Herpes zoster - Symptomatologie, demographische Daten und prognostische Faktoren: Ergebnisse einer prospektiven Studie an ambulanten Zosterpatienten in Deutschland

Etwa jeder fünfte Mensch erkrankt während seines Lebens einmal an Herpes zoster. Die häufigste Komplikation dieser endogenen Virusinfektion ist die postzosterische Neuralgie, die bei bis zu 70 Prozent der Patienten auftreten kann. Das größte Risiko, nach dem akuten Zoster eine Neuralgie zu entwickeln, besteht für über 50jährige Frauen, die mehr als 50 teilweise hämorrhagische Effloreszenzen in kranialen oder sakralen Dermatomen aufweisen und die in der Prodromalphase unter dermatomalen Schmerzen leiden. Eine Risikoabschätzung beim ersten Arztbesuch wird durch Bewertung relevanter klinischer und anamnestischer Daten mittels eines Score-Systems möglich.

Der Herpes zoster wird durch endogene Reaktivierung des nach der Primärinfektion latent in Ganglienzellen persistierenden Varicella-Zoster-Virus ausgelöst. Vielfältige, uncharakteristische Beschwerden, die besonders in der präeruptiven Phase auftreten, veranlassen die meisten Patienten, einen Arzt aufzusuchen. Zur gezielten antiviralen Therapie stehen mit Famciclovir, Valaciclovir und Brivudin selektive Virostatika zur oralen Anwendung zur Verfügung, deren Wirkung auf die akuten Zosterbeschwerden der des intravenös applizierten Aciclovir entspricht (1, 8, 10). Wie neuere Studien zeigen, kann bei frühzeitigem Therapiebeginn neben dem akuten Zosterschmerz auch die postzosterische Neuralgie (PZN), die als eine der bedeutendsten Komplikationen im Zosterverlauf bei bis zu 70 Prozent der älteren Patienten auftritt (4, 5), günstig beeinflußt werden (1, 8). Während über die Behandlungsbedürftigkeit schwerer Zostererkrankungen bei Immunsupprimierten kein Zweifel besteht, fehlen bislang verläßliche Parameter, die im Einzelfall eine Risikoabschätzung, vor allem bezüglich der PZN, erlauben.
Die Kenntnisse über die Epidemiologie des Zoster basieren vor allem auf 30 bis 40 Jahre alten Beobachtungen aus Großbritannien und den USA (3, 9). Die retrospektive Auswertung von Zosterfällen, die im Zeitraum von 1945 bis 1959 im Raum Rochester (Minnesota, USA) auftraten, ergab eine jährliche Inzidenz von 1,3 pro 1 000 Personen in der allgemeinen Bevölkerung (9). Kürzlich wurde in einer im Rahmen eines Gesundheitsüberwachungsprogrammes in den USA durchgeführten Studie eine um 64 Prozent höhere Inzidenzrate von Zosterfällen ermittelt (2).
Mit der vorliegenden Studie sollte an ambulant behandelten Zosterpatienten geprüft werden, ob sich auch andere wesentliche epidemiologische Daten mit klinischer Relevanz verändert haben. Dazu wurden 486 Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen aus dem gesamten Gebiet der Bundesrepublik aufgefordert, die entsprechenden Daten aller ambulanten Zosterpatienten ihrer Praxis zu erheben. Von den Patienten, die keine systemische antivirale Therapie erhielten, sollten außerdem potentielle Risikofaktoren für das Auftreten einer PZN ermittelt werden. Auf der Grundlage dieser Angaben war ein für die tägliche klinische Praxis brauchbares Bewertungsschema für Therapieentscheidungen zu entwickeln.

