MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Varizellen

Besserer Schutz durch zweimalige Impfung im Kindesalter

Varicella: Efficacy of Two-Dose Vaccination in Childhood

Dtsch Arztebl 2008; 105(33): 567-72; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0567

Wutzler, Peter; Knuf, Markus; Liese, Johannes

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Einleitung: Bisherige Erfahrungen mit der einmaligen Varizellenimpfung von Kindern in den USA zeigen, dass bei hoher Durchimpfung die durch Varizellen bedingte Morbidität und Mortalität deutlich reduziert werden können.
Bei etwa einem Viertel der Geimpften kann es jedoch zu Durchbruchserkrankungen kommen. Diese verlaufen zwar meist bland, die Patienten sind aber potenziell kontagiös.
Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturaufbereitung sowie Auswertung von Kongressbeiträgen und des Konsensusstatements einer Expertengruppe zur Anwendung monovalenter Varizellenimpfstoffe.
Ergebnisse: Neuere Studien zu Ursachen, Auswirkungen und Konsequenzen von Durchbruchserkrankungen nach einmaliger Varizellenimpfung belegen, dass Varizellenimpfstoffe zweimal im Abstand von mindestens vier bis sechs Wochen verabreicht werden sollten, um einen wirksamen und länger anhaltenden Impfschutz gegen Windpocken aufzubauen. Durchbruchserkrankungen werden damit zwar nicht in allen Fällen zu verhindern sein – die zweimalige Impfung bietet jedoch einen signifikant besseren Schutz vor Varizellen als eine einmalige Dosis. Diese Erkenntnisse wurden bei der Zulassung der Kombinationsimpfstoffe Masern-Mumps-Röteln-Varizellen berücksichtigt, die eine zweimalige Impfung vorschreibt.
Diskussion: Die Autoren empfehlen auch für die weiterhin verfügbaren monovalenten Varizellenimpfstoffe generell ein Zwei-Dosen-Impfschema.
Dtsch Arztebl 2008; 105(33): 567–72
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0567
Schlüsselwörter: Varizellen, Impfempfehlung, Schutzimpfung, Durchimpfungsrate, Prävention
LNSLNS Die Ständige Impfkommission am Robert-Koch-Institut (STIKO) hat im Juli 2004 die Standardimpfung gegen Varizellen für alle Kinder und Jugendliche in den Impfkalender aufgenommen (1). Die Empfehlung sieht aufgrund der damals verfügbaren Daten aus klinischen Studien die einmalige Impfung der Kinder zwischen ein bis 13 Jahren mit den zugelassenen monovalenten Varizellenimpfstoffen vor. Zulassungsstudien für neue Kombinationsimpfstoffe mit Varizellenkomponente – wie die Masern-Mumps-Röteln-Varizellen(MMRV)-Impfstoffe – machen für diese ein Zwei-Dosen-Impfschema notwendig. Aufgrund neuerer epidemiologischer Daten wird auch für monovalente Varizellenimpfstoffe ein Zwei-Dosen-Schema für sinnvoll erachtet. Um eine Entscheidung über die weitere Verfahrensweise mit den monovalenten Vakzinen mit vorzubereiten, fand auf Anregung des Paul-Ehrlich-Instituts im November 2007 in München eine Konsensuskonferenz mit Ärzten und Wissenschaftlern verschiedener Fachrichtungen statt (2). Im Folgenden werden die wissenschaftlichen Daten zusammenfassend dargestellt, die die Basis für die Stellungnahme des Fachgremiums zur Impfung mit monovalenten Varizellenimpfstoffen bildeten.

Umsetzung der Impfempfehlung
Mit der generellen Impfempfehlung wird das Ziel verfolgt, die hohe Morbidität durch Varizellen in Deutschland und die damit verbundenen Komplikationen, Hospitalisierungen und Todesfälle einschließlich der ökonomischen Belastungen deutlich zu senken (3, 4, 5) (Tabelle). Personen aus klinisch relevanten Risikogruppen, wie Patienten mit Leukämie oder Patienten unter intensiver immunsuppressiver Therapie, sollen darüber hinaus von der Herdenimmunität (Schutz von Ungeimpften bei ausreichend hoher Durchimpfungsrate) profitieren (6).

