ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2008Sensibel, intermediär und resistent – Wirkintensität von Antibiotika

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Sensibel, intermediär und resistent – Wirkintensität von Antibiotika

Susceptible, Intermediate, and Resistant – The Intensity of Antibiotic Action

Dtsch Arztebl 2008; 105(39): 657-62; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0657

Rodloff, Arne; Bauer, Torsten; Ewig, Santiago; Kujath, Peter; Müller, Eckhard

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Einleitung: Die Beurteilung der Resistenz von Infektionserregern wurde bisher in verschiedenen Ländern höchst unterschiedlich gehandhabt. Daher können publizierte Ergebnisse zur Resistenzlage oft nicht sinnvoll miteinander verglichen werden. In Deutschland können für identische Mikroorganismen von unterschiedlichen Laboratorien unter Umständen auch abweichende Untersuchungsergebnisse mitgeteilt werden, weil keine einheitliche Beurteilungssystematik besteht. Dies stellt einen unbefriedigenden Zustand dar.
Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung und von Gremien-Berichten.
Ergebnisse: Mit dem neuen ISO-Standard 20776 zur Durchführung der Resistenzbestimmung von Infektionserregern und der von der European Society for Clinical Mi-
crobiology and Infectious Diseases harmonisierten Beurteilungssystematik wird die Resistenztestung auf eine neue Grundlage gestellt. Dadurch wird die Verlässlichkeit der Kategorisierung von Infektionserregern als sensibel, intermediär oder resistent gegenüber einzelnen Antibiotika verbessert und für Europa vereinheitlicht.
Diskussion: Für eine Reihe von Antibiotika wird sich die Beurteilungsgrundlage für sensibel, intermediär und resistent ändern. Die Vergleichbarkeit mit früheren Resistenzdaten wird erschwert. Die neuen Beurteilungen berücksichtigen jedoch den aktuellen Erkenntnisstand zu Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von antimikrobiellen Chemotherapeutika.
Dtsch Arztebl 2008; 105(39): 657–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0657
Schlüsselwörter: Resistenzprüfung, Antibiotikum, Pharmakokinetik, In-vitro-Diagnostikum, bakteriologische Testung
LNSLNS Nachgewiesene Infektionserreger werden im mikrobiologischen Labor meist auf vorhandene Resistenzen gegenüber unterschiedlichen Antiinfektiva untersucht, um unwirksame Therapien zu vermeiden. Dem behandelnden Arzt werden die Untersuchungsergebnisse in der Regel in kategorisierter Form unter Verwendung der Prädikate sensibel (früher: empfindlich), intermediär (früher: mäßig empfindlich) und resistent übermittelt. Diese Information kann einerseits zur Optimierung der Behandlung eines einzelnen Patienten genutzt werden, andererseits kann mit den Daten in aggregierter Form die Resistenzlage abgebildet werden. Diese ist wiederum ein wesentliches Kriterium bei der Auswahl eines Antibiotikums zur initialen, so genannten empirischen Therapie einer Infektionskrankheit (1, 2). Mit den beschrieben Veränderungen bei der Beurteilungssystematik werden mehr Resistenzmechanismen erfasst und neue Erkenntnisse hinsichtlich der Pharmakokinetik und -dynamik von antimikrobiellen Chemotherapeutika berücksichtigt. Damit wird die Sicherheit in der Beurteilung weiter verbessert.

Diese Übersichtsarbeit stellt die Grundlagen für die Beurteilung der Resistenz von Infektionserregern dar und weist auf wesentliche Veränderungen hin, die sich aus dem Versuch einer europaweiten Angleichung der Beurteilungskriterien ergeben. Dazu wurde selektiv recherchierte Literatur ausgewertet und es wird von den Ergebnissen der Arbeitssitzungen der einschlägigen CEN/ISO(Comité Européen de Normalisation, International Organization for Standardization)-Arbeitsgruppe, des DIN Ausschusses „Chemotherapeutische Untersuchungsmethoden“ sowie der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) berichtet.