Methodik
Studienplan
Die Studie wurde als prospektive Beobachtungsstudie an ambulanten Patienten mit der klinischen Diagnose Herpes zoster vom "Arbeitskreis Zoster" der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. und der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie konzipiert. Studiendurchführung und Analyse der Daten erfolgten von der "Gesellschaft für angewandte Mathematik und Informatik" (gmi) (6, 7). Die angestrebte Auswahl der Studien-Ärzte erfolgte randomisiert aus dem gesamten Bundesgebiet mit dem Ziel, eine Teilnahme von Vertretern der einzelnen Fachrichtungen entsprechend der behandelten Zosterfälle zu gewährleisten. Auf der Basis von Marktforschungsdaten ergab sich folgende Verteilung: 50 Prozent Hausärzte, 33 Prozent Dermatologen und 17 Prozent Internisten.
Es war vorgesehen, bei der ersten Konsultation Angaben über Demographie, Anamnese (zum Beispiel maligne Erkrankungen, Diabetes mellitus, Allergien, immunsuppressive Therapie), Beschwerden in der Prodromalphase, Schmerzen, klinische Symptome und Beschaffenheit des Exanthems zu erfassen.
Empfehlungen oder Ausschlußkriterien bezüglich einer systemischen oder lokalen virostatischen Therapie oder der Behandlung mit Analgetika gab es nicht. Während der zweiten Konsultation zum Zeitpunkt der Verkrustung erfolgte die Beurteilung der Zostereffloreszenzen (Anzahl der Läsionen, Zeitpunkt der Verkrustung), die Erfassung von Komplikationen wie kutane Disseminierung, Augenbefall oder Paresen sowie die Einstufung des Zoster-assoziierten Schmerzes. Vier bis fünf Wochen nach der vollständigen Verkrustung wurden die Patienten nach noch vorhandenen Schmerzen zur Erfassung der PZN befragt (Datenerhebungsbogen kann von den Autoren angefordert werden). Die Bewertung von Risikofaktoren wurde prospektiv auf Patienten ohne systemische antivirale Therapie begrenzt.

Modell zur Risikovorhersage der postzosterischen Neuralgie
Alle bei Erstkonsultation erhobenen Daten galten als mögliche prognostische Faktoren für das Auftreten einer PZN. Über eine schrittweise Auswahlprozedur wurden bei den Patienten ohne virostatische Therapie multivariate Prognosefaktoren selektiert. Die Schätzung der zugehörigen Koeffizienten vervollständigte das Vorhersagemodell (7).
Zur Validierung des Modells wurde das individuelle PZN-Risiko für jeden Patienten einer Validierungsgruppe (¼ der Gesamtstichprobe) anhand des für die Analysegruppe (¾ der Gesamtstichprobe) ermittelten Score kalkuliert. Die erwarteten Ergebnisse wurden mit den beobachteten PZN-Fällen verglichen.

Ergebnisse Studienpopulation
An der prospektiven Beobachtungsstudie nahmen Patienten teil, die zwischen September 1994 und März 1995 einen Arzt aufgesucht haben. Von 4 542 angeschriebenen Ärzten forderten 582 die Studienunterlagen an, und 486 Ärzte der Fachrichtungen Dermatologie (48 Prozent), Allgemeinmedizin (44 Prozent) und Innere Medizin (acht Prozent) beteiligten sich an der Studie. Dem Daten-Management-Zentrum gingen nach der ersten, zweiten und dritten Visite die Erfassungsbögen von 2 063, 2 048 und 2 014 Patienten zu. 64 Prozent der Patienten wurden von Dermatologen betreut, 31 Prozent von Hausärzten und fünf Prozent von Internisten.

Demographische Daten
In der Graphik 1 ( Geschlechtsbezogene Altersverteilung der Zosterpatienten) wird die altersabhängige Zunahme der Anzahl der registrierten Zostererkrankungen dargestellt. Der um 10,8 Prozent höhere Anteil weiblicher Patienten spiegelt, wie ein Vergleich der geschlechtsbezogenen Altersverteilung zeigt, die Situation in der Gesamtpopulation wider. Mit 20 Prozent waren Patienten unter 30 Jahren häufiger als erwartet vertreten.
Bei den Patienten lagen folgende Grundleiden vor: Die häufigsten Leiden bezogen sich auf maligne Erkrankungen (5,1 Prozent), gefolgt von insulinabhängigem Diabetes mellitus (5,0 Prozent), Allergie (12,4 Prozent) sowie Neurodermitis (5,5 Prozent). Bei 1,5 Prozent der Patienten wurde eine RadioChemotherapie und bei 2,7 Prozent eine medikamentöse immunsuppressive Therapie durchgeführt.

Klinische Manifestation des Herpes zoster
Prodromalphase
Hauptsymptome in der Prodromalphase waren brennender Schmerz im betroffenen Dermatom bei 81,6 Prozent sowie unspezifische, grippeähnliche Beschwerden mit Kopf- und Gliederschmerzen bei 38,9 Prozent der Patienten. Weiterhin wurden Paresthesien (33 Prozent), Abgeschlagenheit (44,9 Prozent), Nachtschweiß (19,2 Prozent), erhöhte Körpertemperatur (13,6 Prozent) und Übelkeit (10,6 Prozent) angegeben.

