ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2008Gentests: Auf dem Prüfstand der Genetiker

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Gentests: Auf dem Prüfstand der Genetiker

Dtsch Arztebl 2008; 105(36): A-1830 / B-1577 / C-1545

Schmidtke, Jörg

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Foto: Keystone
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Gentests werden bereits breit angewendet. Eine systematische Nutzenanalyse erfolgt jedoch erst seit Kurzem. Die noch für diese Legislaturperiode geplante Erarbeitung eines Gendiagnostikgesetzes sollte dazu benutzt werden, um in Deutschland auch Indikationskriterien für Gentests festzulegen.

Etwa alle drei Jahre verdoppelt sich die Anzahl der Personen, die sich einem Gentest unterziehen. Diese Schätzung dürfte für Deutschland ebenso zutreffen wie für andere OECD-Länder. Doch was bedeutet diese Steigerung? Wird zu viel oder zu wenig untersucht? Benötigen die Menschen die genetischen Tests, denen sie sich unterziehen? Und erhalten sie die Tests, die sie tatsächlich benötigen? Wann sind Gentests medizinisch indiziert? Dies sind Grundfragen humangenetischer Versorgungsforschung, ein Fachgebiet, welches – zu Recht von der Bundes­ärzte­kammer und der Deutschen Forschungsgemeinschaft beklagt – seiner sozialpolitischen Bedeutung bei Weitem nicht nachkommt.

Wenn man bedenkt, dass Gentests ärztliche Leistungen sind, die in Deutschland schon seit den frühen 90er-Jahren von den Krankenkassen getragen werden, überrascht es sehr, dass erst seit wenigen Jahren versucht wird, die Verordnung genetischer Testverfahren einer systematischen Nutzenanalyse zu unterziehen. Grundlage einer solchen Analyse ist die Entwicklung von Kriterien, nach denen die Qualität und der Nutzwert genetischer Testverfahren zu bemessen sind. Den Anfang machte hier zwar schon 1997 die Task Force of Genetic Testing in den USA, aber erst 2005 legte das Modellprojekt ACCE (Analytical Validity, Clinical Validity, Clinical Utility und ELSI) der Centres of Disease Control, USA, einen strukturierten Zielkatalog vor (Kasten). ACCE bildet die Grundlage für alle späteren Initiativen, darunter die Eckpunkte von Eurogentest und die „Indikationskriterien“ der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik. Alle diese Initiativen lassen sich als Versuche professioneller Selbstregulation angesichts einer enormen Leistungssteigerung verstehen. In Deutschland sollten Indikationskriterien für Gentests auch im Rahmen eines Gendiagnostikgesetzes festgelegt werden.

Das europäische Netzwerk Eurogentest betrachtete die ACCE-Kriterien im Zusammenhang mit den Ursachen und der Epidemiologie derjenigen erblichen Erkrankungen, für die derzeit Gentests zur Verfügung stehen. Dabei stellte es fest, dass die ACCE-Kriterien derzeit nur für eine relativ kleine Anzahl von genetisch bedingten Krankheiten mit hinreichender Sicherheit bestimmt werden können. Von den derzeit rund 4 000 bekannten monogenen Krankheiten können schätzungsweise lediglich für 50 bis 100 Erkrankungen entsprechende Richtlinien verfasst werden. Da es sich hierbei aber gerade um die häufigsten erblichen Krankheiten handelt, dürften damit deutlich über 90 Prozent des aktuellen Gentestvolumens abgedeckt werden. Für diese Erkrankungen können und sollen krankheitsspezifische Richtlinien erarbeitet werden, die dem Arzt, dem Patienten und den Kostenträgern bei der Indikationsfindung helfen.

Mehr Transparenz nötig
Die Eurogentest-Eckpunkte führen weiter aus, dass für alle übrigen erblichen Erkrankungen eine ausreichende Datenlage für Validierungen nach dem ACCE-Schema nicht existiert und – insbesondere bei den sehr seltenen Krankheiten – wohl niemals zur Verfügung stehen wird. Um auch bei diesen Krankheiten Handlungssicherheit hinsichtlich des Für und Wider von Gentests zu haben, wird vorgeschlagen, den grundsätzlichen Ansatz zwar beizubehalten, jedoch auf eine Quantifizierung der Bewertungskriterien zu verzichten (Grafik).

Die Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH) hat auf der Basis der Eurogentest-Empfehlungen für Deutschland als das erste europäische Land nach Großbritannien krankheitsspezifische „Indikationskriterien“ für die Anwendung von Gentests entwickelt. Anders als in Großbritannien, wo die den Indikationskriterien entsprechenden „Gene Dossiers“ (bislang) nicht publiziert werden und nur der internen Absprache dienen, hat die GfH ihre Aktivitäten auf ihrer Webseite veröffentlicht. Hiermit soll auch gegenüber den Kostenträgern Transparenz geschaffen werden.

