ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2008Rheumatoide Arthritis: Frühtherapie bessert die Prognose

MEDIZINREPORT

Rheumatoide Arthritis: Frühtherapie bessert die Prognose

Dtsch Arztebl 2008; 105(27): A-1492 / B-1288 / C-1256

Kaulen, Hildegard

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Diagnostik der rheumatoiden Arthritis: Die Gelenke der Füße weisen – radiologisch deutlich erkennbar – krankheitstypische Veränderungen auf. Foto: Wyeth Pharma
Diagnostik der rheumatoiden Arthritis: Die Gelenke der Füße weisen – radiologisch deutlich erkennbar – krankheitstypische Veränderungen auf. Foto: Wyeth Pharma
Komorbiditäten, kardiovaskuläre Risiken und Wechselwirkungen zwischen Medikamenten rücken stärker in den Fokus der Rheumatologen. Dennoch wird immer deutlicher: Eine aggressive Frühintervention vermindert den späteren Arzneimittelbedarf.

Für den Verlauf einer rheumatoiden Arthritis (RA) werden die Weichen in den ersten drei Jahren gestellt: Je früher der Patient mit der pharmakologischen Therapie beginnt, desto besser die Prognose. Innerhalb der ersten sechs Monate nach Auftreten der Symptome sollte der Patient mit den Basismedikamenten beginnen, die Anwendung von Biologika sollte nicht zu lange hinausgezögert werden. Das waren zentrale Botschaften beim Rheuma-Update in Wiesbaden.

Wie lässt sich die rheumatoide Arthritis früh und zuverlässig erkennen? Soll zum Beispiel außer der Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) auch die Blutsenkungsgeschwindigkeit bestimmt werden, außer dem Rheumafaktor auch die Antikörper gegen zyklische, citrullinierte Peptide (CCP)?

Bei der Blutsenkungsgeschwindigkeit und dem CRP sei die Antwort: „entweder – oder“, so Prof. Dr. med. Klaus Krüger (München). Die Konkordanz zwischen beiden Parametern sei hoch. Abweichungen träten nur bei Infektionen, einer Niereninsuffizienz und niedrigen Albuminspiegeln auf. Allerdings gebe es keinen Konsens, welcher der beiden Parameter zu bevorzugen sei.

Anders beim Rheumafaktor und den Anti-CCP-Antikörpern. Die Bestimmung beider Parameter erhöhe die Treffsicherheit der Frühdiagnostik. Seit Sommer 2007 kann der Nachweis einmalig nach dem Einheitlichen Bewertungsmaßstab abgerechnet werden. Die Spezifität des Nachweises von Anti-CCP-Antikörpern beträgt mehr als 97 Prozent und ist damit deutlich höher als die des Rheumafaktors, nicht aber die Sensitivität. Werden beide Parameter bestimmt, steigt die Sensitivität auf 90 Prozent. Der Nachweis von Anti-CCP-Antikörpern hat auch hohe prognostische Bedeutung. Patienten mit Anti-CCP-Antikörpern und Rheumafaktor entwickeln mehr radiologisch erkennbare Schäden, die Krankheit progrediert schneller, und die Prognose ist schlechter. Der Marker korreliert aber nicht mit der Krankheitsaktivität, eignet sich also nicht zur Verlaufsbeobachtung.

Die der rheumatoiden Arthritis zugrunde liegende Entzündung hat auch Effekte auf die Blutgefäße. Krüger verwies auf eine britische Studie, der zufolge allein das Vorhandensein des Rheumafaktors – ohne Anzeichen für eine rheumatische Erkrankung – ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse darstelle. Allerdings gelte diese dreifache Risikoerhöhung nur für Männer, nicht für Frauen.

Sollte dieser Befund durch weitere Studien bestätigt werden, wäre ein isoliert vorhandener Rheumafaktor ein ähnlicher kardiovaskulärer Risikofaktor wie Diabetes und Hypertonie.

