ArchivDeutsches Ärzteblatt9/1996Genetik der familiären hypertrophischen Kardiomyopathie

MEDIZIN: Aktuell

Genetik der familiären hypertrophischen Kardiomyopathie

Hengstenberg, Christian

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LNSLNS Es konnten in den letzten Jahren große Fortschritte in der Aufklärung der Rolle spezifischer Gene in der Pathogenese vererbbarer kardiovaskulärer Erkrankungen gemacht werden. Dabei konnte man besonders davon profitieren, daß das menschliche Genom mit einer ständig steigenden Anzahl von genetischen Markern kartiert worden ist.
Die genetisch am besten untersuchte Herzerkrankung ist die hypertrophische Kardiomyopathie (HCM). Sie wurde 1980 von der WHO als eine "Herzmuskelerkrankung unklarer Genese" definiert (8). Diese Definition wurde durch die Befunde der Humangenetik und der Molekularbiologie der letzten Jahre relativiert. Zwar konnte der genaue pathogenetische Mechanismus noch nicht aufgeklärt werden, aber es konnten viele und unerwartete Befunde erhoben werden: die Identifizierung von Mutationen in vier Genen, die kontraktile Proteine kodieren (die schwere Kette des Myosins [b-MHC], das a-Tropomyosin, das Troponin T und das myosinbindende Protein C), die große Anzahl von Punktmutationen in diesen Genen und die ausgeprägte genetische Heterogenität der Erkrankung.


Klinische Zeichen der HCM
Die Hypertrophie ist variabel und entwickelt sich bevorzugt im interventrikulären Septum, seltener betrifft sie den linken Ventrikel symmetrisch. Mikroskopisch ist die HCM hauptsächlich durch eine Hypertrophie der Myozyten, eine Desorganisation der Myozyten und Myofibrillen ("disarray") und eine interstitielle Fibrose gekennzeichnet. Das "disarray" ist dabei nicht auf die makroskopisch hypertrophierten Segmente begrenzt. Patienten mit HCM haben zumeist keine Symptome oder nur diskrete kardiovaskuläre Beschwerden (wie Luftnot, Angina pectoris, Müdigkeit, Schwindel oder Synkopen), seltener leiden betroffene Personen unter einer schweren Herzinsuffizienz. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod, der insbesondere beschwerdefreie Jugendliche gefährdet. Die Ursachen für den plötzlichen Herztod sind Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern). Der variable klinische Verlauf der Erkrankung wird im wesentlichen von dem Vorhandensein einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes, von einer terminal progressiven Ventrikeldilatation, von einer Myokardischämie, von ventrikulären Herzrhythmusstörungen oder von einer peripheren Vasodilatation beeinflußt.


Familiäre Häufung der HCM
Etwa die Hälfte der Patienten mit HCM haben Verwandte ersten Grades, die ebenfalls an einer hypertrophischen Kardiomyopathie erkrankt sind; damit liegt bei ihnen eine familiäre hypertrophische Kardiomyopathie (FHC) vor. Die FHC wird autosomal-dominant vererbt und hat eine inkomplette Penetranz (etwa 80 Prozent). Dies bedeutet, daß einerseits etwa die Hälfte der Nachkommen eines Erkrankten ebenfalls das Krankheitsgen erben werden und daß andererseits nicht alle Patienten, die ein mutiertes Gen besitzen, auch die Erkrankung (Phänotyp) ausbilden werden.


Diagnostik
Die Diagnose einer hypertrophischen Kardiomyopathie wird bei Erwachsenen hauptsächlich mit Hilfe der Echokardiographie (ein- und zweidimensional) und des EKG erstellt. Als erkrankt werden Personen angesehen, bei denen die Dicke des interventrikulären Septums oder der Hinterwand 13 Millimeter überschreitet, eine linksventrikuläre Obstruktion festgestellt wurde oder bei denen Auffälligkeiten im EKG (linksventrikuläre Hypertrophie, negative Q-Wellen, Repolarisationsstörungen) vorliegen, ohne daß ein arterieller Hypertonus oder eine Herzklappenerkrankung (zum Beispiel eine Aortenklappenstenose) nachgewiesen wurden. Die systolische Vorwärtsbewegung der Mitralklappe (SAM) ist typisch, aber nicht spezifisch, für die HCM und mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes verbunden. Die echokardiographischen Messungen der Septum- und Ventrikelwanddicken müssen bei Kindern über Wachstumstabellen normalisiert werden. An invasiver Diagnostik können elektrophysiologische, angiologische und hämodynamische Untersuchungen durchgeführt werden (siehe Textkasten). !


