MEDIZIN: Die Übersicht
Herpes zoster - Symptomatologie, demographische Daten und prognostische Faktoren: Ergebnisse einer prospektiven Studie an ambulanten Zosterpatienten in Deutschland
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Der Herpes zoster wird durch endogene Reaktivierung des nach der Primärinfektion latent in Ganglienzellen
persistierenden Varicella-Zoster-Virus ausgelöst. Vielfältige, uncharakteristische Beschwerden, die besonders
in der präeruptiven Phase auftreten, veranlassen die meisten Patienten, einen Arzt aufzusuchen. Zur gezielten
antiviralen Therapie stehen mit Famciclovir, Valaciclovir und Brivudin selektive Virostatika zur oralen
Anwendung zur Verfügung, deren Wirkung auf die akuten Zosterbeschwerden der des intravenös applizierten
Aciclovir entspricht (1, 8, 10). Wie neuere Studien zeigen, kann bei frühzeitigem Therapiebeginn neben dem
akuten Zosterschmerz auch die postzosterische Neuralgie (PZN), die als eine der bedeutendsten
Komplikationen im Zosterverlauf bei bis zu 70 Prozent der älteren Patienten auftritt (4, 5), günstig beeinflußt
werden (1, 8). Während über die Behandlungsbedürftigkeit schwerer Zostererkrankungen bei
Immunsupprimierten kein Zweifel besteht, fehlen bislang verläßliche Parameter, die im Einzelfall eine
Risikoabschätzung, vor allem bezüglich der PZN, erlauben.
Die Kenntnisse über die Epidemiologie des Zoster basieren vor allem auf 30 bis 40 Jahre alten Beobachtungen
aus Großbritannien und den USA (3, 9). Die retrospektive Auswertung von Zosterfällen, die im Zeitraum von
1945 bis 1959 im Raum Rochester (Minnesota, USA) auftraten, ergab eine jährliche Inzidenz von 1,3 pro 1 000
Personen in der allgemeinen Bevölkerung (9). Kürzlich wurde in einer im Rahmen eines
Gesundheitsüberwachungsprogrammes in den USA durchgeführten Studie eine um 64 Prozent höhere
Inzidenzrate von Zosterfällen ermittelt (2).
Mit der vorliegenden Studie sollte an ambulant behandelten Zosterpatienten geprüft werden, ob sich auch
andere wesentliche epidemiologische Daten mit klinischer Relevanz verändert haben. Dazu wurden 486 Ärzte
unterschiedlicher Fachrichtungen aus dem gesamten Gebiet der Bundesrepublik aufgefordert, die
entsprechenden Daten aller ambulanten Zosterpatienten ihrer Praxis zu erheben. Von den Patienten, die keine
systemische antivirale Therapie erhielten, sollten außerdem potentielle Risikofaktoren für das Auftreten einer
PZN ermittelt werden. Auf der Grundlage dieser Angaben war ein für die tägliche klinische Praxis brauchbares
Bewertungsschema für Therapieentscheidungen zu entwickeln.
Methodik
Studienplan
Die Studie wurde als prospektive Beobachtungsstudie an ambulanten Patienten mit der klinischen Diagnose
Herpes zoster vom "Arbeitskreis Zoster" der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. und der
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie konzipiert.
Studiendurchführung und Analyse der Daten erfolgten von der "Gesellschaft für angewandte Mathematik und
Informatik" (gmi) (6, 7). Die angestrebte Auswahl der Studien-Ärzte erfolgte randomisiert aus dem gesamten
Bundesgebiet mit dem Ziel, eine Teilnahme von Vertretern der einzelnen Fachrichtungen entsprechend der
behandelten Zosterfälle zu gewährleisten. Auf der Basis von Marktforschungsdaten ergab sich folgende
Verteilung: 50 Prozent Hausärzte, 33 Prozent Dermatologen und 17 Prozent Internisten.
Es war vorgesehen, bei der ersten Konsultation Angaben über Demographie, Anamnese (zum Beispiel maligne
Erkrankungen, Diabetes mellitus, Allergien, immunsuppressive Therapie), Beschwerden in der
Prodromalphase, Schmerzen, klinische Symptome und Beschaffenheit des Exanthems zu erfassen.
