ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2008Arzneimittel in der Pädiatrie: Ein Paradigmenwechsel bahnt sich an

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Arzneimittel in der Pädiatrie: Ein Paradigmenwechsel bahnt sich an

Seyberth, Hannsjörg W.

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Haben sich Arzneimittelanwendung und -lehre in der Kinderheilkunde gewandelt? Gut ein Jahr nach Inkrafttreten der Kinderarzneimittel-Verordnung der Europäischen Union wird es Zeit, darüber ernsthaft nachzudenken.

Die Ziele der Europäischen Union (EU) sind ehrgeizig. Die Verordnung über „Medizinprodukte zur pädiatrischen Anwendung“, die Ende Januar 2007 in Kraft trat, verpflichtet Arzneimittelhersteller, Medikamente mit neuen Wirkstoffen, Indikationen, Dosierungen und Darreichungsformen auch in Studien mit Kindern zu prüfen – und zwar immer dann, wenn die Erkrankung, bei der das Arzneimittel eingesetzt werden soll, im Kindes- und Jugendalter auftritt und die Substanz noch patentgeschützt ist. Anträge auf eine Rück- oder Freistellung von derartigen Studien müssen gegebenenfalls begründet werden. Damit will die EU die Entwicklung und Prüfung von pädiatrischen Pharmakotherapiekonzepten professionalisieren und die Zulassungsrate für Kinderarzneimittel steigern. Außerdem soll ein umfassendes Pharmakovigilanz-System aufgebaut werden.

Fast immer werden Gesetze nur dann auf den Weg gebracht, wenn der Staat glaubt, Missstände beseitigen zu müssen. Spätestens nach einer Recherche der ENDIC(European Network for Drug Investigation in Children)-Gruppe aus dem Jahr 2000 über den off label use in der stationären Pädiatrie in fünf Mitgliedstaaten der EU (1) sah deren Arzneimittelbehörde EMEA Handlungsbedarf. Denn die Wissenschaftler waren zu dem Ergebnis gelangt, dass durchschnittlich jede zweite Arzneimittelverordnung für Kinder außerhalb des zugelassenen Anwendungsgebiets erfolgte.

Das bedeutet für Kinder- und Jugendärzte, dass sie weder über untersuchte Dosierempfehlungen noch über definierte Ansprech- oder Abbruchkriterien verfügen. Informationen zu möglichen Arzneimittelinteraktionen und altersgerechten Darreichungsformen fehlen ebenso wie die Produkthaftung durch den Hersteller. Kinderärztinnen und -ärzte überbrücken diese Lücke in der Regel durch persönliche Erfahrung, den Rat von Kollegen, durch anekdotenhafte Berichte und kleine, nicht konklusive Studien in der Literatur, durch Extrapolation aus der Medizin der Erwachsenen und mit improvisierten Darreichungsverfahren.

Dabei belegen epidemiologische Studien aus Großbritannien (2) und Frankreich (3), dass es ernst zu nehmende Sicherheitsprobleme bei der Arzneimitteltherapie in der Kinder- und Jugendmedizin gibt. Danach liegt der Prozentsatz der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sowohl im stationären (6 Prozent gegenüber 3,9 Prozent) als auch im ambulanten Bereich (3,4 Prozent gegenüber 1,4 Prozent) bei Off-label-Therapien etwa doppelt so hoch wie beim bestimmungsgemäßen Gebrauch.

Im ersten deutschsprachigen Handbuch der Kinderkrankheiten von 1877 schrieb der Pharmakologe Carl Binz (1832 bis 1913) das Kapitel Allgemeine Therapie des Kindesalters (4). Hier findet man bereits prinzipielle Aussagen zur pädiatrischen Pharmakokinetik (größeres Verteilungsvolumen des Kindes) und zur pädiatrischen Pharmakodynamik (unterschiedliche Arzneimittelempfindlichkeit des Kindes). Damals fokussierte sich die pädiatrische Arzneimittelanwendung allerdings noch sehr auf das Problem der Darreichungsform der oft äußerst schlecht schmeckenden und toxischen Arzneien. 25 Jahre später brachte der Prager Pädiater Rudolf Fischl im Lehrbuch der Kinderkrankheiten von Philipp Biedert das Problem der Dosierung auf den Punkt (5): „Die Therapie des Kindesalters bedeutet nicht lediglich eine Restriktion der Behandlung der Erwachsenen, sondern baut sich auf genauen Kenntnissen der Physiologie und Pathologie dieser Lebensepoche auf. Viel Unglück hat schon die Mathematik in der Medizin angerichtet, und eine einfache Berechnung der sogenannten refrakten Dosen für das Kindesalter aus der Gewichtsdifferenz könnte leicht ebenfalls ein solches anrichten.“ Darüber hinaus formulierte Fischl zukunftsweisend ethische Grundsätze für die pädiatrische Arzneimittelforschung und -anwendung. Psychische Aufregung bei therapeutischen Maßnahmen müsse tunlichst vermieden werden, heißt es dort. Das Kind dürfe nie zum Versuchsobjekt herabsinken.