Erstes Gen für die familiäre HCM
Das erste Krankheitsgen wurde 1989 durch Koppelungsuntersuchungen auf dem langen Arm des Chromosoms 14 kartiert (6) und nachfolgend als Gen eines kontraktilen Proteins, der schweren Kette des b-Myosins (bmyosin heavy chain, b-MHC), charakterisiert (3). Mittlerweile sind im b-MHC-Gen etwa 30 verschiedene Mutationen bekannt (11), die sich alle in der sogenannten Kopfregion des Moleküls befinden. Das ist die Region des Moleküls, die während des Kontraktionszyklus mit dem Aktin in Berührung kommt und die Verkürzung des Sarkomers zur Folge hat. Diese Punktmutationen im Myosin-Gen haben häufig eine Ladungsänderung des Proteins zur Folge.
Neben der formalen Beschreibung der Mutationen wurden in den letzten Jahren die folgenden Hinweise für eine kausale Verbindung zwischen den Genmutationen und der Pathogenese der HCM gefunden:
1. bei Normalpersonen sind keine Mutationen im Myosin-Gen beobachtet worden (14),
2. die Mutationen im Myosin-Gen führen zur Synthese eines pathologischen Proteins (15),
3. mutierte Boten-RNA und mutiertes Myosinprotein sind im Muskel nachweisbar (7),
4. de-novo-Mutationen führen zur Entwicklung einer HCM und können weitervererbt werden (14).
Genetische Heterogenität
Kurze Zeit nach der Entdeckung des b-MHC-Gens als Krankheitsgen für die FHC wurden Familien identifiziert, die nicht mit dem b-MHC-Gen gekoppelt waren. Es mußte daher davon ausgegangen werden, daß noch mindestens ein anderes Gen an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt ist und daß damit die FHC eine genetisch heterogene Erkrankung ist. Die Suche nach diesem(n) weiteren Gen(en) wurde auf zwei Arten durchgeführt: die Untersuchung von Kandidatengenen (zum Beispiel Gene der extrazellulären Matrix oder anderer kontraktiler Proteine) und die systematische Durchmusterung des gesamten Genoms auf Kosegregation mit polymorphen genetischen Markern (4). Mit Hilfe der systematischen Durchmusterung konnten bisher vier chromosomale Lokalisationen gefunden werden. Diese befinden sich, neben dem bereits bekannten MyosinGen auf Chromosom 14, auf den Chromosomen 1, 11 und 15 (Tabelle). Erst kürzlich wurde auch das vierte Gen identifiziert: das a-Tropomyosin-Gen auf Chromosom 15, das Troponin T-Gen auf Chromosom 1 (10) und das Gen für das myosinbindende Protein C auf Chromosom 11 (1, 12). Der genaue Pathomechanismus, das heißt, auf welche Art es von den Punktmutationen zur Ausprägung der HCM kommt, ist derzeit noch nicht bekannt. Es wird spekuliert, daß es sich bei der HCM um eine sarkomerische Erkrankung handelt, bei der die Kontraktionskraft der Myozyten durch die Mutationen herabgesetzt ist, und daß die weiteren morphologischen Veränderungen sekundär entstehen.
Neben diesen bisher bekannten Genen muß es noch mindestens eine weitere Lokalisation für die hypertrophische Kardiomyopathie geben, da Familien identifiziert wurden, die nicht mit den bisher bekannten Genorten gekoppelt sind (5).


Risikoabschätzung und Prognose
Aus dem variablen klinischen Verlauf der Erkrankung kann durch die verschiedenen diagnostischen Maßnahmen (auch einschließlich Langzeit-EKG und Spätpotential-Messung) die Prognose des einzelnen Individuums nur unzureichend bestimmt werden, weshalb zusätzliche genetische Untersuchungen für eine verbesserte Risikoeinschätzung in Betracht kommen (Informationen über entsprechende Diagnostiklabors beim Autor). Bei einigen Familien konnte gezeigt werden, daß die Änderung der Ladung des Myosin - Moleküls mit einer schlechteren Prognose einhergeht als eine Aminosäurensubstitution ohne Ladungsänderung.
Zur Abschätzung des individuellen Risikos für Verwandte von Patienten ist es daher zuerst notwendig festzustellen, welcher Gendefekt in einer Familie vorliegt. Ist aus der Literatur bekannt, daß bei der vorliegenden Punktmutation eine gehäufte Anzahl plötzlicher Herztode vorkommt, so ist es möglich, daraus therapeutische Konsequenzen im Sinne einer medikamentösen Therapie und Lebensregeln abzuleiten. Gegenwärtig gelingt der Nachweis der für FHC verantwortlichen Mutation allerdings erst bei 15 Prozent der Patienten.
Jeder präsymptomatischen Untersuchung muß eine genetische Beratung vorausgehen, in der die Risikopersonen auf den Nutzen der Untersuchung und die denkbaren Konsequenzen eingehend hingewiesen werden. Die Information und Beratung sollte vom Kardiologen und genetischen Berater in Absprache durchgeführt werden.


