MEDIZINREPORT

Schmerzforschung: Schon Zuschauen wirkt: Positive Erwartung lindert Schmerz

Dtsch Arztebl 2008; 105(37): A-1889 / B-1628 / C-1592

Siegmund-Schultze, Nicola

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Der Arzt beeinflusst die Erwartungen des Patienten und kann Placeboeffekte auslösen. Diese lassen sich bei der postoperativen Analgesie auch gezielt durch Konditionierung hervorrufen: Die Opioide können dann reduziert werden. Diese Placebowirkung hält circa drei Tage an. Foto: Peter Wirtz
Der Arzt beeinflusst die Erwartungen des Patienten und kann Placeboeffekte auslösen. Diese lassen sich bei der postoperativen Analgesie auch gezielt durch Konditionierung hervorrufen: Die Opioide können dann reduziert werden. Diese Placebowirkung hält circa drei Tage an. Foto: Peter Wirtz
Placeboeffekte sind in der Analgesie offenbar umso ausgeprägter, je mehr die schmerzlindernde Wirkung einer Substanz bekannt wird. Neue Erkenntnisse über dieses biopsychosoziale Phänomen sollen Studiendesigns optimieren helfen.

Chronische Schmerzen belasten Patienten und die Gesundheitsversorgungssysteme in den westlichen Ländern erheblich: 19 Prozent der europäischen Erwachsenen leiden einer Umfrage in 16 europäischen Staaten zufolge an moderaten oder starken chronischen Schmerzen, in Deutschland circa 14 Millionen Menschen. Zum Zeitpunkt der Befragung bestanden die Schmerzen im Durchschnitt seit sieben Jahren (Eur J Pain 2006; 4: 287–333). Die Therapie ist also oft unzureichend. Viele Schmerzsyndrome sind in der Pathophysiologie und Klinik nicht ausreichend verstanden und kategorisiert worden. Würde in Zukunft besser abschätzbar, welcher Patient vermutlich auf welche Klasse von Schmerzmedikamenten ansprechen wird, ließe sich früher intervenieren, um Chronifizierungen zu verhindern, und damit ließen sich auch die Kosten deutlich senken, sagte Prof. Dr. med. Ralf Baron (Kiel) beim 12. Kongress der International Association for the Study of Pain (IASP) in Glasgow. Baron bezog sich vor allem auf den neuropathischen Schmerz, mit dem sich die größte Arbeitsgruppe in der IASP befasst (www.neupsig.org).

Circa 40 Prozent der in deutschen Schmerzambulanzen und Schmerzkliniken behandelten Patienten leiden an neuropathischen Schmerzen. Diese werden verursacht durch Entzündungen, Läsionen oder Dysfunktionen von peripheren oder zentralen Nervenbahnen, als Folge zum Beispiel von Diabetes mellitus oder Virusinfektionen als periphere Neuropathie oder nach Rückenmarksverletzungen, multipler Sklerose oder Morbus Parkinson als zentrale Neuropathie. „Neuropathische Schmerzen sind ein multidimensionales Phänomen, und Studiendaten weisen darauf hin, dass Patienten, die auf bestimmte Therapien ansprechen, spezifische, klinische Profile haben“, erklärte Prof. Dr. med. Didier Bouhassira (Boulogne). Zusätzlich könnten psychologische Faktoren wie Depressivität, Angst oder Hypervigilanz Therapieergebnisse beeinträchtigen; es gelte, dies im Vorfeld zu berücksichtigen.

„Ein neues Konzept besteht darin, neuropathische Schmerzen eher auf Basis der schmerzauslösenden, biologischen Mechanismen einzuteilen, welche charakteristische Beschwerdebilder hervorrufen, als auf der Ätiologie der Neuropathie“, erläuterte Baron bei einem Symposium des Unternehmens Pfizer.

In dem vom Bun­des­for­schungs­minis­terium geförderten Deutschen Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz (DFNS), dessen Sprecher Baron ist, hat die Analyse der Daten von circa 1 500 Patienten mit neuropathischen Schmerzen ergeben, dass es etwa zehn Phänotypen mit charakteristischen, somatosensorischen Reaktionsmustern gibt. Die klinische Charakterisierung erfolgte quantitativ mit einem im DFNS weiterentwickelten Verfahren, der quantitativ sensorischen Testung (QST). Die QST besteht aus 13 Einzeltests, in denen alle Qualitäten der Sensibilität untersucht werden, wie Temperatur-, Berührungs- und Vibrationsempfinden. Mithilfe der QST lässt sich zudem die Diagnose neuropathischer Schmerz absichern: 60 Prozent der Patienten mit verletzungsbedingten peripheren Neuropathien und 81 Prozent mit postherpetischen Neuralgien fielen in fünf dieser Subgruppen, erläuterte Baron. Circa 35 Prozent der neuropathischen Schmerzen sind verletzungsbedingt inklusive Operationen. Herpes-zoster-Patienten machen circa 20 Prozent aus. Häufigste Ursache für neuropathischen Schmerz ist Diabetes.

Aus Studien gibt es nach den Worten von Bouhassira Hinweise darauf, dass die verschiedenen Phänotypen mit dem Ansprechen auf bestimmte Arzneimittel korrelierten, dies müsse aber intensiver untersucht werden. Anitidepressiva, Antikonvulsiva und Opioide – Standardmedikamente bei neuropathischen Schmerzen – reduzierten nur bei 30 bis 40 Prozent der Betroffenen die Symptomatik auf ein akzeptables Maß. Eine differenziertere phänotypische Einteilung könne die Designs von klinischen Studien optimieren helfen, indem Medikamente vorrangig an pathophysiologisch definierten Untergruppen als mögliche Responder geprüft würden.