Bestimmung mikrobieller Empfindlichkeit
Eine wesentliche Aufgabe der medizinischen Mikrobiologie ist die phänotypische In-vitro-Testung der Wirkung von antimikrobiellen Substanzen auf nachgewiesene Infektionserreger. Dazu sind eine Reihe von Untersuchungsverfahren entwickelt worden. So kann zum Beispiel die abtötende Wirkung von Antibiotika durch die Untersuchung der Bakterizidiekinetik beschrieben oder die minimale bakterizide Konzentration für ein Antibiotikum und einen Bakterienstamm bestimmt werden (3, 4). Solche Untersuchungen dienen in der Regel der grundlegenden Charakterisierung von Interaktionen zwischen Substanz und Mikroorganismus. Zur Einschätzung von therapeutischen Optionen ist es meist ausreichend, die minimale Hemmkonzentration (MHK) zu ermitteln. Die MHK ist die geringste Konzentrationen eines Antibiotikums, die in vitro gerade noch ein weiteres Wachstum des Infektionserregers verhindert. Um reproduzierbare Testergebnisse zu erzielen, ist es erforderlich, Testverfahren zu standardisieren, weil Parameter wie zum Beispiel Kulturmedium, Einsaatmenge der Mikroorganismen (Inokulum), Inkubationstemperatur und -dauer das Untersuchungsergebnis beeinflussen (5). In Deutschland widmet sich dieser Aufgabe seit mehr als 40 Jahren der Arbeitsausschuss „Chemotherapeutische Untersuchungsmethoden“ des Normenausschusses Medizin (NAMed) im Deutschen Institut für Normung. Trotzdem wurden in Deutschland auch andere Standardisierungen, namentlich die des Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI, vormals NCCLS = National Committee on Clinical Laboratory Standards, USA), angewendet. Auf Initiative des DIN ist in den letzten drei Jahren eine Norm der International Organization for Standardization (ISO 20776-1) (6) erarbeitet und verabschiedet worden, die nunmehr weltweite Gültigkeit hat. Als Referenzmethode zur Ermittlung einer MHK wurde die Mikrobouillondilution festgelegt (Tabelle 1). Daneben ist eine weitere Norm entstanden, die Qualitätskriterien für abgeleitete Testverfahren vorgibt (ISO 20776-2) (7). Diese Norm wurde erforderlich, weil insbesondere aus Kostengründen häufig keine MHK-Bestimmungen, sondern andere automatisierte oder vereinfachte Verfahren eingesetzt werden.

Das Ergebnis der MHK-Bestimmung für ein Antibiotikum ist eine Konzentration in mg/L, die zusammen mit bekannten pharmakokinetischen Parametern der Substanz eine Beurteilung der mutmaßlichen therapeutischen Wirksamkeit zulässt. Im Einzelfall können zusätzlich spezielle Gegebenheiten des Patienten berücksichtigt werden. Dazu sind aber entsprechende pharmakokinetische Kenntnisse erforderlich. Zur Vereinfachung hat man standardisierte Beurteilungen anhand von Grenzwerten festgelegt, die eine Zuordnung der MHK-Werte zu den Kategorien sensibel, intermediär und resistent erlauben. Nach der neuen, weltweit gültigen ISO 20776-1 sind sie wie folgt definiert:
- Sensibel (s): Als sensibel gegen ein bestimmtes Antibiotikum wird ein Bakterienstamm dann bezeichnet, wenn er in vitro von einer Konzentration dieses Wirkstoffs inhibiert wird, die mit einer hohen therapeutischen Erfolgswahrscheinlichkeit assoziiert ist.
- Intermediär (i): Als intermediär gegen ein bestimmtes Antibiotikum wird ein Bakterienstamm dann bezeichnet, wenn er in vitro von einer Konzentration dieses Wirkstoffs inhibiert wird, die mit einem unsicheren therapeutischen Ergebnis assoziiert ist.
- Resistent (r): Als resistent gegen ein bestimmtes Antibiotikum wird ein Bakterienstamm dann bezeichnet, wenn er in vitro von einer Konzentration dieses Wirkstoffs inhibiert wird, die mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Therapieversagens assoziiert ist.