Trotz anfänglicher Widerstände und zögerlicher Kostenübernahme durch die Krankenkassen fand die Varizellenimpfung innerhalb eines Jahres sowohl in Fach- als auch in Laienkreisen eine breite Akzeptanz, die sich mit der Verfügbarkeit der Kombinationsimpfstoffe MMRV noch weiter erhöht hat. Dafür sprechen unter anderem die Daten des epidemiologischen Überwachungsprogramms der Arbeitsgemeinschaft Masern/Varizellen am Robert-Koch-Institut (7). So werden seit November 2006 pro Sentinel-Meldearzt und Monat genauso viele erste Varizellenimpfungen wie erste Masernimpfungen durchgeführt. Jedoch gibt es in bestimmten Regionen noch deutliche Akzeptanzprobleme: Eine randomisierte Elternbefragung Ende 2006 in München ergab eine Durchimpfungsrate von 38 % für Varizellen und von 86 % für Masern bei Kindern im Alter von 18 bis 36 Monaten (7).

Die Meldeärzte der Arbeitsgemeinschaft Masern/Varizellen und des Bayerischen-Varizellen-Projektes berichten aber auch zunehmend über Varizellen-Durchbruchserkrankungen bei geimpften Kindern. Diese machen derzeit 3 bis 5 % aller Varizellenfälle aus (7).

Monovalente Varizellenimpfstoffe
Antikörperkonzentration korreliert mit Protektion
Die immunologische Abwehr gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus (VZV) basiert im Wesentlichen auf zellvermittelten Immunreaktionen, deren Nachweis jedoch technisch schwierig ist. Deshalb wird die Immunantwort auf den Impfstoff anhand der VZV-spezifischen Serumantikörper beurteilt (8).

In den frühen klinischen Studien wurde von einer Serokonversion ausgegangen, wenn vier bis sechs Wochen nach Impfung Antikörper gegen VZV nachgewiesen werden konnten, unabhängig von der Höhe des Antikörpertiters. Die auf dieser Basis bei Kindern unter 13 Jahren ermittelte Serokonversionsrate nach einer Impfstoffdosis betrug 96 bis 98 %.

Klinische Daten weisen jedoch darauf hin, dass das Ausmaß der primären humoralen Immunantwort vier bis sechs Wochen nach Impfung mit der Schutzrate vor Varizellen korreliert (9). Bezogen auf den Anti-VZV-Glykoprotein-ELISA (gp-ELISA-Test) war die Rate von Durchbruchserkrankungen bei Kindern, deren Antikörpertiter ) 5 gp-ELISA U/mL betrug, 3,5-mal niedriger als bei Kindern mit Titern unterhalb dieses Wertes (9).

Es wurde daher anstelle der Serokonversion der Anteil der geimpften Kinder ermittelt, die sechs Wochen nach einmaliger Impfung einen Antikörpertiter von ) 5 gp-ELISA U/mL aufwiesen. Diesen arbiträr definierten „Schutztiter“ erreichten nur 86 % der Kinder (9). Untersuchungen mittels FAMA („fluorescent antibody to membrane antigen“-Test) ergaben, dass ein Titer von 1 : 4, gemessen 16 Wochen nach Impfung, ebenfalls mit der Protektion korreliert (10).

Langzeitimpfschutz
Die Interpretation der Ergebnisse von Langzeitstudien ist schwierig, da weiterhin von einer starken Exposition gegenüber Wildviren ausgegangen werden muss, die durch subklinische Boosterung zu einer Aufrechterhaltung des Impfschutzes beitragen kann.

Nahm man entsprechend der Studienlage zunächst an, dass eine Impfdosis Kindern einen Langzeitschutz verleiht, mehren sich Berichte, die dies infrage stellen. So kommt es trotz hoher Impfraten in den USA weiterhin zu Varizellenausbrüchen in Schulen und Kindertagesstätten. Kürzlich wurde eine Auswertung von Daten eines regionalen aktiven Überwachungsprogramms in den USA veröffentlicht, die den Zeitraum von 1995 bis 2004 umfasst (11). Bei 9,5 % der geimpften Personen traten Durchbruchserkrankungen auf. Kinder im Alter von acht bis zwölf Jahren, deren einmalige Impfung mindestens fünf Jahre zurücklag, hatten ein signifikant höheres Risiko (relatives Risiko [RR] 2,6; 95-%-Konfidenzinterall [KI] 1,2–5,8) an Varizellen zu erkranken als Kinder, die innerhalb des Fünfjahreszeitraums geimpft worden waren. Während ältere Studien eine über die Zeit gleich bleibende beziehungsweise leicht rückläufige Durchbruchsrate aufzeigten, ergab diese Studie einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Impfdurchbrüchen von 1,6 Fällen pro 1 000 Personen-Jahre im ersten Jahr auf 6,9 Fälle im fünften Jahr und auf 9,0 Fälle im neunten Jahr nach Impfung (11). Eine fast zeitgleich erschienene Metaanalyse von 14 in den Jahren 1995 bis einschließlich 2006 publizierten Varizellenausbrüchen ermittelte eine Wirksamkeit einer einmaligen Impfung von 72,5 %. Als Ursache für die Durchbruchserkrankungen sehen die Autoren ein Nachlassen der nach einmaliger Impfung aufgebauten Immunität (12). Neben dem zeitlichen Abstand zur Impfung ist offenbar ein jüngeres Alter bei Impfung ein weiterer Risikofaktor für Durchbruchserkrankungen (13).