Empfehlungen oder Ausschlußkriterien bezüglich einer systemischen oder lokalen virostatischen Therapie oder
der Behandlung mit Analgetika gab es nicht. Während der zweiten Konsultation zum Zeitpunkt der
Verkrustung erfolgte die Beurteilung der Zostereffloreszenzen (Anzahl der Läsionen, Zeitpunkt der
Verkrustung), die Erfassung von Komplikationen wie kutane Disseminierung, Augenbefall oder Paresen sowie
die Einstufung des Zoster-assoziierten Schmerzes. Vier bis fünf Wochen nach der vollständigen Verkrustung
wurden die Patienten nach noch vorhandenen Schmerzen zur Erfassung der PZN befragt
(Datenerhebungsbogen kann von den Autoren angefordert werden). Die Bewertung von Risikofaktoren wurde
prospektiv auf Patienten ohne systemische antivirale Therapie begrenzt.
Modell zur Risikovorhersage der postzosterischen Neuralgie
Alle bei Erstkonsultation erhobenen Daten galten als mögliche prognostische Faktoren für das Auftreten einer
PZN. Über eine schrittweise Auswahlprozedur wurden bei den Patienten ohne virostatische Therapie
multivariate Prognosefaktoren selektiert. Die Schätzung der zugehörigen Koeffizienten vervollständigte das
Vorhersagemodell (7).
Zur Validierung des Modells wurde das individuelle PZN-Risiko für jeden Patienten einer Validierungsgruppe
(¼ der Gesamtstichprobe) anhand des für die Analysegruppe (¾ der Gesamtstichprobe) ermittelten Score
kalkuliert. Die erwarteten Ergebnisse wurden mit den beobachteten PZN-Fällen verglichen.
Ergebnisse Studienpopulation
An der prospektiven Beobachtungsstudie nahmen Patienten teil, die zwischen September 1994 und März 1995
einen Arzt aufgesucht haben. Von 4 542 angeschriebenen Ärzten forderten 582 die Studienunterlagen an, und
486 Ärzte der Fachrichtungen Dermatologie (48 Prozent), Allgemeinmedizin (44 Prozent) und Innere Medizin
(acht Prozent) beteiligten sich an der Studie. Dem Daten-Management-Zentrum gingen nach der ersten,
zweiten und dritten Visite die Erfassungsbögen von 2 063, 2 048 und 2 014 Patienten zu. 64 Prozent der
Patienten wurden von Dermatologen betreut, 31 Prozent von Hausärzten und fünf Prozent von Internisten.
Demographische Daten
In der Graphik 1 ( Geschlechtsbezogene Altersverteilung der Zosterpatienten) wird die altersabhängige
Zunahme der Anzahl der registrierten Zostererkrankungen dargestellt. Der um 10,8 Prozent höhere Anteil
weiblicher Patienten spiegelt, wie ein Vergleich der geschlechtsbezogenen Altersverteilung zeigt, die Situation
in der Gesamtpopulation wider. Mit 20 Prozent waren Patienten unter 30 Jahren häufiger als erwartet vertreten.
Bei den Patienten lagen folgende Grundleiden vor: Die häufigsten Leiden bezogen sich auf maligne Erkrankungen (5,1 Prozent), gefolgt von insulinabhängigem Diabetes mellitus (5,0 Prozent), Allergie (12,4 Prozent) sowie Neurodermitis (5,5 Prozent). Bei 1,5 Prozent der Patienten wurde eine RadioChemotherapie und bei 2,7 Prozent eine medikamentöse immunsuppressive Therapie durchgeführt.
Klinische Manifestation des Herpes zoster
Prodromalphase
Hauptsymptome in der Prodromalphase waren brennender Schmerz im betroffenen Dermatom bei 81,6 Prozent
sowie unspezifische, grippeähnliche Beschwerden mit Kopf- und Gliederschmerzen bei 38,9 Prozent der
Patienten. Weiterhin wurden Paresthesien (33 Prozent), Abgeschlagenheit (44,9 Prozent), Nachtschweiß (19,2
Prozent), erhöhte Körpertemperatur (13,6 Prozent) und Übelkeit (10,6 Prozent) angegeben.
Manifestation des Herpes zoster
Die für den Zoster charakteristischen, asymmetrischen, mit einem Dermatom assoziierten Hautläsionen wiesen
zum Zeitpunkt der Erstkonsultation unterschiedliche Entwicklungsstadien auf.
So konsultierte mindestens ein Viertel der Patienten den Arzt frühestens drei Tage nach dem Auftreten von
Vesikeln. In 66 Prozent der Fälle war nur ein Dermatom betroffen, bei 31,2 Prozent der Patienten erstreckten
sich die Effloreszenzen auf zwei benachbarte Hautareale. Eine Disseminierung oder besonders ausgeprägte
Hautläsion wurde bei 2,8 Prozent der Patienten beobachtet.