Die Indikationskriterien der GfH dienen nun als Vorbild für entsprechende Leitlinien, die einem europaweiten Expertenkonsensverfahren unterzogen werden. Das Verfahren wird voraussichtlich ab Ende 2008 von der European Society of Human Genetics gefördert. Die Leitlinien werden im European Journal of Human Genetics fortlaufend veröffentlicht.

Ein erster Schritt: die Indikationsrichtlinien
Aus den 21 bislang vorliegenden Indikationsrichtlinien lassen sich bereits einige allgemeine Schlüsse ziehen:
- Die analytische Validität fast aller angebotenen Tests ist sehr hoch. Wenn eine Genveränderung in den untersuchten Genabschnitten vorliegt, dann wird sie mit den heute zur Verfügung stehenden Verfahren in der Regel auch tatsächlich gefunden. Als Goldstandard für die Suche nach Veränderungen einzelner DNA-Bausteine gilt die automatische Sequenzierung genomischer DNA. Wenn bestimmte Mutationen unter Betroffenen gehäuft vorkommen, kann diesen gezielt nachgegangen werden, zum Teil mit kommerziell vertriebenen Test-Kits. Für die Suche nach Dosisveränderungen innerhalb von Genen (zum Beispiel Gendeletionen) wird heute allgemein die MLPA-Technik verwendet.
- Die klinische Validität von Gentests ist hingegen sehr variabel. Hauptgrund hierfür ist die „Locus-Heterogenität“: Ein und dasselbe klinische Bild kann von Fall zu Fall durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht sein. Häufig sind keineswegs schon alle Gene identifiziert, die mit einem derartig heterogen verursachten Krankheitsbild assoziiert sind. Dies schlägt sich in erster Linie in einer reduzierten klinischen Sensitivität nieder. Einschränkungen des „positiv prädiktiven Werts“ haben eine andere Ursache. Oftmals ist eine Person nicht erkrankt, obwohl sie eine eindeutig krankheitsbedingende Genveränderung in sich trägt (verminderte oder altersabhängige Penetranz einer Mutation).
- Das wichtigste Kriterium bei der Prüfung der medizinischen Indikation eines Gentests ist jedoch der klinische Nutzwert. Dabei handelt es sich um eine komplexe Fragestellung, die nur kontextbezogen beantwortet werden kann. In nahezu sämtlichen Indikationskriterien ergeben sich aus dem Gentest unmittelbare Konsequenzen für Therapie, Management und/oder Lebensgestaltung der untersuchten Person. Hierfür seien drei Beispiele genannt: (1) Bei der familiären Hämochromatose setzt ein positiver Gentest ein engmaschiges internistisches Follow-up in Gang und eventuell eine präventive Aderlasstherapie, die nach heutigem Kenntnisstand geeignet ist, die Erkrankung völlig zu verhindern. (2) Bei der kongenitalen bilateralen Aplasie der Vas deferens (CBAVD), einer häufigen Ursache männlicher Infertilität, ist die wesentliche Konsequenz eines positiven Gentests (CFTR-Mutation) die genetische Untersuchung der Partnerin, um das Risiko für die Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose nach assistierter Reproduktion zu bestimmen. (3) Ein positiver Gentest bei familiär bedingtem Risiko auf die Anlage für Huntington-Chorea ändert (derzeit noch) nicht die Behandlung nach Krankheitsbeginn, hat aber weitreichende Konsequenzen für die Lebens- und Familienplanung der betroffenen Person.

Häufig sind Untersuchungen einer Person im Interesse von Dritten. Beispiele hierfür sind die familiären Krebserkrankungen, wie familiärer Brust- und Eierstockkrebs und der hereditäre nicht polypöse Dickdarmkrebs. In 18 von 21 der Indikationsrichtlinien wird die Frage nach der Ermöglichung einer vorgeburtlichen Diagnostik positiv beantwortet. Während für den Humangenetiker der familienbezogene Aspekt genetischer Untersuchungen eine Selbstverständlichkeit ist, bereitet er den Kostenträgern, insbesondere der privaten Kran­ken­ver­siche­rung, erfahrungsgemäß häufig Verständnisprobleme. Hier herrscht Bedarf nach vertragsrechtlicher Klarstellung.