Durchbruchserkrankungen nach einer Dosis Varizellenimpfstoff
Kontrovers wird die Frage diskutiert, ob die Zunahme der Durchbruchserkrankungen mit dem zeitlichen Abstand zur Impfung die Folge eines unzureichenden „Primings“ durch die Impfung ist oder ob sich die Immunität abschwächt.

Arvin und Gershon (8) gehen von einer unzureichenden Bildung virusspezifischer T-Memoryzellen nach einmaliger Impfung aus. Weil die virusspezifischen Effektorzell-Populationen innerhalb von Wochen bis Monaten nach dem primären Antigenkontakt herunter reguliert werden, sei die Gedächtnis-Immunantwort nach einem nur mäßigen initialen Anschub schwächer ausgeprägt als bei einem stärkeren (8). Ihrer Ansicht nach weist der meist moderate Verlauf der Durchbruchserkrankungen (Abbildung) darauf hin, dass bei den Betroffenen zwar ein Priming durch die einmalige Impfung erfolgte, der initiale Anschub jedoch für einen kompletten Schutz nicht ausreichte. Dafür spricht auch, dass eine zweite Vakzinedosis zu einer starken Gedächtnis-Immunantwort führt, wie sie nicht zu erwarten wäre, wenn eine „robuste“ primäre Immunantwort stattgefunden hätte. Dies bedeutet, dass Varizellenimpfstoffe im Unterschied zu anderen Lebendvirusvakzinen, wie zum Beispiel der Masernimpfung, nach einem stark ausgeprägten „Prime-Boost“-Prinzip wirken (mündliche Mitteilung Pfleiderer M., 102. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin, Mainz, 2006).

Ein Zwei-Dosen-Impfschema würde neben dem Schutz der primären Impfversager (circa 5 %) das Risiko für Durchbruchserkrankungen bei Impflingen mit nicht adäquatem initialem Priming senken. Die nahe liegende Frage, ob eine Vakzine mit einem wesentlich höheren Virusgehalt als die zugelassenen Impfstoffe die gleiche Wirkung erzielt wie eine zweimalige Impfung, ist wohl eher zu verneinen. Da sich mit zunehmender Antigendosis ein Plateaueffekt einstellt, lässt sich wahrscheinlich keine weitere Steigerung der Immunantwort erzielen (14).

Ein-Dosis- versus Zwei-Dosen-Impfschema
Eine randomisierte klinische Studie mit 2 216 Kindern, die zwischen 1991 und 1993 in den USA geimpft wurden, untersuchte die Wirksamkeit von einer Impfstoffdosis versus zwei Dosen (15). Über den Beobachtungszeitraum von zehn Jahren war die kumulative Rate von Durchbruchserkrankungen bei Kindern, die zweimal geimpft worden waren, 3,3-mal niedriger als bei Kindern mit einmaliger Impfung (2,2 % beziehungsweise 7,3 %; p < 0,001). Zu Impfdurchbrüchen kam es in beiden Gruppen am häufigsten zwei bis fünf Jahre nach Impfung. Bei den zweimalig Geimpften traten sieben bis zehn Jahre nach Impfung in dieser Studie keine Durchbruchserkrankungen auf.