Am häufigsten war der Zoster in thorakalen Dermatomen lokalisiert, wohingegen er am seltensten im sakralen
Bereich auftrat. In Graphik 2 sind diese Daten den Ergebnissen aus den Studien von Hope-Simpson (1975) und
Ragozzino et al. (1982) gegenübergestellt.
Obwohl aufgrund der methodischen Unterschiede ein statistischer Vergleich nicht geführt werden konnte, wird,
abgesehen von der möglicherweise etwas höheren Inzidenz kranialer, lumbaler und sakraler Lokalisationen,
eine gute Übereinstimmung erkennbar.
Die Lokalisation des Zoster läßt eine Altersabhängigkeit erkennen. So wurden mit zunehmendem Lebensalter
häufiger kraniale und seltener thorakale Dermatome befallen (Graphik 3).
Hämorrhagische Läsionen fanden sich in 16,2 Prozent der Fälle. Die Mehrzahl der Patienten (53,7 Prozent)
hatte weniger als 25 Effloreszenzen. 32,8 Prozent der Patienten wiesen 25 bis 50 Läsionen auf, 10,8 Prozent 51
bis 100 und 2,7 Prozent mehr als 100. Die Komplikationen im Zosterverlauf sind in Tabelle 1 dargestellt.
Zoster-assoziierter Schmerz
Nahezu alle Patienten gaben Schmerzen unterschiedlicher Intensität im betroffenen Hautareal an (Graphik 4).
Es zeigte sich, daß die Anzahl der Patienten mit Schmerzen in der Prodromalphase identisch war mit der
Anzahl derer, die auch bei der Erstkonsultation über Schmerzen klagten.
Nicht durch Analgetika zu beeinflussende Schmerzen hatten 7,5 Prozent der betroffenen Patienten. Die
Inzidenz der postzosterischen Neuralgie, definiert als Schmerzen, die noch vier bis fünf Wochen nach der
Verkrustung bestehen, betrug 28,4 Prozent.
Postzosterische Neuralgie bei Patienten ohne virostatische Therapie
Insgesamt wurden alle 635 Zosterpatienten, die keine virostatische Therapie erhielten, in die Analyse
einbezogen. Von 16 in der univariaten Analyse als signifikant befundenen Faktoren erwiesen sich nach
Prüfung mittels multivariater Analyse nur Geschlecht, Alter, Anzahl der Läsionen, Lokalisation,
hämorrhagische Läsionen und Schmerz in der Prodromalphase als Risikofaktoren bezüglich der Entwicklung
einer PZN (7). Da 96 Prozent der Patienten, die keinen Schmerz beim Erstbesuch angaben, auch keine PZN
entwickelten, wurde bei der Erstellung des Modells nur von den Patienten mit Schmerz ausgegangen. Der
Patient mit akutem Zosterschmerz und dem höchsten Risiko, eine PZN zu entwickeln, ist demnach weiblich,
älter als 50 Jahre, hat mehr als 50 Effloreszenzen, die Läsionen sind hämorrhagisch, kraniale oder sakrale
Dermatome sind befallen, und es bestanden Schmerzen in der Prodromalphase.
Die Validierung des Modells ergab eine sehr gute Übereinstimmung bezüglich des Vergleichs von erwarteten
und beobachteten Fällen in allen Risiko-Kategorien. Unter dieser Voraussetzung kann die Risikovorhersage
eine brauchbare Entscheidungshilfe für die antivirale Therapie sein. Das auf Grundlage der
Regressionskoeffizienten für den praktischen Gebrauch entwickelte Score-System ist in Tabelle 2 dargestellt.
Dieser Score kann problemlos in Bezug zum jeweiligen kategorisierten Risikobereich in eine Graphik
übertragen werden, die sich einfach als Bewertungsgrundlage handhaben läßt (Graphik 5).
Diskussion
In der vorliegenden Studie werden Epidemiologie, klinisches Bild und Prodromalphase des Herpes zoster aus
der Sicht des behandelnden Arztes analysiert. Aussagen zur Inzidenz oder Prävalenz der Erkrankung in der
Allgemeinbevölkerung sind unter dem gegebenen Studiendesign nicht möglich. Vor dem Hintergrund einer
kürzlich publizierten Studie, die einen deutlichen Anstieg der Zosterinzidenz in der Allgemeinbevölkerung im
Vergleich zu der Situation von vor 30 bis 40 Jahren ausweist, haben die aktuellen Daten über subjektive
Beschwerden und klinische Symptomatik des Zoster besondere Bedeutung (2). Wie in anderen Studien auch,
gehörten die meisten Zosterpatienten zu den hohen Altersgruppen (2, 3, 9). Die Vorstellung aber, der Herpes
zoster sei eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist so nicht zutreffend, denn 25,3 Prozent der ambulanten
Patienten dieser Studie waren jünger als 40 Jahre. Der größere Anteil von Frauen unter den Zosterpatienten der
höheren Altersgruppen überrascht in Anbetracht der höheren Lebenserwartung des weiblichen Geschlechts
nicht. Brennender Schmerz, mit 81,6 Prozent das häufigste Symptom in der Prodromalphase, begleitet von
unspezifischen, grippeähnlichen Beschwerden, veranlaßten 22,8 Prozent der Patienten, den Arzt aufzusuchen.
