ArchivDeutsches Ärzteblatt28-29/2008Pulmonal arterielle Hypertonie: Neue Leitlinien in Entwicklung

PHARMA

Pulmonal arterielle Hypertonie: Neue Leitlinien in Entwicklung

Dtsch Arztebl 2008; 105(28-29): A-1566

Grübler, Beate

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Molekülstruktur von Bosentan, ein dualer Endothelin- Rezeptor-Antagonist. Foto: Actelion
Molekülstruktur von Bosentan, ein dualer Endothelin- Rezeptor-Antagonist. Foto: Actelion
Studiendaten legen eine Therapie bei Lungenhochdruck schon im Frühstadium nahe.

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine oft progredient verlaufende Lungenkrankheit mit hoher Mortalität, für die erst seit wenigen Jahren wirksame Arzneimittel zur Verfügung stehen. Im Wesentlichen handelt es sich um Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, PDE-5-Inhibitoren und Prostanoide, deren Anwendung in Leitlinien beschrieben ist (Olschewski H et al.: Pneumologie 2006; 60: 749–71). Die Grundlagen für solche Empfehlungen werden bei sogenannten World Meetings gelegt, die in fünfjährigen Abständen stattfinden.

Das letzte Expertentreffen in Dana Point/Kalifornien weist den Weg in Richtung Frühtherapie (ab NYHA-Klasse II). Neu ist außerdem die Empfehlung, Patienten in den WHO-Funktionsklassen III und IV bei unzureichendem Ansprechen auf verschiedene Kombinationen aus Endothelin-Antagonisten, PDE-5-Hemmern oder Prostazyklinen einzustellen.
Endothelin-Blockade
Die PAH ist gekennzeichnet durch strukturelle, mit Vasokonstriktion einhergehende Veränderungen der Gefäßwände, die zu Gefäßverengung und Elastizitätsverlust führen. Eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie des Lungenhochdrucks spielt das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1), ein stark vasokonstriktives und proliferationsförderndes Molekül, dessen Wirkungen über ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt werden.

Als einziger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist blockiert Bosentan (Tracleer®) beide Rezeptorsubtypen und hat dadurch einen ausgeprägten vasodilatierenden Effekt. Die komplette Endothelin-Blockade bremst offenbar auch die Proliferation der Gefäßwandzellen. Davon dürften Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung besonders profitieren, da bei ihnen die chronisch-proliferativen Gefäßveränderungen im Vordergrund stehen.

Bosentan erhielt in Jahr 2002 als erster Endothelin-Rezeptor-Antagonist die EU-Zulassung zur Behandlung der PAH im NYHA-Stadium III. Ein umfangreiches Studienprogramm hatte gezeigt, dass Bosentan die körperliche Belastbarkeit, gemessen an der 6-Minuten-Gehstrecke, signifikant erhöht und zahlreiche hämodynamische Parameter verbessert. Prof. Ralf Ewert (Greifswald) stellte in Lübeck neue Studien vor. Demnach ist die orale Therapie mit Bosentan ebenso wirksam wie die aufwendige intravenöse Therapie mit Epoprostenol, wie eine kürzlich publizierte Vergleichsstudie über 36 Monate gezeigt hat (Sitbon O et al.: Thorax 2005; 60: 1025).

In einer kleineren, nicht randomisierten Studie zeichnet sich ab, dass Bosentan bei der portopulmonalen Form der PAH wirksamer als inhalatives Iloprost zu sein scheint und nach dreijährigem Follow-up einen Überlebensvorteil bietet (Hoeper M et al.: Eur Respir 2007; in press).

Des Weiteren liegen die Ergebnisse einer Studie mit 25 Patienten (idiopathische PAH und PAH assoziiert mit Kollagenosen) vor, die nach klinischer Verschlechterung unter Bosentan-Monotherapie zusätzlich den PDE-5-Hemmer Sildenafil erhalten hatten (Mathai et al.: Eur Respir J 2007; 29: 1–7). Mit dieser Kombination konnte bei den an idiopathischer PAH erkrankten Patienten (jedoch nicht bei den Kollagenosepatienten) das Ausgangsniveau der Gehstrecke wieder erreicht werden.

Ob eine Gabe von Bosentan schon im NYHA-Stadium II der PAH eine sinnvolle Therapie darstellen kann, wurde in der EARLY*-Studie geprüft (Galie N et al.: Eur Heart J 2007; 28 [ESC 2007]: 140). Es handelt sich um die weltweit einzige Studie, an der ausschließlich Patienten (n = 185) mit milder symptomatischer PAH teilgenommen haben.

Die beiden primären Endpunkte waren der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) in Ruhe sowie die 6-Minuten-Gehstrecke, jeweils nach sechs Monaten. Wie Ewert berichtete, erreichten die Patienten aus der Bosentan-Gruppe im Vergleich zu Placebo eine signifikante PVR-Reduktion (22 Prozent, p < 0,001) und eine tendenziell längere Gehstrecke (+9 m, p = 0,076). Womöglich war die Beobachtungszeit zu kurz, um hier einen noch deutlicheren Therapieeffekt zu sehen.

Entscheidend ist nach Angaben von Ewert, dass die Patienten von Bosentan für eine lange Zeit im Sinne einer klinischen Stabilisierung mit dem Erhalt der Gehfähigkeit profitieren. Deshalb scheine ein früher Therapiebeginn sinnvoll und wünschenswert, so der Pneumologe.
Dr. med. vet. Beate Grübler

Satelliten-Symposium „Neue richtungsweisende Aspekte in der Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie“ anlässlich des 49. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Lübeck, Veranstalter: Actelion

* EARLY = Endothelin Antagonist Trial in mildly Symptomatic PAH patients
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