In der Rheumatherapie gehört Methothrexat zu den „Klassikern“. In der Frühphase angewendet, könne die Substanz in der Hälfte der Fälle die Entwicklung einer Arthritis hinauszögern, resümierte Prof. Dr. med. Hubert Nüßlein (Nürnberg) die Ergebnisse dreier Studien. Die Wirkung von Methotrexat lasse sich frühzeitig vorhersagen. Ungünstig seien hohe Krankheitsaktivität, weibliches Geschlecht, Rauchen, der Nachweis des Rheumafaktors und vier genetische Polymorphismen. Ein Patient, der auf Methotrexat nicht anspreche, spreche auch schlecht auf andere Basismedikamente an. Die Ansprechrate nach drei Monaten korreliere in der Regel mit der nach einem Jahr. Deshalb solle engmasching kontrolliert und die Therapie nach drei Monaten geändert werden, wenn bis dahin die erwünschten Effekte nicht erzielt seien.

Dass eine rasche Therapieanpassung zu einem besseren Behandlungsergebnis führt, belegt offenbar auch das Ergebnis eines Arms der BeSt-Studie (BeSt für niederländisch Behandel Strategieen), in dem Patienten von Anfang an eine aggressive Kombinationstherapie aus Methotrexat und Infliximab erhalten hatten. Von 120 Patienten hatten 56 Prozent nach zwei Jahren eine so niedrige Krankheitsaktivität, dass Infliximab abgesetzt werden konnte. Die 2007 vorgestellten Drei-Jahres-Daten der Studie bestätigen das Ergebnis nach 24 Monaten und zeigen darüber hinaus, dass ein signifikanter Anteil der Patienten auch Methotrexat absetzen konnte, berichtete der Rheumatologe.

Versage der erste TNFa-Antagonist oder sei er unverträglich, sei der Wechsel auf einen zweiten TNFa-Antagonisten sinnvoll, nicht allerdings auf einen dritten, so Nüßlein. Dann biete sich die Verordnung von Rituximab an. In der Diskussion sei, den Anti-CD20-Antikörper bereits nach einer nicht erfolgreichen Behandlung mit einem TNFa-Antagonisten anzuwenden und nicht erst nach Therapieversuchen mit zwei verschiedenen TNFa-Antagonisten. Eine mögliche Alternative zu Rituximab sei Abatacept, ein Fusionsprotein, das die K.o.-Stimulation von T-Zellen und damit deren volle Aktivierung unterdrückt.

TNFa-Antagonisten haben aber möglicherweise teratogene Effekte. Aktuelle Daten gebe es in der Datenbank der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), berichtete Nüßlein. Dort sind 41 Kinder mit angeborenen Missbildungen verzeichnet, deren Mütter Etanercept (bei 22 Kindern mit Fehlbildungen) oder Infliximab (bei 19 Kindern mit Fehlbildungen) eingenommen hatten. Es sind Meldungen bis Dezember 2005 berücksichtigt. Für Adalimumab gab es bislang noch keine, allerdings ist dieser Antikörper noch nicht so lange auf dem Markt wie die beiden anderen Produkte. Bei 24 der missgebildeten Kinder war der TNFa-Antagonist die einzige Medikation der Mütter. Die Meldungen enthalten zumeist keine klaren Angaben zur Dauer und zum Zeitpunkt der Exposition. 15 Kinder hatten mehr als eine Missbildung, zwölf hatten angeborene Herzfehlbildungen.

24 Kinder hatten Fehlbildungen, die dem VACTERL-Spektrum zuzuordnen sind, allerdings wurde nur eine Fehlbildung als VACTERL-Syndrom eingestuft. Zum VACTERL-Spektrum zählen Missbildungen an der Wirbelsäule, dem Herzen, dem Anus, den Nieren, der Luft- und Speiseröhre und den Extremitäten. Bei sieben Kindern wurde die Missbildung nicht näher spezifiziert.