Manifestation des Herpes zoster
Die für den Zoster charakteristischen, asymmetrischen, mit einem Dermatom assoziierten Hautläsionen wiesen zum Zeitpunkt der Erstkonsultation unterschiedliche Entwicklungsstadien auf. So konsultierte mindestens ein Viertel der Patienten den Arzt frühestens drei Tage nach dem Auftreten von Vesikeln. In 66 Prozent der Fälle war nur ein Dermatom betroffen, bei 31,2 Prozent der Patienten erstreckten sich die Effloreszenzen auf zwei benachbarte Hautareale. Eine Disseminierung oder besonders ausgeprägte Hautläsion wurde bei 2,8 Prozent der Patienten beobachtet.
Am häufigsten war der Zoster in thorakalen Dermatomen lokalisiert, wohingegen er am seltensten im sakralen Bereich auftrat. In Graphik 2 sind diese Daten den Ergebnissen aus den Studien von Hope-Simpson (1975) und Ragozzino et al. (1982) gegenübergestellt. Obwohl aufgrund der methodischen Unterschiede ein statistischer Vergleich nicht geführt werden konnte, wird, abgesehen von der möglicherweise etwas höheren Inzidenz kranialer, lumbaler und sakraler Lokalisationen, eine gute Übereinstimmung erkennbar. Die Lokalisation des Zoster läßt eine Altersabhängigkeit erkennen. So wurden mit zunehmendem Lebensalter häufiger kraniale und seltener thorakale Dermatome befallen (Graphik 3).
Hämorrhagische Läsionen fanden sich in 16,2 Prozent der Fälle. Die Mehrzahl der Patienten (53,7 Prozent) hatte weniger als 25 Effloreszenzen. 32,8 Prozent der Patienten wiesen 25 bis 50 Läsionen auf, 10,8 Prozent 51 bis 100 und 2,7 Prozent mehr als 100. Die Komplikationen im Zosterverlauf sind in Tabelle 1 dargestellt.

Zoster-assoziierter Schmerz
Nahezu alle Patienten gaben Schmerzen unterschiedlicher Intensität im betroffenen Hautareal an (Graphik 4). Es zeigte sich, daß die Anzahl der Patienten mit Schmerzen in der Prodromalphase identisch war mit der Anzahl derer, die auch bei der Erstkonsultation über Schmerzen klagten. Nicht durch Analgetika zu beeinflussende Schmerzen hatten 7,5 Prozent der betroffenen Patienten. Die Inzidenz der postzosterischen Neuralgie, definiert als Schmerzen, die noch vier bis fünf Wochen nach der Verkrustung bestehen, betrug 28,4 Prozent.

Postzosterische Neuralgie bei Patienten ohne virostatische Therapie
Insgesamt wurden alle 635 Zosterpatienten, die keine virostatische Therapie erhielten, in die Analyse einbezogen. Von 16 in der univariaten Analyse als signifikant befundenen Faktoren erwiesen sich nach Prüfung mittels multivariater Analyse nur Geschlecht, Alter, Anzahl der Läsionen, Lokalisation, hämorrhagische Läsionen und Schmerz in der Prodromalphase als Risikofaktoren bezüglich der Entwicklung einer PZN (7). Da 96 Prozent der Patienten, die keinen Schmerz beim Erstbesuch angaben, auch keine PZN entwickelten, wurde bei der Erstellung des Modells nur von den Patienten mit Schmerz ausgegangen. Der Patient mit akutem Zosterschmerz und dem höchsten Risiko, eine PZN zu entwickeln, ist demnach weiblich, älter als 50 Jahre, hat mehr als 50 Effloreszenzen, die Läsionen sind hämorrhagisch, kraniale oder sakrale Dermatome sind befallen, und es bestanden Schmerzen in der Prodromalphase.
Die Validierung des Modells ergab eine sehr gute Übereinstimmung bezüglich des Vergleichs von erwarteten und beobachteten Fällen in allen Risiko-Kategorien. Unter dieser Voraussetzung kann die Risikovorhersage eine brauchbare Entscheidungshilfe für die antivirale Therapie sein. Das auf Grundlage der Regressionskoeffizienten für den praktischen Gebrauch entwickelte Score-System ist in Tabelle 2 dargestellt. Dieser Score kann problemlos in Bezug zum jeweiligen kategorisierten Risikobereich in eine Graphik übertragen werden, die sich einfach als Bewertungsgrundlage handhaben läßt (Graphik 5).