Die zweimal im Abstand von drei Monaten geimpften Kinder hatten sechs Wochen nach der letzten Dosis signifikant höhere Impftiter (142,6 versus 12,5 gp-ELISA U/mL) als die Vergleichsgruppe, und in nahezu allen Fällen wurde der kritische, für Protektion sprechende Antikörpertiter von 5 gp-ELISA U/mL erreicht (99,6 % versus 85,7 %). Das heißt, ein Zwei-Dosen-Impfschema führt zu höheren Seroprotektionsraten (Antikörperwerte im angenommen protektiven Bereich von 5 gp-ELISA U/mL) sowie zu höheren mittleren geometrischen Titerwerten.

Seit kurzem liegen auch Ergebnisse der Untersuchungen eines Varizellenausbruchs vor, der 2006 in Arkansas bei Schul- und Vorschulkindern auftrat.

97 % dieser Kinder hatten eine Varizellenimpfung erhalten, 41 % waren zweimal geimpft worden (16). Von den 85 registrierten Varizellenfällen entfielen 25 auf Kinder mit zweimaliger Impfung. Nach einer anhand historischer Übertragungsraten vorgenommenen Schätzung lag die Vakzine-Effektivität des Zwei-Dosen-Regimes um 5 % höher als die des Ein-Dosen-Regimes (87 versus 81,8 %).

In einer anderen Studie, in der die zweite Dosis vier bis sechs Jahre nach der ersten verabreicht wurde, stieg ebenfalls bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer die Antikörperkonzentration an (25,7 versus 143,6 gp-ELISA U/mL) (17). Es scheint somit bezüglich der Höhe der erreichbaren Antikörpertiter keine größere Rolle zu spielen, ob die zweite Dosis bereits nach mehreren Wochen oder erst im Alter von 4 bis 6 Jahren gegeben wird (18).

Die Kombinationsimpfstoffe MMRV führen nach zweimaliger Applikation zu einer ähnlich ausgeprägten Gedächtnis-Immunantwort der Impflinge gegenüber der Varizellenkomponente wie die monovalenten Impfstoffe. In klinischen Studien konnten Shinefield et al. (19) einen Anstieg der Antikörperkonzentration sechs Wochen nach der zweiten Impfung mit MMRV von 13 auf 588 gp-ELISA U/mL feststellen, und Knuf et al. (20) fanden einen über 20-fach höheren mittleren geometrischen Antikörpertiter für VZV nach der zweiten Dosis eines MMRV-Impfstoffes. Dieser starke Boostereffekt der zweiten Impfdosis wurde auch von anderen Untersuchern bestätigt (mündliche Mitteilung Schuster V. et al.; 24th Annual Meeting of the European Society on Paediatric Infectious Diseases, Basel, 2006).

In Deutschland liegen bisher noch keine Daten zur Wirksamkeit der 2004 eingeführten Varizellenimpfung vor. Ergebnisse aus anderen Ländern können nicht automatisch auf Deutschland übertragen werden, weil Wirksamkeitsdaten erheblich von Durchimpfungsraten, Impfschemata und soziodemografischen Faktoren der jeweiligen Population beeinflusst werden. Daher wird derzeit im Münchner Raum eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, die die Effektivität der einmaligen beziehungsweise zweimaligen Varizellenimpfung für die hier zugelassenen Impfstoffe und unterschiedlichen Schemata untersucht (Studienleiter: PD Dr. Johannes Liese, München).

Varizellenimpfstoffe erfordern ein Zwei-Dosen-Impfschema
Der für lebendattenuierte Impfstoffe ansonsten untypische Boostereffekt der zweiten Impfdosis ist allen in Deutschland und in der Europäischen Union zugelassenen Varizellenimpfstoffen gemein, unabhängig davon, ob sie als monovalente Formulierung oder kombiniert mit MMR(Masern-Mumps-Röteln)-Impfstoffen angewendet werden (mündliche Mitteilung Pfleiderer M., 102. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin, Mainz, 2006). Diese besondere Eigenschaft wurde im Rahmen der Bewertung der neuen MMRV-Vierfachimpfstoffe erkannt und analysiert. Im Zuge der für die Zulassung durchgeführten klinischen Studien wurden erstmals auch Zwei-Dosen-Impfschemata klinisch genauer untersucht. Sowohl für die MMRV-Impfstoffe als auch für die Kontrollgruppen, die MMR- und Varizellenimpfstoff getrennt verabreicht bekamen, zeigte sich, unabhängig vom Produkt und von der Formulierung, in jeder Studie der gleiche Effekt der zweiten Varizellen-Impfstoffdosis (18, 19, 20).