Aber wie gut sind Patienten über mögliche Risiken ihrer Therapie nformiert? Diese Frage wurde 237 Patientinnen und 189 Patienten mit rheumatoider Arthritis gestellt.

84 Prozent der Frauen, aber nur 50 Prozent der Männer fühlten sich gut informiert, zitierte Krüger das Ergebnis einer Befragung des Universitätshospitals Bern (J Rheumatol 2007; 34(6): 1266–9). Ein Drittel der befragten Frauen und die Hälfte der Männer verwendeten keinen Empfängnisschutz. Bei einem Viertel der 66 eingetretenen Schwangerschaften gab es Probleme.

NSAR plus Steroide: Risiko unerwünschter Effekte erhöht
Auch über Nutzen und Risiken von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Coxibe wird noch immer diskutiert, wie Priv.-Doz. Dr. med. Marina Backhaus (Charité Berlin) deutlich machte. In Deutschland sind nur Celecoxib und Etoricoxib zugelassen. Für Lumiracoxib-haltige Arzneien hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte am 28. März 2008 die Zulassung widerrufen: Selbst niedrige Tagesdosen (100 mg) und eine relativ kurze Anwendungszeit können Leberschäden hervorrufen.

Durch die Einnahme von NSAR steigt das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen um den Faktor vier. In Deutschland sterben Schätzungen zufolge jedes Jahr 2 000 Patienten an Blutungen, die durch diese Medikamente verursacht werden. Die Einnahme von Steroiden wiederum erhöht das Risiko um den Faktor 1,8. Bei gleichzeitiger Gabe von NSAR und Steroiden steigt das Risiko um den Faktor 8,5. Bei einer Kombination aus NSAR und Paracetamol erhöht es sich um den Faktor 16,6. Die gleichzeitige Verordnung eines Wirkstoffs zum Schutz der Magenschleimhaut schützt zwar dieses Organ, nicht aber den Darm.

Coxibe haben weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als die NSAR, sind dafür aber mit einem höheren kardiovaskulären Risiko assoziiert, wobei die unerwünschten Wirkungen beider Wirkstoffgruppen von der Dosierung, der Therapiedauer und der Galenik abhängen. Coxibe sollten wegen kardiovaskulärer Risikoerhöhung stets in der niedrigsten effektiven Dosis und so kurz wie möglich verordnet werden, sagte Backhaus. Coxibe hemmen zwei Enzyme, die Cholesterin aus Monozyten und Makrophagen heraustransportieren, nämlich die Cholesterol-27-Hydrolase und das ABCA-1-Protein. Wird deren Funktion gestört, erhöht sich das Risiko für eine Arteriosklerose und damit für kardiologische Ereignisse. Außerdem bilden Makrophagen unter dem Einfluss der Coxibe eher Schaumzellen.

Auch für die Therapie mit Corticoiden stellt sich die Frage, ob sie eigenständiger kardiologischer Risikofaktor sind. Hinweise darauf liefern nach den Worten von Krüger drei Studien, davon zwei aus der Mayo-Klinik in Rochester/Minnesota, USA. Danach ist das kardiovaskuläre Risiko unter einer Corticoidtherapie nur bei Patienten mit positivem Rheumafaktor erhöht. Das Risiko steigt mit der aktuellen und der kumulativen Dosis und der Behandlungsdauer. Bedenklich sei, so Krüger, eine Dosis ab 10 mg pro Tag. Der Schwellenbereich liege zwischen 5 bis 9 mg pro Tag. Für den klinischen Alltag nannte Krüger drei Empfehlungen, um eine höhere Herz-Kreislauf-Sterblichkeit bei der RA zu vermeiden: Risikofaktoren konsequent erfassen und berücksichtigen, potenziell schädigende Medikamente wie NSAR, Coxibe und hoch dosiertes Kortison mit Bedacht verwenden und die Entzündungsaktivität streng kontrollieren.
Dr. rer. nat. Hildegard Kaulen

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