In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts beschäftigte sich die Kinderheilkunde jedoch zunehmend mit anderen Themen. Schwerpunkte waren Infektionen, Ernährung und Stoffwechsel. Fast zeitgleich wandten sich die Wissenschaftler in der modernen Pharmakologie verstärkt dem Tierexperiment zu. Der Ductus deferens der Ratte oder das Langendorf-Herz waren für pharmakologische Manipulation des vegetativen Nervensystems besser zugänglich als das Bronchialsystem des Säuglings. Bemerkenswerterweise „explodierte“ gerade in dieser Zeit der Arzneimittelmarkt.

Angesichts dieser Fülle empfahl der Pädiater Franz Lust bereits 1918 in der ersten Auflage seines Taschenbuchs Diagnostik und Therapie der Kinderkrankheiten, das industrielle Angebot zu beschränken und sich mit der Gabe von Arzneimitteln bei Säuglingen möglichst zurückzuhalten (6). Der Kinderarzt E. Rominger fasste im Lehrbuch der Kinderheilkunde von 1944 die wesentlichen Gründe für diesen sich entwickelnden therapeutischen Nihilismus in der Pädiatrie zusammen (7). Es fehlten kindgerechte Darreichungsformen und altersgerechte Dosisempfehlungen.

Die Vermittlung pädiatrischer Pharmakotherapie verkümmerte zu Tabellen und Listen, die man einstudierte wie Vokabeln einer Fremdsprache. Den Wirkstoffen wurden Indikationen mit den entgegen besserem Wissen heruntergerechneten Dosisempfehlungen für Kinder gegenübergestellt.

Das Kind als therapeutische Waise
In dieser Phase, in der die Beschäftigung mit pharmakotherapeutischen Problemen als „langweilig“ und die klinische Pharmakologie in der Pädiatrie als „Luxuswissenschaft“ gilt, entwickelt sich in den 70er-Jahren die moderne Pädiatrie mit der neonatologischen Intensivmedizin, der pädiatrischen Onkologie, der Neuropädiatrie und später auch der pädiatrischen Kardiologie und der Transplantationsmedizin. In dieser Zeit häufen sich die Fälle schwerer Arzneimittelschäden bei Kindern. Einige Beispiele aus der Universitätsklinik Heidelberg:
- Unter Chloramphenicol kommt es ohne „therapeutisches drug monitoring“ zum Greysyndrom oder zu Therapieversagen.
- Unter Phenobarbital, Diazepam, Pethidin, Prostagladin E kommt es zu Atemsuppression oder Apnoe, weil die Pharmakokinetik nicht berücksichtigt und entsprechend falsch dosiert wurde.
- Unter Theophyllin kommt es ohne therapeutisches drug monitoring bei meist unkontrollierter Tropfinfusion zu Krampfanfällen.
- Herzglykoside mit instabiler Suspension und ohne therapeutisches drug monitoring führen zu Herzrhythmusstörungen mit Kreislaufversagen und Hirnblutungen.
- Indometacin führt bei Exsikkose und Überdosierung zu Nierenversagen und Darmperforation.
- Furosemid führt bei langfristiger Überdosierung zu Hyperkalkiurie mit Osteopenie und Nephrokalzinose sowie hypokalämischer Alkalose.
- Phenytoin führt zu Illeus und Koma, wenn eine nicht kindgerechte Darreichungsform fehlerhaft verdünnt wird.
- Unter Desmopressin kommt es bei intranasaler Anwendung bei Kleinkindern zu Hyponatrieämie, Volumenüberbelastung, Koma und Krampfanfällen.