Verschiedene Umstände können eine Anpassung der Grenzwerte erforderlich machen, zum Beispiel Veränderungen der üblichen Dosierungen oder das Auftreten neuer Resistenzmechanismen. Eine Einstufung als intermediär bedeutet, dass der Erreger in für das Antibiotikum leicht zugänglichen Kompartimenten (zum Beispiel Harnwege) durchaus eliminiert werden kann, während das gleiche Antibiotikum gegen den gleichen Erreger bei anderer Infektlokalisationen (zum Beispiel Meningitis) unter Umständen nicht ausreichend wirksam wäre. Wenn erforderlich, sollten intermediär getestete Mikroorganismen mit der maximalen Dosierung des entsprechenden Antibiotikums therapiert werden. Gleichzeitig dient diese Kategorie auch als Pufferzone, die verhindern soll, dass geringfügige zufällige Variationen der Testbedingungen zu wechselnden Ergebnisinterpretationen zwischen sensibel und resistent führen.

Grenzwertfindung
Die Festlegung der Grenzwerte erfolgt auf der Basis vieler Daten. Berücksichtigt werden für die jeweilige Substanz unter anderem:
- Indikationsgebiete
- Dosierung
- Pharmakokinetik
- Pharmakodynamik
- gegebenenfalls die konzentrationsabhängige Toxizität
- Ergebnisse klinischer Prüfungen
- Analyse von Fällen mit Therapieversagen.
Antibiotika weisen zum Teil sehr verschiedene Indikationsgebiete auf wie etwa Harnwegs- und Atemwegsinfektionen sowie Bauchrauminfektionen (8). Die Antibiotikum-Konzentrationen können jedoch in verschiedenen Geweben/Organen deutlich unterschiedlich sein, was die Grenzwertfindung erschweren kann. Kommen im Laufe der Zeit neue Indikationsgebiete hinzu, sind die Grenzwerte zu überdenken. Viele Antibiotika können in unterschiedlichen Dosierungen angewendet werden (9). Diese Tatsache berücksichtigt unter anderem der Intermediärbereich. Intermediär getestete Infektionserreger sollten deshalb mit einer hohen Dosis des entsprechenden Antibiotikums behandelt werden.

Zur Pharmakokinetik zählt insbesondere die Betrachtung der Halbwertszeit, der Eiweißbindung der Substanz und der Spiegelverläufe in unterschiedlichen Geweben. Probandendaten werden heute mittels Monte-Carlo-Simulation auf große Kollektive übertragen und geben einen besseren Eindruck möglicher interindividueller Schwankungen (10). Die Simulation dient dabei der stochastischen Überprüfung von komplexen Verteilungen.

Zu den wichtigen pharmakodynamischen Daten zählen:
- MHK-Verteilungen für die in den Indikationsbereichen vorkommenden Infektionserreger
- Vergleiche von MHK und minimaler bakterizider Konzentration
- Absterbekinetiken
- Inokulumeffekte
- tierexperimentelle Daten.

MHK-Verteilungen für eine Erregerspezies weisen oft eine bimodale Verteilung auf, bei der die sogenannten Wildtypen ohne Resistenzmechanismen für das entsprechende Antibiotikum Spezies-typische niedrige MHK-Werte zeigen. Stämme mit Resistenzeigenschaften setzen sich davon mit höheren MHK-Werten deutlich ab (Grafik). Die MHK-Verteilung kann allein jedoch keine Auskunft über klinischen Erfolg oder Misserfolg geben. Um die Grenzwerte festzulegen, ist die Kombination der Monte-Carlo-Simulationen aus der Pharmakokinetik und der tierexperimentellen Daten aus der Pharmakodynamik wegweisend (11). Klinische Prüfungen erlauben eine Analyse der Zusammenhänge zwischen MHK-Werten der Infektionserreger und dem klinischen beziehungsweise mikrobiologischen Therapieergebnis (12).