Nicht erwiesen: Nutzen von Tests auf Volkskrankheiten
Die eingangs gestellten Grundfragen (Benötigen die Menschen die genetischen Tests, denen sie sich unterziehen? Erhalten die Menschen die Tests, die sie benötigen?) können derzeit nicht sicher beantwortet werden. Dazu sollen ja erst die erforderlichen Kriterien entwickelt werden. Es lassen sich jedoch jetzt schon gute Gründe dafür finden, dass die aktuellen Zahlen zum jährlichen Gentestvolumen weit unterhalb des tatsächlichen Bedarfs liegen. Einer Schätzung der Welt­gesund­heits­organi­sation zufolge beträgt die kumulative Prävalenz seltener (weit überwiegend durch die Wirkung einzelner Gene verursachter) Krankheiten in europäischen Bevölkerungen zwischen sechs und acht Prozent. Die kumulative Inzidenz dieser Erkrankungen dürfte um ein Prozent pro Jahr liegen, und mit jedem entdeckten Patienten sind meist zahlreiche Verwandte verbunden, die genetische Risiken in einer testrelevanten Größenordnung von fünf bis 50 Prozent tragen. Angesichts des allgemein hohen klinischen Nutzens genetischer Tests könnte deren Bedarf durchaus um den Faktor zehn über den aktuellen Zahlen liegen. Da genetische Tests künftig kostengünstiger werden, ist eine solche Steigerung nicht unrealistisch. Noch völlig unberücksichtigt sind jedoch bei diesen Überlegungen genetische Tests auf Suszeptibilitäten für Volkskrankheiten, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Rheuma, Depressionen, Bluthochdruck und adverse Medikamentenreaktionen. Einer aktuellen Erhebung zufolge ist jedoch für keinen einzigen dieser denkbaren genetischen Tests ein hinreichender klinischer Nutzwert erwiesen. Die bislang identifizierten genetischen Faktoren haben derzeit ihren Wert vor allem in der pathophysiologischen Grundlagenforschung. Die Situation könnte sich ändern, wenn die genetischen Profile dieser Erkrankungen umfassend erforscht sind und eine Erhebung dieser Profile bevölkerungs- und individualmedizinisch positiv evaluiert worden ist. Es dürfte internationaler Konsens darüber bestehen, dass eine solche Beweisführung zwingende Voraussetzung für die Einführung entsprechender Gentests in solidarisch finanzierten Gesundheitssystemen ist.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2008; 105(36): A 1830–4

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke
Direktor des Instituts für Humangenetik
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
E-Mail: schmidtke.joerg@mh-hannover.de

ACCE-Kriterien
Analytical Validity – die technische Qualität:
- Analytische Sensitivität: Wie oft findet der Test die gesuchte genetische Veränderung
(den krankheitsassoziierten Genotyp)?
- Analytische Spezifität: Wie oft wird korrekt ein Normalbefund erhoben?
- Werden ggf. vorgegebene Irrtumsraten eingehalten (z. B. innerhalb eines Ringversuchs)?
- Stimmen die Ergebnisse auch noch unter veränderten technischen Randbedingungen?

Clinical Validity – die klinische Aussagekraft:
- Klinische Sensitivität: Wie oft ist der Test positiv, wenn die Krankheit vorliegt?
- Klinische Spezifität: Wie oft ist der Test negativ, wenn die Krankheit nicht besteht?
- Positiv klinisch prädiktiver Wert: Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist
- Negativ klinisch prädiktiver Wert: Wahrscheinlichkeit, die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist

Clinical Utility – der klinische Nutzwert, eine kontextabhängige Dimension:
A. (Differenzial)diagnose (die untersuchte Person ist selbst betroffen)
- Gibt es Alternativen zum Gentest?
- Wie sind die Belastungen von alternativen Verfahren zu bewerten?
- Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Verfahren zu bewerten?
- In welcher Weise werden Behandlung und Management durch das Ergebnis des Gentests beeinflusst?
B. Prädiktiver Gentest (die untersuchte Person ist aktuell frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein – z. B. familiär bedingt – erhöhtes genetisches Risiko)
- In welcher Weise werden Lebensführung und Präventionsmöglichkeiten durch den Gentest beeinflusst?
- Welche Optionen hinsichtlich Lebensführung und Prävention stehen offen, -wenn kein Gentest erfolgt?
C. Im Hinblick auf eine vorgeburtliche Diagnostik:
- Ermöglicht ein positives Testergebnis bei der Indexperson eine vorgeburtliche Diagnostik?
D. Ermittlung genetischer Risiken bei Angehörigen
- Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie (Erbgang, Risiken)?
- Kann ein Gentest beim Indexfall sonst indizierte genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen?
- Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexfall eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen?

ELSI – ethische, rechtliche und soziale Gesichtspunkte
- Birgt der Test Potenzial für soziale Diskriminierung?
- Sind Rechtsfragen hinsichtlich Datenschutz, Probenaufbewahrung, Patenten und Lizenzen zu beachten?
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