Prüfkonzept
Der Arzneimittelhersteller muss bei der Zulassung eines Arzneimittels der EMEA folgende Angaben zum pädiatrischen Prüfkonzept übermitteln:
- Antragsteller, Produkt, Problem, derzeitiger Zulassungsstatus und Entwicklungsstand
- Daten aus Vorklinik und Klinik, pharmakologisches Wirkprofil
- Entwicklungsplan mit Zeitachse
- verfügbare altersentsprechende Darreichungsformen
- klinische Vorerfahrungen
inklusive off label use
- Methodik, die maximal effektiv und minimal invasiv sein muss
- geplante pharmakodynamische und pharmakogenetische Studien
- Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien
- Longterm-safety-Programm

Es ist erwähnenswert, dass keine dieser UAW der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) gemeldet oder veröffentlicht wurde.

In den USA prägte der Pädiater und Pharmazeut Harry C. Shirkey bereits 1963 den Ausdruck: „The child as therapeutic orphan – das Kind als therapeutische Waise“, weil viele Kinderarzneimittel und Therapieempfehlungen nicht wissenschaftlich geprüft und zugelassen sind. 1972 monierte auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erstmals den fast ausschließlich empirischen Arzneimitteleinsatz bei Kindern. Die US-Regierung unterstützte die Entwicklung hin zu einer rationalen Arzneimitteltherapie bei Kindern durch eine Reihe von Gesetzen, denn Appelle an die pharmazeutische Industrie, ihre Firmenpolitik freiwillig zu ändern, waren nicht auf fruchtbaren Boden gefallen. Der Orphan Drug Act von 1983 schaffte Anreize für die Arzneimittelhersteller, innovative Arzneimittel für unterversorgte Patientengruppen bereitzustellen. Der Food and Drug Administration Modernization Act setzte 1997 weitere Anreize für pädiatrische Arzneimittelstudien. Pediatric Rule (1997) und Pediatric Research Equity Act (2003) mahnten pädiatrische Studien an, wenn eine Krankheit bei Kindern und Erwachsenen ähnlich verläuft und das neue Präparat auch für Kinder einen therapeutischen Fortschritt erwarten lässt. Schließlich fördert der Best Pharmaceuticals for Children Act von 2002 pädiatrische Studien mit nicht mehr patentgeschützten, aber dringend benötigten Arzneimitteln.

Das entschlossene Vorgehen von pädiatrischer Fachgesellschaft, Staat und Industrie hat dazu geführt, dass seither mehr als 100 neue Arzneimittel für das Kindesalter zugelassen wurden und mehr als 30 bereits auf dem US-amerikanischen Markt verfügbare Arzneimittel eine bisher noch fehlende pädiatrische Zulassung erhielten (8).

Versorgungsforschung an Universitäten aufbauen
Mit Rückenwind aus den USA kam auch in Europa die Entwicklung hin zu mehr altersgerechten und sicheren Kinderarzneimitteln in Gang. 1980 wurde in Heidelberg ein internationaler Workshop zu perinatalen und pädiatrischen Aspekten der klinischen Pharmakologie veranstaltet (912). Dieser führte letztlich zur Gründung der European Society for Developmental Perinatal and Paediatric Pharmacology (ESDP). Diese pädiatrische Fachgesellschaft hat den Prozess für eine verbesserte Arzneimitteltherapie bei Kindern in Europa wesentlich beeinflusst.

1997 gab es auf Anregung der ESDP ein erstes Expertengespräch bei der EMEA. Im Jahr 2000 fasst der Europäische Rat eine Entschließung über Arzneimittel für Kinder. In den folgenden sieben Jahren wird bei der EMEA eine Arbeitsgruppe für Kinderheilkunde eingerichtet, die zentrale Zulassungsverfahren für Kinderarzneimittel entwickeln soll. Auch hier sind Mitglieder der Fachgesellschaft beteiligt. Schließlich trat Anfang vergangenen Jahres die Verordnung über Kinderarzneimittel in Kraft.

