagnose eines Marfan-Syndroms Typ 1 müssen jedoch weiterhin die klinischen Kriterien der Genter Nosologie erfüllt sein. Sind diese Kriterien nicht erfüllt, kommt immer noch ein MASS-Phänotyp, ein Shprintzen-Goldberg-Syndrom, ein Weill-Marchesani-Syndrom, ein familiäres thorakales Aortenaneurysma oder eine familiäre thorakale Aortendissektion in Betracht. Hier muss die weitere Differenzialdiagnostik dann aufgrund klinischer Kriterien erfolgen. Zeigt die Mutationsdiagnostik jedoch, dass keine Mutation des FBN1-Gens besteht, sondern stattdessen eine Mutation im TGFBR1-Gen, so könnte es sich sowohl um ein Marfan-Syndrom Typ 2 als auch um ein Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 oder Typ 2 handeln. Die Entscheidung, ob es sich um ein Marfan-Syndrom Typ 2 oder eines der Loeys-Dietz-Syndrome handelt, ist wieder nur klinisch möglich. Die therapeutischen Konsequenzen sind je nach Diagnose unterschiedlich (9). Die Grafik illustriert den auf kombinierter molekularer und klinischer Information beruhenden Algorithmus zur Differenzialdiagnose angeborener Aortenerkrankungen.

Nur eine kombinierte klinische und molekulare Analyse ermöglicht die korrekte Diagnose und eine verbesserte prognostische Einschätzung mit entsprechender Ausrichtung prophylaktischer Maßnahmen. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass auch die Lokalisation und Art einer Mutation im FBN1-Gen mit bestimmten prognostischen Merkmalen assoziiert sein kann (22). Je nach Risiko für die Entwicklung eines akuten Aortensyndroms werden individuelle Beschränkungen der Sport- und Alltagsaktivitäten, Intervalle für bildgebende Verlaufskontrollen, die Einnahme aortenprotektiver Medikamente und die Indikation zum prophylaktischen Aortenersatz angepasst. Aufgrund der Seltenheit der verschiedenen Syndrome liegen noch keine umfangreichen kontrollierten Studien über das jeweilige medizinische Management vor. Eine Übersicht über die Prinzipien der Behandlung bei Marfan-Syndrom bietet der Kasten 3.

Interdisziplinäre Versorgung
Erkrankungen mit Beteiligung mehrerer Organsysteme verlangen eine koordinierte Betreuung durch verschiedene Fachdisziplinen. Optimal ist eine interdisziplinäre Versorgung der Patienten, wobei sämtliche Befunde und Berichte über Behandlungsstrategien an einer zentralen Stelle erfasst werden. Bisherige Erfahrungen von Betroffenen zeigen, dass dies nur selten i Deutschland der Fall ist (www.marfanhilfe.de).

Unkenntnis des Marfan-Syndroms bis zum eingeschränkten, ausschließlichen Blick auf das eigene Fachgebiet des Spezialisten wird beklagt (Kasten 1 und 2). Die Patienten sollten immer einen Notfallausweis mit sich führen. Bei einer Notfallaufnahme nach einer akuten Aortendissektion wird der starke, plötzliche Schmerz im Brustbereich nicht als Herzinfarkt verkannt, wenn ein Marfan-Notfallausweis vorliegt. Bei zahnärztlichen Eingriffen wird die antibiotische Endokarditisprophylaxe nicht vergessen und bei einer Schwangeren mit Marfan-Syndrom kann der Geburtshelfer den geeigneten Entbindungsmodus rechtzeitig planen. Das Ziel sollte die frühzeitige Diagnose sein, um präventive Maßnahmen und regelmäßige Kontrolluntersuchungen zeitgerecht einleiten zu können. Die medizinische Behandlung kann durch Vermeidung von Komplikationen und Notfalloperationen optimiert werden, und somit kann eine Verbesserung des Krankheitsverlaufs und der Lebenserwartung erreicht werden.

Herrn Professor Hans Georg Borst zum 80. Geburtstag gewidmet.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 10. 2007, revidierte Fassung angenommen: 21. 2. 2008

Future Cardiology 2008; 4: 85–96.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke
Institut für Humangenetik
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
E-Mail: schmidtke.joerg@mh-hannover.de

Summary
The Importance of Genetic Testing in the Clinical Management
of Patients With Marfan Syndrome and Related Disorders
Introduction: Marfan syndrome and Marfan-related syndromes are part of a broad and overlapping spectrum of diseases that were originally defined on clinical grounds alone. They have in common a dramatically increased risk of life-threatening dissecting aortic aneurysms, which must be prevented by elective aortic replacement. Methods: Selective review of the literature supplemented by own clinical experience. Results: Marfan syndrome and Marfan-related syndromes are phenotypically highly variable. The full-blown clinical picture is not always present, and particular symptoms can be missing altogether. Accordingly, it is often very difficult to diagnose a specific syndrome in the individual patient. In many cases, only a combination of genetic tests and clinical assessment can settle the differential diagnosis, thus enabling better prognostication and better planning of preventive measures. Discussion: The diagnosis and treatment of individual patients with Marfan syndrome and Marfan-related syndromes requires an interdisciplinary approach. This can only be achieved through a coordination of medical care with centralized record-keeping of all diagnostic findings.
Dtsch Arztebl 2008; 105(27): 483–91
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0483
Key words: Marfan syndrome, molecular medicine, genetic testing, aneurysm, aortic syndrome, mitral valve prolaps

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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