Behandlungsmöglichkeiten
Bisher zielt die Behandlung von Patienten mit hypertrophischer Kardiomyopathie auf die Verminderung der Symptome und auf die Reduktion des Gradienten des linksventrikulären Ausflußtrakts. Dies geschieht über eine Verbesserung der diastolischen Relaxation und eine Reduktion der systolischen Kontraktion mit der hochdosierten Gabe von Betablokkern oder Kalziumantagonisten. Neben Amiodaron wird weiterhin Disopyramid als Antiarrhythmikum eingesetzt. Bei nachgewiesenen lebensbedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen besteht die Option des Einsatzes eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD). Lassen sich die Symptome der Patienten nicht durch Medikamente bessern, so kann eine Myektomie durchgeführt werden. In neuerer Zeit werden Zweikammer-Schrittmacher - Systeme unter Programmierung einer verkürzten Vorhof-Kammer-Überleitungszeit mit dem Ziel eingesetzt, den Gradienten des Ausflußtrakts zu verringern und gleichzeitig eine verbesserte Füllung des linken Ventrikels zu erreichen. Ferner ist es für Patienten mit einer HCM ratsam, keine starken körperlichen Belastungen einzugehen.


Ausblick
Ein wichtiges Ziel der behandelnden Ärzte (Allgemeinärzte, Internisten oder Kardiologen) von Patienten mit hypertrophischer Kardiomyopathie muß es sein, die Patienten mit der familiären Form der HCM zu identifizieren und deren Familien zu untersuchen. In Abhängigkeit von der jeweiligen Genmutation können eine Risikoabschätzung und eventuell eine präsymptomatische Therapie ermöglicht werden. Wenn das Verständnis der Erkrankung besser ist, ist es vorstellbar, Therapieformen einzusetzen, die die Entwicklung der Hypertrophie verhindern.
Vom wissenschaftlichen Ansatz her ist der nächste Schritt, die pathogenetischen Mechanismen zu untersuchen, die zur Ausprägung der Erkrankung (Phänotyp) führen. Ob "modulierende Faktoren" (zum Beispiel der Einfluß anderer Gene oder der Umwelt) eine Rolle spielen, kann zur Zeit nicht abschließend beurteilt werden.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-532–536
[Heft 9]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Christian Hengstenberg
Zentrum für Innere Medizin – Kardiologie
Klinikum der Philipps-Universität Marburg
Baldingerstraße
35033 Marburg

1.Bonne G, Carrier L, Bercovici J, Cruaud C et al: Cardiac myosin binding protein-C splice acceptor site mutation is associated with familial hypertrophic cardiomyopathy. Nature Genetics 1995; 11: 438-440
2.Carrier L, Hengstenberg C, Beckmann JS et al: Mapping of a novel gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 11. Nature Genetics 1993; 4: 311-313
3.Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G et al: A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a b cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell 1990; 62: 999-1006
4.Hengstenberg C, Carrier L, Schwartz K, Maisch B: Clinical and genetical heterogenity of familiar hypertrophic cardiomyopathy. Herz 1994; 19 (2): 84-90
5.Hengstenberg C, Charron P, Isnard R et al: Mise en évidence d'un cinquième locus impliqué dans les cardiomyopathies hypertrophiques familiales. Demonstration of a fifth disease locus in familial hypertrophic cardiomyopathy. Archives des Maladies de Coeur 1994; 87: 1655-1664
6.Jarcho JA, McKenna W, Pare PJA et al: Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med 1989; 321: 1372-1378
7.Perrymann MB, Yu QT, Marian JM et al: Expression of a missense mutation in the messenger RNA for b-myosin heavy chain in the myocardial tissue in hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1992; 90: 271-277
8.Report of the WHO/ISFC task force on the definition and classification of cardiomyopathies. Br Heart J 1980; 44: 672-673
9.Thierfelder L, MacRae C, Watkins H et al: A familial hypertrophic cardiomyopathy locus maps to chromosome 15q2. Proc Natl Sci USA 1993; 90: 6270-6274
10.Thierfelder L, Watkins H, MacRae C et al: Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell 1974; 77: 701-702
11.Vosberg HP: Myosin mutations in hypertrophic cardiomyopathy and functional implications. Herz 1994; 19: 75-83
12.Watkins H, Conner D, Thierfelder L et al: Mutations in the cardiac myosin binding protein-C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy. Nature Genetics 1995; 11: 434-437
13.Watkins H, MacRae C, Thierfelder L et al: A disease locus for familial hypertrophic cardiomyopathy maps to chromosome 1q3. Nature Genetics 1993; 3: 333-337
14.Watkins H, Thierfelder L, Hwang DS et al: Sporadic hypertrophic cardiomyopathy due to de novo myosin mutations. J Clin Invest 1992; 90: 1660-1671
15.Yu QT, Ifegwu J, Marian AJ et al: Hypertrophic cardiomyopathy mutation is expressed in messenger RNA of skeletal as well as cardiac muscle. Circulation 1993; 87: 406-412

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