Die Schlussfolgerung, die sich aus all diesen Studien ergibt, bezieht sich auf die inhärenten Eigenschaften des Impfstammes Oka-Varicella-Zoster-Virus. Im Laufe der Attenuierungsschritte vom Wildvirusisolat zur Oka-Vakzine kam es offenbar zu einer Reduktion der immunogenen Eigenschaften des Wildvirus. Dadurch hat sich die Balance zwischen ausreichender Immunogenität (Wirksamkeit) und akzeptabler Verträglichkeit bei einmaliger Anwendung zu Ungunsten der Wirksamkeit verlagert. Dies lässt sich aber über den Boostereffekt der zweiten Dosis kompensieren, wie der Anstieg der Seroprotektionsraten und Antikörpertiter zeigt. Somit ist die zweite Dosis eines Varizellenimpfstoffs nicht als Nachholimpfung zu interpretieren, sondern als Vervollständigung des Impfschemas.

Varizellenimpfstoffe sind allgemein gut verträglich, sowohl als Ein- als auch als Zwei-Dosen-Regime. Impfreaktionen sind nach der zweiten Dosis mit Ausnahme von Lokalreaktionen nicht häufiger oder stärker ausgeprägt als nach der ersten, wie eine Studie an gesunden Kindern im Alter von zwölf Monaten bis zwölf Jahren belegt (Grafik 1) (21). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden dabei nicht beobachtet. Als Komplikationen wurden in seltenen Fällen auch allergische Reaktionen beschrieben. Darüber hinaus gibt es einzelne Berichte über allergische Sofortreaktionen, Pneumonien und die Übertragung des Impfvirus auf empfängliche, meist immunsupprimierte Kontaktpersonen (22).

Erfahrungen mit Strategien der Varizellenimpfung
Die Einführung eines Varizellen-Impfprogrammes in den USA im Jahre 1995 hat zu einem deutlichen Rückgang der Morbidität und Mortalität durch Windpocken geführt und die entsprechenden Kosten für das dortige Gesundheitssystem gesenkt (23). Die nach Einführung der Impfung vorwiegend bei Ausbrüchen in den USA untersuchte Wirksamkeit lag zwischen 44 und 86 %; in einer Metaanalyse von 14 Studien wird sie mit 72,5 % angegeben (12).

Ferner konnte gezeigt werden, dass sich mit der Impfung mehr als 95 % der schweren Varizellenerkrankungen, das heißt Hospitalisationen (24) und Todesfälle (25), verhindern lassen (Grafik 2). Trotz dieser Erfolge kommt es weiterhin zu Varizellenausbrüchen mit Übertragungsraten von 10 bis 40 %, meist in Kollektiven von Kindern mit hoher Impfrate (23). Zwar verlaufen Durchbruchsvarizellen in den meisten Fällen leicht, die Patienten sind aber vor allem über das Nasen-Rachen-Sekret kontagiös. Bei blandem Verlauf mit vereinzelten Bläschen ist es schwierig, die Windpocken zu diagnostizieren, Ausbrüche rechtzeitig zu erkennen und entsprechende Maßnahmen einzuleiten.

Zur Verbesserung des Impfschutzes hat das „Advisory Committee on Immunization Practices“ im August 2006 die bestehenden Empfehlungen zur Varizellenimpfung entsprechend geändert (23). Die ursprüngliche Impfstrategie mit einer Dosis Varizellenimpfstoff für Kinder im Alter von zwölf Monaten bis zu zwölf Jahren und zwei Impfstoffdosen im Abstand von vier bis acht Wochen für Personen ab 13 Jahren wurde durch die Empfehlung einer zweiten Dosis für Kinder erweitert. Die erste Dosis ist wie bisher im Alter von 12 bis 15 Monaten zu verabreichen. Die zweite soll, auch wegen der Harmonisierung mit den Empfehlungen zur MMR-Impfung, im Alter von vier bis sechs Jahren vorgenommen werden.

