Ophthalmologie: Nicht nur drei Patienten

Drei Patienten mit einer erblichen Form von Netzhautdystrophie sind in den USA gentherapeutisch behandelt worden (DÄ 24/2008: „Ein hoffnungsvoller Ansatz, aber noch kein Durchbruch“ von Dr. med. Ronald D. Gerste).

Der Artikel von Dr. Gerste über die gentherapeutische Behandlung von Patienten mit Mutationen im RPE65-Gen ist sehr interessant und gibt die aktuelle Situation gut wieder. Zu einigen Punkten des Artikels würden wir gerne kritisch Stellung nehmen. In der Maiausgabe des „New England Journal of Medicine“ wurden zeitgleich zwei Artikel veröffentlicht. Im ersten Artikel, der auch in dem Bericht Erwähnung fand, wurde über eine klinische Studie in London berichtet (Bainbridge et al. 2008). Im zweiten Artikel wurden die Ergebnisse einer weiteren Studie in Philadelphia/USA veröffentlicht (Maguire et al. 2008). Insgesamt wurden in beiden Studien sechs Patienten behandelt, von denen vier Patienten anschließend subjektiv über Verbesserungen der Sehleistung berichteten. In einer weiteren, noch nicht veröffentlichten Studie an der University of Florida wurden weitere drei Patienten behandelt. Es gibt inzwischen also Ergebnisse von sechs beziehungsweise neun Patienten und nicht nur von dreien, wie in dem Bericht erwähnt wurde. Die Abnahme der Sehfunktion bei Patienten mit Mutationen im RPE65-Gen kann klinisch sehr unterschiedlich ausgeprägt sein. Zum einen kann es, abhängig von der Mutationsform und der Restfunktion des Proteins, Patienten geben, die schon im ersten Lebensjahr schwerste Sehfunktionsstörungen haben und damit als LCA klassifiziert werden können. Zum anderen zeigt jedoch die Mehrheit der Patienten noch als Jugendliche einen Visus von 0,3 und besser. Diese Patienten können nicht als klassische LCA-Fälle angesprochen werden. Um zu vermeiden, dass Patienten mit RPE65-Mutationen und einer späten, milden Form der Erkrankung nicht auf diese Mutation getestet werden, sollten diese Erkrankungen besser unter dem Begriff der frühkindlichen schweren Retinadystrophien (EOSRD, vom englischen „Early Onset Severe Retinal Dystrophy“) eingeordnet werden, wie mehrere Arbeiten gezeigt haben (Gu et al. 1997; Henderson et al. 2007; Paunescu et al. 2005; Preising et al. 2007). Der virale Vektor, der zum Transfer der korrekten Kopie des RPE65-Gens benutzt wurde, ist kein attenuierter Adenovirus. Es handelt sich hierbei um einen adeno-assoziierten Virus (AAV), bei dem die gesamte codierende Sequenz durch eine RPE65-Expressionskassette ersetzt wurde . . . Mithilfe einer AAV-vermittelten Therapie können nur Zellen wieder funktionsfähig gemacht werden, die noch nicht in Apoptose gegangen sind. Gerade bei Patienten mit Mutationen im RPE65-Gen scheint die Retina recht lange erhalten zu bleiben, sodass ein therapeutisches Fenster von einigen Jahren entsteht. Allerdings sind alle Patienten vom Säuglingsalter an komplett nachtblind. Die frühzeitige Diagnose ist entscheidend, da auch bei RPE65-Patienten die Retina innerhalb der zweiten Lebensdekade anfängt zu degenerieren. Die Erkrankung der Patienten, die in den jetzt veröffentlichten Studien behandelt wurden, war wahrscheinlich bereits jenseits der Schwelle, unter der noch ausreichend überlebensfähige Fotorezeptorzellen vorhanden sind, um eine eindeutige Funktionsverbesserung zu erreichen. Daher sollen in weiterführenden Studien Patienten in weniger fortgeschrittenen Stadien behandelt werden. Eine objektive Quantifizierung der Verbesserung der Sehleistung durch z. B. elektrophysiologische Methoden ist aufgrund der starken Schädigung der Fotorezeptorzellen im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung eigentlich nicht zu erwarten. Darüber hinaus erlaubt ein objektiver Nachweis zellulärer Funktionen keine Aussage über die neuronale Integration der Daten. Der Nachweis der Funktion und deren Auswertung sind enorm wichtig, um den Therapieeffekt zu beschreiben, so klein er auch sein mag. Daher greift man zu psychophysischen Methoden, die bei der britischen Studie in Form der dunkeladaptierten Perimetrie angewendet wurden . . .

Literatur bei den Verfassern

Prof. Dr. med. Birgit Lorenz,
Dr. rer. medic. Markus Preising,
Dr. med. vet. Knut Stieger, PhD
Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde,
Justus-Liebig-Universität Gießen,
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Gießen, Friedrichstraße 18, 35385 Gießen