Aufgrund der Vielfalt der zu berücksichtigenden Daten ist es offensichtlich, dass der Prozess der Grenzwertfindung kein exakter wissenschaftlicher Vorgang sein kann, sondern Argumente abgewogen und Substanzen in ein bestehendes Gefüge von Grenzwerten eingeordnet werden müssen. Es verwundert daher auch nicht, dass unterschiedliche Organisationen, die sich mit der Grenzwertfindung beschäftigt haben, auch zu unterschiedlichen Ergebnissen gekommen sind. So kann ein Erreger, der in den USA als sensibel (nach CLSI) bewertet wird, unter Umständen in Deutschland als resistent (nach DIN 58940) eingestuft werden.

Anpassung der Grenzwerte in Europa
In Deutschland legte der Arbeitsausschuss „Chemotherapeutische Untersuchungsmethoden“ im Deutschen Institut für Normung (DIN) die zur Kategorisierung erforderlichen Grenzwerte fest. Sie wurden mit dem Beiblatt 1 zur DIN 58940-4 publiziert und nach Notwendigkeit aktualisiert (13). Neben dem DIN-Arbeitsausschuss gibt es in Europa weitere aktive Gruppen, die Grenzwerte publizieren – mit teilweise erheblichen Unterschieden. Diesen Missstand hat die European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) aufgegriffen und es wurde eine Arbeitsgruppe zur Angleichung der europäischen Grenzwerte eingerichtet (EUCAST). Das Exekutivkomitee dieser Arbeitsgruppe hat nunmehr für Europa einheitliche Grenzwerte zur Beurteilung von MHK-Werten für wichtige Antibiotika vorgelegt. Diese sind im Internet abrufbar (http://www.escmid.org/sites/index_f.aspx?par=2.4) (Tabelle 2). Ferner hat das EUCAST eine Vereinbarung mit der EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) getroffen, die eine Einbeziehung in den Zulassungsprozess neuer antimikrobieller Chemotherapeutika vorsieht. Die Grenzwerte werden in die europäisch gültigen Fachinformationen eingehen.

Der DIN-Arbeitsauschuss hat diese Entwicklung aktiv begleitet und wird die entsprechenden Festlegungen übernehmen. Das heißt, die Vorgaben des EUCAST werden in revidierten DIN-Standards umgesetzt (Herbst 2008). Dadurch werden sich in Deutschland wichtige Veränderungen ergeben. Bisher wurden alle Erreger nach einheitlichen Grenzwerten beurteilt. Dies führte regelmäßig zu Problemen, weil für unterschiedliche Erregerspezies die Häufungen der bimodalen Verteilung bei unterschiedlichen MHK-Werten auftreten. Nun werden Grenzwerte für einzelne Erregergruppen festgelegt; so zum Beispiel für Staphylokokken, Pneumokokken, Enterokokken und so weiter (Tabelle 2). Dieses Vorgehen ermöglicht, Grenzwerte für einzelne Erregergruppen so anzupassen, dass zusammenhängende Erregerhäufungen (zum Beispiel Wildtypen ohne Resistenzmechanismus) nicht durch einen Grenzwert voneinander getrennt werden.

Veränderungen gegenüber früher gemäß DIN 58940-4 Beiblatt 1 gültigen Grenzwerten werden insbesondere die Cephalosporine betreffen. Hier war es nötig, für die Enterobacteriaceae den Grenzwert zwischen sensibel und intermediär weiter zu reduzieren, um Erreger mit klinisch relevanten Breitspektrumlaktamasen (ESBL, „extended spectrum b-lactamase“) nicht fälschlich als sensibel zu kategorisieren. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Infektionen mit Erregerstämmen, die ESBLs aufweisen, durch Cephalosporine nur schlecht oder gar nicht therapierbar sind (14). Im Übrigen wird es nur geringfügige Veränderungen gegenüber den früheren DIN-Grenzwerten geben. Allerdings wird ein Vergleich von älteren und neuen Resistenzraten nicht sinnvoll sein, da so vermeintliche Trends abgebildet würden, die lediglich auf der Veränderung von Grenzwerten beruhen und nicht auf Änderungen der Antibiotikaverträglichkeit des Erregers.