Zwei-Dosen für monovalente Impfstoffe
Da neuere Studien belegen, dass zum Aufbau eines wirksamen und länger anhaltenden Impfschutzes Varizellenimpfstoffe zweimal im Abstand von mindestens vier bis sechs Wochen verabreicht werden müssen, ergibt sich aus Sicht einer Expertengruppe die Notwendigkeit, die Impfempfehlungen für monovalente Impfstoffe entsprechend zu ändern (Kasten). Durchbruchserkrankungen werden mit diesem Impfschema zwar auch nicht in allen Fällen zu verhindern sein – die zweimalige Impfung bietet jedoch einen signifikant besseren Schutz vor Varizellen als eine Dosis. Diese Erkenntnisse wurden bei der Zulassung der Kombinationsimpfstoffe MMRV berücksichtigt. Nach Mitteilung des Paul-Ehrlich-Instituts ist mit einer entsprechenden Änderung der Zulassung für monovalente Impfstoffe demnächst zu rechnen, sodass die zweimalige Varizellenimpfung bei Kindern sowohl mit monovalenter Vakzine als auch mit Kombinationsimpfstoff durchgeführt werden kann.

Die Überlegungen zur zweimaligen Varizellenimpfung beruhen vorwiegend auf US-amerikanischen Studien. In Deutschland sollte aufgrund der noch hohen Durchseuchung in den Kleinkindaltersgruppen und in Anpassung an die Masernimpfung die zweite Impfung bereits im zweiten Lebensjahr erfolgen. Eine langfristige epidemiologische Überwachung der Varizellen wird für erforderlich gehalten, um Veränderungen der Durchseuchung beziehungsweise der Immunitätslage rechtzeitig zu erfassen und gegebenenfalls das Impfpräventionsprogramm anpassen zu können.

Die Autoren danken den Mitgliedern der Expertengruppe, Dr. med. Helmtrud Bisanz, Oberschöna; Prof. Dr. med. Inge Färber, Erfurt; Dr. med. Uwe Goering, Pegnitz; Prof. Dr. med. Ulrich Heininger, Basel; Prof. Dr. med. Peter Höger, Hamburg; Prof. Dr. med. Friedrich Hofmann, Wuppertal; Prof. Dr. med. Christel Hülße, Rostock; Prof. Dr. med. Wolfgang Kreth, Würzburg; Prof. Dr. med. Rüdiger von Kries, München; Prof. Dr. med. Wolfgang Raue, Leipzig; Prof. Dr. med. Burkhard Schneeweiß, Berlin; Prof. Dr. med. Volker Schuster, Leipzig; Prof. Dr. med. Heinz-Josef Schmitt, Mainz; Dr. rer. nat. Andrea Streng, München; Prof. Dr. med. Klaus Wahle, Münster; Prof. Dr. med. Adolf Windorfer, Hannover, für die aktive Teilnahme an der Konsensuskonferenz zur Varizellenimpfung. Der Dank gilt auch Dr. Anette Siedler, Robert-Koch-Institut, Geschäftsstelle AGMV, Berlin, sowie Dr. Michael Pfleiderer, Paul-Ehrlich-Institut, für die kompetente fachliche Beratung.

Interessenkonflikt
Prof. Dr. med. Peter Wutzler wurde für Vorträge honoriert und erhielt Reisekostenunterstützung von den Firmen GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur MSD.
PD Dr. med. Johannes Liese erhielt finanzielle Unterstützung für Studien, Vorträge und Beratungstätigkeiten von der Firma GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur MSD.
PD Dr. med. Markus Knuf bekam Aufwandsentschädigungnen für Vorträge und Beratungstätigkeiten sowie Reisekostenerstattungen von den Firmen GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur MSD.

Manuskriptdaten
eingereicht: 8. 4. 2008, revidierte Fassung angenommen: 18. 6. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Peter Wutzler
Universitätsklinikum Jena
Institut für Virologie und Antivirale Therapie
Hans-Knöll-Straße 2 (Beutenberg Campus)
07745 Jena
E-Mail: peter.wutzler@med.uni-jena.de

Summary
Varicella: Efficacy of Two-Dose Vaccination in Childhood
Introduction: Experience with one-dose varicella vaccination of children in the USA has shown that with high immunization coverage a marked decline in morbidity and mortality occurs. However, about one quarter of the vaccinees may develop breakthrough varicella. Although breakthrough infections are usually mild, the patients are potentially contagious. Methods: Selective literature search, review of congress papers, and evaluation of the consensus statement of an expert panel on the use of monovalent varicella vaccines. Results: Recent studies on the causes, effects, and consequences of breakthrough varicella after one-dose vaccination show that varicella vaccine should be given in two doses at least four to six weeks apart to achieve effective, long-lasting protection against chickenpox. Breakthrough disease cannot always be prevented, but two-dose vaccination offers significantly better protection than a single dose. These findings were considered in the approval process for the measles-mumps-rubella-varicella combination vaccines, which are licensed only for use in a two-dose schedule. Discussion: The authors recommend the general implementation of a two-dose schedule for single-antigen varicella vaccines, which will continue to be available.
Dtsch Arztebl 2008; 105(33): 567–72
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0567
Key words: varicella, vaccination recommendation, prophylactic vaccination, immunization coverage, prevention