Lange Zeit war man in der Pädiatrie der Meinung, dass die klinische Forschung zu Kinderarzneimitteln Aufgabe der pharmazeutischen Industrie ist (13). Doch der relativ kleine Markt ist für die Arzneimittelhersteller nicht lukrativ. Ihn überlässt man gerne der akademischen klinischen Pharmakologie oder den medizinischen Fakultäten und den Fachgesellschaften. Mit der zunehmenden Öko­nomi­sierung im Gesundheitswesen drohen allerdings auch dort langfristige Ziele der (Versorgungs)-Forschung und der Nachwuchsförderung verloren zu gehen. Um dem entgegenzuwirken, muss die klinische Pharmakologie in den Fakultäten und in den einzelnen klinischen Fachrichtungen dringend ausgebaut werden. Sie sollte zunächst in die pädiatrische Weiter- und Fortbildung integriert werden. Minimalziel sollte es sein, dass ein Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin weiß, was eine Fachinformation ist und wo er diese einsehen kann. Hier gibt es noch immer zahlreiche Mängel.

Die Universitäten müssen vor allem eine Versorgungsforschung aufbauen. Dazu ist es erforderlich, dass zunächst einmal klinisch/wissenschaftlich relevante und professionell durchgeführte Arzneimittelstudien akademisch anerkannt werden. Dabei ist allerdings nicht an Anwendungsbeobachtungen gedacht, die die Marketingabteilungen der pharmazeutischen Unternehmen initiieren und die dem Image von seriösen Studien der Versorgungsforschung erheblich schaden.

Unerforscht: Noch immer mangelt es an kindgerechten Darreichungsformen und altersgerechten Dosisempfehlungen. Foto: mauritius images
Unerforscht: Noch immer mangelt es an kindgerechten Darreichungsformen und altersgerechten Dosisempfehlungen. Foto: mauritius images
Ein Scheitern hätte gravierende Folgen

Weiterhin wird es unumgänglich sein, das Personal in den Kliniken zu professionalisieren. So sollte es zum Beispiel möglich sein, Studienassistenten („study nurses“) einzustellen und Prüfärzte auszubilden, die von der klinischen Routine freigestellt werden.

Vier Maßnahmen sind für den sich anbahnenden Paradigmenwechsel in der pädiatrischen Arzneimittelentwicklung besonders wichtig:
- Es sollten Netze mit möglichst flacher Hierarchie etabliert werden, die multizentrische Studien durchführen und kindgerechte Studienmethoden entwicklen.
- Eine nationale Arbeitsgruppe für ethische Probleme in der Arzneimittelprüfung sollte eingerichtet werden.
- Ein Pharmakovigilanz-System sollte gerade die für die Kinder- und Jugendmedizin besonders bedeutsamen Spätfolgen von Arzneimittelbehandlungen auswerten. Für die Bestandsaufnahme der Brennpunkte und die Festlegung künftiger Forschungsziele ist es unumgänglich, ein auf die Pädiatrie ausgerichtetes Pharmakovigilanz-System zu etablieren.
- Kontakte und Kooperationen mit allen Partnern, wie den Fachgesellschaften, der Industrie, staatlichen Behörden, Patienten- und Elternorganisationen sollten ausgebaut werden.

Ohne derartige strukturelle Maßnahmen wird die europäische Kinderarzneimittel-Verordnung nur schwer umsetzbar sein. Ein Scheitern dürfte für die Pädiatrie in Deutschland gravierende Folgen haben.
Prof. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2708
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1.
Conroy S, Choonara I, Impicciatore P et al.: Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European network for drug investigation in children. BMJ 2000; 320 (7227): 79–82. MEDLINE
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Turner S, Nunn AJ, Fielding K et al.: Adverse drug reactions to unlicended and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatr 1999; 88: 965–8. MEDLINE
3.
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4.
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5.
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6.
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Rominger E: Arzneimittel im Kindesalter. In: Bamberger P, Degkwitz R, Glanzmann E et al. (Hrsg): Lehrbuch der Kinderheilkunde. 3. Auflage. Berlin: Springer, 1944; 777–88.
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Yaffe SJ, Aranda JV: Introduction and historical perspectives. In: Yaffe SJ, Aranda JV (eds): Neonatal and pediatric pharmacology: Therapeutic principles in practice. 3rd edition, Philadelphia, Baltimore: Lippencott Williams & Wilkins, 2005: 3–8.
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Gerok W: Zur Lage und Verbesserung der klinischen Forschung in der Bundesrepublik Deutschland. DFG, Boppard, Boldt 1979
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13. Gerok W: Zur Lage und Verbesserung der klinischen Forschung in der Bundesrepublik Deutschland. DFG, Boppard, Boldt 1979

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