Unterschiede zwischen Europa und den USA
Besonders augenfällig sind Unterschiede zwischen der europäischen und US-amerikanischen Bewertung (Beispiel für Cefotaxim in Tabelle 3). Bei der Beurteilung ist unter anderem zu berücksichtigen, dass eine Stunde nach der intravenösen Gabe von 1 g Cefotaxim ein Blutspiegel von circa 12 mg/L vorliegt; die Halbwertszeit beträgt eine Stunde (15). Die bisherigen DIN-Bewertungen und jetzt die EUCAST-Festlegungen sind im Regelfall deutlich vorsichtiger als die der CLSI. Allerdings werden beide Bewertungssysteme, DIN und CLSI, in Deutschland parallel verwendet. Dem klinisch tätigen Arzt ist bedauerlicherweise meist unbekannt, nach welchem Standard der mikrobiologische Befund erstellt wurde und wie groß die Unterschiede vieler Erreger-Substanz-Kombinationen tatsächlich sind. Im Extremfall entsprechen die Beurteilungsunterschiede einer 16-fachen Dosis zum Beispiel bei Cefotaxim und Enterobacteriaceae. Ähnliches gilt für publizierte epidemiologische Daten. Häufig fehlt jede Angabe der benutzen Grenzwerte. Insoweit ist es sinnvoller, MHK-Verteilungen (Grafik) darzustellen, weil sonst eine Vergleichbarkeit mit Daten anderer Autoren oftmals nicht gegeben ist.

Die Hersteller automatisierter Testsysteme geben an, dass sie den EUCAST-Spezifikationen entsprechende Testkits anbieten werden. Schwierig wird die Umsetzung der neuen Grenzwerte für andere abgeleitete Testverfahren, insbesondere den Agar(-Plättchen-)diffusionstest. Aufgrund der veränderten MHK-Grenzwerte müssten auch die entsprechenden Hemmhofdurchmesser geändert werden. Die den bisherigen DIN-Grenzwerten zugrunde liegenden Korrelationen sind bedauerlicherweise oft viele Jahre alt und nicht ausreichend dokumentiert. Für die Umsetzung der EUCAST-Grenzwerte müssten also neue umfangreiche Untersuchungen zur Korrelation von MHK-Werten und Hemmhofdurchmessern für jedes einzelne Antibiotikum durchgeführt werden. Darüber hinaus müssten die Vorgaben der neuen ISO 20776-2 erfüllt werden. Weil abzusehen ist, dass der Agardiffusionstest ebenfalls europaweit vereinheitlicht wird, insbesondere im Hinblick auf das zu verwendende Inokulum, scheint es nicht sinnvoll, diesen Aufwand für das nach DIN 58940-3 standardisierte Verfahren jetzt noch zu betreiben. Damit werden auf absehbare Zeit mit diesem Testverfahren keine mit den EUCAST/DIN-Grenzwerten übereinstimmende Ergebnisse zu erzielen sein. Dies wird bei Akkreditierungen sowie im Rahmen der Ringversuche Probleme bereiten. Ein Rückgriff auf CLSI-Grenzwerte scheint nicht sinnvoll, weil dies die Unterschiede weiter verschärfen würde. Zurzeit bemüht sich das EUCAST einen europäischen Plättchen-Diffusionstest mit entsprechenden Hemmhofgrenzwerten zu erarbeiten. Ergebnisse sind aber erst Ende 2009 zu erwarten.