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
1.
Robert Koch-Institut: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am RKI Stand Juli 2004. Epid Bull 2004; 30: 235–50.
2.
Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV): Varizellenimpfung im Kindersalter – Notwendigkeit einer zweiten Gabe von monovalentem Impfstoff. Kinderärztliche Praxis 2008; 19: 75–7.
3.
Banz K, Wagenpfeil S, Neiss A et al.: The cost-effectiveness of routine childhood varicella vaccination in Germany. Vaccine 2003; 21: 1256–67. MEDLINE
4.
Wagenpfeil S, Neiss A, Banz K, Wutzler P: Empirical data on the varicella situation in Germany for vaccination decisions. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 425–30. MEDLINE
5.
Liese JG, Grote V, Rosenfeld E, Fischer R, Belohradsky BH, Kries RV and the ESPED Varicella Study Group: The burden of varicella complications before the introduction of routine varicella vaccination in germany. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 119–24. MEDLINE
6.
Robert Koch-Institut: Begründung der STIKO für eine allgemeine Varizellenimpfung. Epid Bull 2004; 49: 421–3.
7.
Robert Koch-Institut: Varizellen. Epid Bull 2008; 8: 61–7.
8.
Arvin A, Gershon A: Control of varicella: why is a two-dose schedule necessary? Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 475–6. MEDLINE
9.
Li S, Chan IS, Matthews H et al.: Inverse relationship between six week postvaccination varicella antibody response to vaccine and likelihood of long term breakthrough infection. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 337–42. MEDLINE
10.
Michalik DE, Steinberg SP, LaRussa PS et al.: Primary vaccine failure after one dose of varicella vaccine in healthy children. J Infect Dis 2008; 197: 944–9. MEDLINE
11.
Chaves SS, Gargiullo P, Zhang JX et al.: Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med 2007; 356: 1121–9. MEDLINE
12.
Bayer O, Heininger U, Heiligensetzer C, von Kries R: Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine 2007; 25: 6655–60. MEDLINE
13.
Galil K, Fair E, Mountcastle N, Britz P, Seward J: Younger age at vaccination may increase risk of varicella vaccine failure. J Infect Dis 2002; 186: 102–5. MEDLINE
14.
Kuter B, Schodel F: Second varicella vaccine dose. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 193–4. MEDLINE
15.
Kuter B, Matthews H, Shinefield H et al.: Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 132–7. MEDLINE
16.
Lopez A: Varicella outbreak involving two dose vaccine recipients – Arkansas: CDC 2007; www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/mtg-slides-jun07/36-varicella-lopez.pdf
17.
Watson B, Rothstein E, Bernstein H et al.: Safety and cellular and humoral immune responses of a booster dose of varicella vaccine 6 years after primary immunization. J Infect Dis 1995; 172: 217–9. MEDLINE
18.
Reisinger KS, Brown ML, Xu J et al.: A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics 2006; 117: 265–72. MEDLINE
19.
Shinefield H, Black S, Digilio L et al.: Evaluation of a quadrivalent measles, mumps, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 665–9. MEDLINE
20.
Knuf M, Habermehl P, Zepp F et al.: Immunogenicity and safety of two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 12–8. MEDLINE
21.
Ngai AL, Staehle BO, Kuter BJ et al.: Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J. 1996; 15: 49–54. MEDLINE
22.
Robert Koch-Institut: Aktualisierte Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut: Hinweise für Ärzte zum Aufklärungsbedarf bei Schutzimpfungen/Stand: 2007. Epid Bull 2007; 25: 209–32.
23.
Marin M, Guris D, Chaves SS, Schmid S, Seward JF; Advisory Committee on Immunization Practices, Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2007; 56: 1–40. MEDLINE
24.
Zhou F, Harpaz R, Jumaan AO, Winston CA, Shefer A: Impact of varicella vaccination on health care utilization. JAMA 2005; 294: 797–802. MEDLINE
25.
Nguyen HQ, Jumaan AO, Seward JF: Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. N Engl J Med 2005; 352: 450–8. MEDLINE
Universitätsklinikum Jena, Institut für Virologie und Antivirale Therapie: Prof. Dr. med. Wutzler Universitäts-Kinderklinik Mainz: PD Dr. med. Knuf, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität München: PD Dr. med. Liese