Die Rate komplizierter Zosterverläufe war mit 10 Prozent unerwartet hoch. Auffallend häufig wurden ein
Zoster oticus und Zoster ophthalmicus festgestellt. Ob diese Befunde auf einen Trend hinweisen, müßte in
weiteren Untersuchungen noch geklärt werden. Neben den Hautläsionen war es vor allem der Schmerz, der die
Patienten beeinträchtigte. Das gilt besonders für die PZN, an der 28,4 Prozent der Patienten litten. Über
vergleichbare Raten berichteten Tyring und Mitarbeiter (1995), während in einer älteren Studie deutlich
niedrigere Raten von 14,5 Prozent gefunden wurden (3).
Es zeigte sich, daß die Entstehung der PZN von einer Reihe von Faktoren abhängt, die sich bereits bei der
Erstkonsultation erfassen und nach einem Score-System bewerten lassen. Das individuelle Risiko, eine PZN zu
entwickeln, kann für jeden Patienten mit akutem Zosterschmerz nach diesem Score-System kalkuliert oder
nach Übertragung in eine Risikographik abgelesen werden.
Die Ergebnisse zweier klinischer Studien an Zosterpatienten weisen einen positiven Einfluß einer frühzeitigen
systemischen antiviralen Therapie auf die PZN aus (1, 8). Die Risikoabschätzung könnte somit zur
individuellen Therapieentscheidung beitragen. Außerdem sind solche Daten als Basis für Design und
Auswertung von klinischen Studien zur Therapie des Herpes zoster geeignet.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1129-1133
[Heft 17]
Literatur
1. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ: Valaciclovir compared with acyclovir
for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995; 37:
1546-1553.
2. Donahue JG, Choo PW, Manson JE, Platt R: The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med 1995; 155:
1605-1609.
3. Hope-Simpson RE: Post-herpetic neuralgia. J R Coll Gen Pract 1975; 25: 571-575.
4. Kost RG, Straus SE: Postherpatic neuralgia - pathogenesis, treatment, and prevention; review article. N
Engl J Med 1994; 335: 33-42.
5. Malin J-P: Die postzosterische Neuralgie - weiterhin ein therapeutisches Problem. Dt Ärztebl 1996; 93: A1269-1272 [Heft 19].
6. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Epidemiology of zoster in ambulatory patients. A physican-based survey
in Germany (zur Publikation eingereicht).
7. Meister W, Neiß A, Gross G et al.: Prognostic factors of postherpetic neuralgia in ambulatory patients (zur
Publikation eingereicht).
8. Tyring S, Barbarash RA, Nahlik JE et al.: Famciclovir for the treatment of acute herpes zoster: Effects in
acute disease and postherpatic neuralgie. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med
1995; 123: 89-96.
9. Ragozzino MW, Melton LJ, Kurland, Chu CP, Perry HO: Population-based study of herpes zoster and its
sequelae. Medicine1982; 61: 310-316.
10. Wutzler P, De Clercq E, Wutke K, Färber I: Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of
herpes zoster in immunocompromised patients: a randomized double-blind trial. J Med Virol 1995; 46: 252257.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Peter Wutzler
Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Nordhäuser Straße 78 99089 Jena
1Institut für Antivirale Chemotherapie/Zentrum für klinisch-theoretische Medizin (Direktor: Prof. Dr. med.
Peter Wutzler), Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
2SmithKline Beecham Pharmaceuticals, München
Unter Mitarbeit von Prof. A. Neiß (München), Prof. G. Gross (Rostock), Prof. H.-W. Doerr (Frankfurt a. M.),
Prof. W. Höbel (München), Prof .J.-P. Malin (Bochum), Dr. J. von Essen (Hamburg), Dr. B.-Y. Reimann
(München), Dr. C. Witke (München). Arbeitskreis Zoster, Sektion Virologie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für
Chemotherapie e. V. und Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung in der Deutschen Gesellschaft für
Dermatologie.
Die Durchführung der Studie wurde durch SmithKline Beecham Pharmaceuticals unterstützt.
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