Resümee
Die neuen EUCAST/DIN-Beurteilungskriterien für sensibel, intermediär und resistent werden auch weiterhin nicht indikationsbezogen sein können. Bei einzelnen Substanzen werden aber die zugelassenen Indikationen Einfluss auf die Grenzwerte haben. So ist ein Antibiotikum, das ausschließlich für Harnwegsinfektionen zugelassen ist, anders zu beurteilen als solche, die auch bei Atemwegsinfektionen eingesetzt werden. Bei den Grenzwerten zum Beispiel für Neisseria meningitidis wurde berücksichtigt, dass dieser Erreger im Regelfall eine Infektion des zentralen Nervensystems verursacht. Für eine Reihe von Erreger-Antibiotikum-Kombinationen wurden keine Festlegungen getroffen. Damit wurde einerseits die Tatsache einbezogen, dass Erreger unter Umständen nicht im Wirkspektrum eines bestimmten Antibiotikums liegen. Andererseits wurde auch auf die Festlegung eines Grenzwertes verzichtet, wenn keine ausreichenden und publizierten klinischen Erfahrungen vorlagen.

Die neuen Standards (ISO, EUCAST/DIN) erhöhen die Komplexität der Resistenzbestimmung von Infektionserregern. Die neuen in Europa vereinheitlichten Grenzwerte werden aber die Verlässlichkeit der Kategorisierung von Infektionserregern nach sensibel, intermediär und resistent weiter verbessern. Dies entbindet den rezeptierenden Arzt aber nicht von seiner Pflicht, differenziert vorhandene Optionen beim Einsatz eines Antibiotikums abzuwägen.

Interessenkonflikt
Prof. Müller erhielt finanzielle Unterstützung von den Firmen Astra Zeneca,
Sanofi-Aventis Germany, Bayer Vital GmbH, Biosyn Arzneimittel GmbH, Biotest AG, Fresenius Medical Care, MSD Sharp & Dohme GmbH, Novartis Pharma, Pfizer Pharma GmbH, Weyeth Pharma. Er ist Mitglied in Advisory Boards Caspofungin (MSD Sharp & Dohme GmbH; Merck, USA), Voriconazol (Pfizer Pharma GmbH), Anidulafungin (Pfizer Germany, Pfizer Europa), Posaconazol (Essex Pharma,
invited).

Prof. Rodloff erhielt finanzielle Unterstützung für Beratung, Vorträge und Reisekosten von den Firmen Biomerieux, Dade Behring, MSD, Pfizer, Optimer, Sanofi-Aventis, Wyeth, Novartis, Bayer, Chameleon.
PD Dr. Bauer, Prof. Ewig und Prof. Kujath erklären, dass kein Interessenkonflikt
im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 11. 2007, revidierte Fassung angenommen: 13. 5. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Arne Rodloff
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie
Universität Leipzig
Liebigstraße 24
04103 Leipzig
E-Mail: acr@medizin.uni-leipzig.de

Summary
ntroduction: Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous disorder with subtypes that differ considerably in morphology and in their underlying chromosomal and molecular aberrations, which, in turn, determine their prognosis. The establishment of the indications for allogeneic stem cell transplantation (SCT) therefore requires individualized risk stratification based on a combination of multiple diagnostic methods, including cytogenetic and molecular genetic studies, and immunophenotyping, as well as the sensitivity of the disease to chemotherapy.
Methods: This article surveys the current strategies for establishing the indications for SCT in AML on the basis of a selective review of the relevant literature in the Medline database.
Results: In patients with a high risk constellation—e.g., chromosome 7 anomalies, complex aberrations, or FLT3-length mutations—there is an indication for SCT in first remission. The balanced translocations t(15;17) and t(8;21), and the inversion inv(16) are prognostically favorable and are thus not considered an indication for SCT in first remission. The establishment of indications for stem cell transplantation also depends on the residual leukemic cell burden (minimal residual disease, MRD) as determined by the quantitative polymerase chain reaction or by flow cytometry, as well as an insufficient response to induction chemotherapy. Reduced-dose conditioning, a new technique that lessens acute toxicity, has been found to be associated with a 30% to over 50% two-year survival rate when used in the treatment of chemotherapeutically unresponsive or relapsing AML.
Discussion: The indications for allogeneic SCT in AML should be further refined by more investigation in large studies.
Dtsch Arztebl Int 2008; 105(39): 663–9
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0663
Key words: stem cell therapy, myelopathy, leukemia treatment, molecular medicine, indications
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