1. Robert Koch-Institut: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am RKI Stand Juli 2004. Epid Bull 2004; 30: 235–50.
2. Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV): Varizellenimpfung im Kindersalter – Notwendigkeit einer zweiten Gabe von monovalentem Impfstoff. Kinderärztliche Praxis 2008; 19: 75–7.
3. Banz K, Wagenpfeil S, Neiss A et al.: The cost-effectiveness of routine childhood varicella vaccination in Germany. Vaccine 2003; 21: 1256–67. MEDLINE
4. Wagenpfeil S, Neiss A, Banz K, Wutzler P: Empirical data on the varicella situation in Germany for vaccination decisions. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 425–30. MEDLINE
5. Liese JG, Grote V, Rosenfeld E, Fischer R, Belohradsky BH, Kries RV and the ESPED Varicella Study Group: The burden of varicella complications before the introduction of routine varicella vaccination in germany. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 119–24. MEDLINE
6. Robert Koch-Institut: Begründung der STIKO für eine allgemeine Varizellenimpfung. Epid Bull 2004; 49: 421–3.
7. Robert Koch-Institut: Varizellen. Epid Bull 2008; 8: 61–7.
8. Arvin A, Gershon A: Control of varicella: why is a two-dose schedule necessary? Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 475–6. MEDLINE
9. Li S, Chan IS, Matthews H et al.: Inverse relationship between six week postvaccination varicella antibody response to vaccine and likelihood of long term breakthrough infection. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 337–42. MEDLINE
10. Michalik DE, Steinberg SP, LaRussa PS et al.: Primary vaccine failure after one dose of varicella vaccine in healthy children. J Infect Dis 2008; 197: 944–9. MEDLINE
11. Chaves SS, Gargiullo P, Zhang JX et al.: Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med 2007; 356: 1121–9. MEDLINE
12. Bayer O, Heininger U, Heiligensetzer C, von Kries R: Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine 2007; 25: 6655–60. MEDLINE
13. Galil K, Fair E, Mountcastle N, Britz P, Seward J: Younger age at vaccination may increase risk of varicella vaccine failure. J Infect Dis 2002; 186: 102–5. MEDLINE
14. Kuter B, Schodel F: Second varicella vaccine dose. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 193–4. MEDLINE
15. Kuter B, Matthews H, Shinefield H et al.: Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 132–7. MEDLINE
16. Lopez A: Varicella outbreak involving two dose vaccine recipients – Arkansas: CDC 2007; www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/mtg-slides-jun07/36-varicella-lopez.pdf
17. Watson B, Rothstein E, Bernstein H et al.: Safety and cellular and humoral immune responses of a booster dose of varicella vaccine 6 years after primary immunization. J Infect Dis 1995; 172: 217–9. MEDLINE
18. Reisinger KS, Brown ML, Xu J et al.: A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics 2006; 117: 265–72. MEDLINE
19. Shinefield H, Black S, Digilio L et al.: Evaluation of a quadrivalent measles, mumps, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 665–9. MEDLINE
20. Knuf M, Habermehl P, Zepp F et al.: Immunogenicity and safety of two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 12–8. MEDLINE
21. Ngai AL, Staehle BO, Kuter BJ et al.: Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. Pediatr Infect Dis J. 1996; 15: 49–54. MEDLINE
22. Robert Koch-Institut: Aktualisierte Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut: Hinweise für Ärzte zum Aufklärungsbedarf bei Schutzimpfungen/Stand: 2007. Epid Bull 2007; 25: 209–32.
23. Marin M, Guris D, Chaves SS, Schmid S, Seward JF; Advisory Committee on Immunization Practices, Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2007; 56: 1–40. MEDLINE
24. Zhou F, Harpaz R, Jumaan AO, Winston CA, Shefer A: Impact of varicella vaccination on health care utilization. JAMA 2005; 294: 797–802. MEDLINE
25. Nguyen HQ, Jumaan AO, Seward JF: Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. N Engl J Med 2005; 352: 450–8. MEDLINE

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