Diskussion
In der vorliegenden Studie werden Epidemiologie, klinisches Bild und Prodromalphase des Herpes zoster aus der Sicht des behandelnden Arztes analysiert. Aussagen zur Inzidenz oder Prävalenz der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung sind unter dem gegebenen Studiendesign nicht möglich. Vor dem Hintergrund einer kürzlich publizierten Studie, die einen deutlichen Anstieg der Zosterinzidenz in der Allgemeinbevölkerung im Vergleich zu der Situation von vor 30 bis 40 Jahren ausweist, haben die aktuellen Daten über subjektive Beschwerden und klinische Symptomatik des Zoster besondere Bedeutung (2). Wie in anderen Studien auch, gehörten die meisten Zosterpatienten zu den hohen Altersgruppen (2, 3, 9). Die Vorstellung aber, der Herpes zoster sei eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist so nicht zutreffend, denn 25,3 Prozent der ambulanten Patienten dieser Studie waren jünger als 40 Jahre. Der größere Anteil von Frauen unter den Zosterpatienten der höheren Altersgruppen überrascht in Anbetracht der höheren Lebenserwartung des weiblichen Geschlechts nicht. Brennender Schmerz, mit 81,6 Prozent das häufigste Symptom in der Prodromalphase, begleitet von unspezifischen, grippeähnlichen Beschwerden, veranlaßten 22,8 Prozent der Patienten, den Arzt aufzusuchen.
Die Rate komplizierter Zosterverläufe war mit 10 Prozent unerwartet hoch. Auffallend häufig wurden ein Zoster oticus und Zoster ophthalmicus festgestellt. Ob diese Befunde auf einen Trend hinweisen, müßte in weiteren Untersuchungen noch geklärt werden. Neben den Hautläsionen war es vor allem der Schmerz, der die Patienten beeinträchtigte. Das gilt besonders für die PZN, an der 28,4 Prozent der Patienten litten. Über vergleichbare Raten berichteten Tyring und Mitarbeiter (1995), während in einer älteren Studie deutlich niedrigere Raten von 14,5 Prozent gefunden wurden (3).
Es zeigte sich, daß die Entstehung der PZN von einer Reihe von Faktoren abhängt, die sich bereits bei der Erstkonsultation erfassen und nach einem Score-System bewerten lassen. Das individuelle Risiko, eine PZN zu entwickeln, kann für jeden Patienten mit akutem Zosterschmerz nach diesem Score-System kalkuliert oder nach Übertragung in eine Risikographik abgelesen werden.
Die Ergebnisse zweier klinischer Studien an Zosterpatienten weisen einen positiven Einfluß einer frühzeitigen systemischen antiviralen Therapie auf die PZN aus (1, 8). Die Risikoabschätzung könnte somit zur individuellen Therapieentscheidung beitragen. Außerdem sind solche Daten als Basis für Design und Auswertung von klinischen Studien zur Therapie des Herpes zoster geeignet.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1129-1133
[Heft 17]
Literatur
1. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ: Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995; 37: 1546-1553.
2. Donahue JG, Choo PW, Manson JE, Platt R: The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med 1995; 155: 1605-1609.
3. Hope-Simpson RE: Post-herpetic neuralgia. J R Coll Gen Pract 1975; 25: 571-575.
4. Kost RG, Straus SE: Postherpatic neuralgia - pathogenesis, treatment, and prevention; review article. N Engl J Med 1994; 335: 33-42.
5. Malin J-P: Die postzosterische Neuralgie - weiterhin ein therapeutisches Problem. Dt Ärztebl 1996; 93: A1269-1272 [Heft 19].
6. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Epidemiology of zoster in ambulatory patients. A physican-based survey in Germany (zur Publikation eingereicht).
7. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Prognostic factors of postherpetic neuralgia in ambulatory patients (zur Publikation eingereicht).
8. Tyring S, Barbarash RA, Nahlik JE et al.: Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: Effects in acute disease and postherpatic neuralgie. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 89-96.
9. Ragozzino MW, Melton LJ, Kurland, Chu CP, Perry HO: Population-based study of herpes zoster and its sequelae. Medicine1982; 61: 310-316.
10. Wutzler P, De Clercq E, Wutke K, Färber I: Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of herpes zoster in immunocompromised patients: a randomized double-blind trial. J Med Virol 1995; 46: 252257.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Peter Wutzler
Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Nordhäuser Straße 78 99089 Jena

1Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Wutzler), Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
2SmithKline Beecham Pharmaceuticals, München

Unter Mitarbeit von Prof. A. Neiß (München), Prof. G. Gross (Rostock), Prof. H.-W. Doerr (Frankfurt a. M.), Prof. W. Höbel (München), Prof .J.-P. Malin (Bochum), Dr. J. von Essen (Hamburg), Dr. B.-Y. Reimann (München), Dr. C. Witke (München). Arbeitskreis Zoster, Sektion Virologie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. und Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie.

Die Durchführung der Studie wurde durch SmithKline Beecham Pharmaceuticals unterstützt.