Außer suboptimalen Einschlusskriterien erschwere der Placeboeffekt die Interpretation klinischer Studien: So sei die Reduktion von Beschwerden bei der Gabe von Antidepressiva und Analgetika nur zu etwa 25 Prozent auf den Verumeffekt zurückzuführen, zu 25 Prozent aber auf Spontanremission und zu circa 50 Prozent auf einen Placeboeffekt in Form einer Erwartung positiver Wirkungen, sagte Prof. Dr. med. Fabrizio Benedetti (Turin). „In der Routinebehandlung eines Schmerzpatienten kann man den Placeboeffekt als erwünschte Reaktion uneingeschränkt nutzen“, so Benedetti gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt (DÄ). In wissenschaftlichen, klinischen Untersuchungen aber können ausgeprägte Placeboantworten oder starke Response-Schwankungen in der Placebogruppe die Wirkung der Verumbehandlung überdecken oder die Arzneimitteleffekte in der Verumgruppe unter das Niveau der statistischen Signifikanz senken. So habe eine Metaanalyse von 106 Studien, in denen Medikamente gegen neuropathische Schmerzen untersucht worden seien, ergeben, dass der Wirksamkeitsnachweis einer Substanz bei einer niedrigen Ansprechrate auf Placebo wahrscheinlicher gewesen sei als bei hohen Placeboantworten und in Studien vor der Markteinführung häufiger ein positives Ergebnis erzielt worden sei als nach dem Launch (Neurology 2008; 4: 250–1), erläuterte Baron. „Die Placeboreaktion eines Menschen ist nichts Fixes, sie kann sich ändern, in Abhängigkeit vom psychosozialen Kontext der Person zum Zeitpunkt des Tests“, betonte Baron gegenüber dem DÄ. Psychosoziale Faktoren äußern sich in Erwartungen und in Lerneffekten. Werden nun Erfolge bei der Anwendung eines Medikaments kommuniziert, zum Beispiel über Chatrooms von Patientengruppen, kann dies, so Barons Hypothese, die Erwartungen an die Wirkung der Substanz erhöhen und damit die Placebo-Response-Raten. In folgenden Studien lässt sich die Überlegenheit einer Verummedikation gegenüber einem Scheinpräparat dann schwieriger belegen.

Bei Alzheimerpatienten ist kein Placeboeffekt auslösbar
Dabei sei nachgewiesen, dass die kognitive Modulation der Reaktion auf ein Medikament über dieselben biochemischen Mechanismen erfolgen könne wie die Wirkung der pharmakologisch aktiven Substanz, berichtete Benedetti. Bei analgetischen Placeboeffekten beispielsweise würden endogene Opioide freigesetzt im dorsolateralen, frontalen Cortex, im anterioren Cingulum, in der Insula und im Nucleus accumbens (Abstr. TW 14 unter www.iasp-pain.org). Der dorsolaterale, präfrontale Cortex ist in komplexe kognitive Aufgaben involviert und hat exekutive Funktion. Diese Hirnregion wird bei einer placeboinduzierten Analgesie offenbar aktiviert, wie Untersuchungen mit der funktionellen Kernspintomografie bestätigten (Abstr. PF 146). Bei Alzheimerpatienten, die Läsionen im präfrontalen Cortex haben, lässt sich durch Placeboanalgesie keine Schmerzminderung mehr erzielen. „Mit bildgebenden Verfahren ist unter experimentellen Bedingungen vorhersagbar, wer auf eine Placeboanalgesie ansprechen wird und wer nicht“, erläuterte Benedetti gegenüber dem DÄ. In der Klinik sei eine solche Vorhersage bislang kaum möglich.

Mit ausgefeilten Test-Settings hat Benedetti eruiert, dass eigene Erfahrungen, also Konditionierungseffekte, bei der Frage, wie ein Patient auf eine Placeboanalgesie reagiert, eine größere Bedeutung haben als Erwartungen, die verbal vermittelt wurden (Curr Opin Psychiatry 2008; 2: 189–95). Nahmen Benedetti und sein Team nun zu den Komponenten „Lernen durch eigene Erfahrung“ und „verbale Instruktion“ eine dritte Komponente hinzu, und zwar „Lernen durch Beobachtung anderer Menschen in einer Testsituation“, stellten sie fest, dass Lernen durch Beobachtung die eigene Reaktion auf Placeboanalgesien stärker beeinflusste als die verbale Suggestion (Abstr. PW 093).

Solche neuen Erkenntnisse über die psychosozialen Komponenten der Placebowirkung sollen helfen, Studien besser zu planen und zu interpretieren. In einer einfach verblindeten Placebo-run-in-Phase zum Beispiel – nur der Arzt ist informiert – wird den Probanden gesagt, sie könnten irgendwann im Verlauf der Studie entweder Placebo oder Verum erhalten. In der ersten Phase erhalten sie dann ausschließlich ein Placebo. Anschließend können die Placebo-Responder vom weiteren Verlauf ausgeschlossen, die Placebo-Non-Responder dagegen doppelblind in zwei Arme randomisiert werden, in Verum und Placebo. Nachteil: Die Placeboantwort kann bei einer Person im Zeitverlauf der Studie variieren. „Grundsätzlich hätte ich bei solchen Selektionen Bedenken, dass die Zusammensetzung der Patienten in der Placebogruppe nicht mehr der einer entsprechenden Population in der allgemeinen Bevölkerung entspricht“, räumte Benedetti ein. Diese Bedenken teilen offenbar viele Zulassungsbehörden. „Wir stehen in der Diskussion darüber mit den Zulassungsbehörden noch am Anfang“, sagte Baron.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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