Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel

Einleitung: Vitamin-B12-Mangel ist weit verbreitet. Zu den Risikogruppen gehören ältere Personen, Vegetarier, Schwangere sowie Patienten mit Nieren- oder intestinalen Erkrankungen. Die neurologischen Symptome des VitaminB12-Mangels sind unspezifisch und können irreversibel sein. Eine frühzeitige Diagnostik ist daher wichtig, wobei sensitive und möglichst spezifische Marker des VitaminB12-Mangels zu verwenden sind.
Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche.
Ergebnisse und Diskussion: Gesamt-Vitamin-B12 im Serum ist ein später, relativ unsensitiver und unspezifischer Biomarker des B12-Mangels. Holotranscobalamin (Holo-TC), auch als aktives B12 bezeichnet, ist der früheste Laborparameter des B12-Mangels. Methylmalonsäure (MMA) ist ein funktioneller B12-Marker, der bei leerem B12-Speicher ansteigt. Erniedrigtes Holo-TC zeigt allein bereits die Entleerung der B12-Speicher, das heißt eine negative B12-Bilanz, an. Im Zusammenhang mit erhöhtem MMA und Homocystein ist es Indikator für einen metabolisch manifesten B12-Mangel. Dabei können klinische Symptome noch fehlen. Die diagnostische Verwendung von Holo-TC erlaubt therapeutische Schritte, bevor irreversible neurologische Schäden auftreten. Da die ersten klinischen Anzeichen eines B12-Mangels unspezifisch sind, sollten sich Risikogruppen regelmäßig alle zwei bis drei Jahre untersuchen lassen. Aufgrund ausstehender randomisierter kontrollierter Studien haben die diagnostischen wie therapeutischen Vorschläge Empfehlungscharakter.
Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 680–5
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680
Schlüsselwörter: Vitamin B12, neurologische Diagnostik, Diagnosestellung, Therapiekonzept, Homocystein

Vitamin-B12-Mangel tritt in der Bevölkerung häufiger auf als bisher angenommen (1, 2). Da ein B12-Mangel zu irreversiblen neurologischen Schädigungen führen kann, ist eine frühzeitige Diagnose erforderlich (3, e1, e2). In den letzten Jahren sind neue und sensitive labordiagnostische Marker für den Vitamin-B12-Status verfügbar geworden. Deshalb ist es wichtig, den Stellenwert des Vitamin B12 als Marker für den Vitamin-B12-Status zu revidieren. Dieser Artikel beschreibt Ursachen und Folgen eines Vitamin-B12-Mangels und stellt die zurzeit verfügbaren Labormarker zur Diagnostik einer Vitamin-B12-Mangelerkrankung vor.

Die Erforschung des Vitamin B12 (Cobalamin) begann bereits 1926, als George Minot und William Murphy entdeckten, dass die perniziöse Anämie mit großen Lebermengen in der Nahrung therapierbar ist. Vitamin B12 wird ausschließlich in Mikroorganismen synthetisiert und ist für die Menschen ein essenzieller Bestandteil bei der Methylgruppenübertragung und der Zellteilung. Das Vitamin ist wesentlich an der Proliferation, Reifung und Regeneration von Nervenzellen beteiligt. Zusammen mit Folsäure sorgt es als enzymatisch essenzieller Kofaktor des Homocystein-Stoffwechsels für einen niedrigen Homocystein-Spiegel.

Methoden
Diese Übersichtsarbeit basiert auf einer Aufarbeitung selektiv recherchierter Literatur. Hierzu wurde die Datenbank Pubmed nach den folgenden Schlüsselwörtern durchsucht: „diagnosing vitamin B12 deficiency“, „symptoms of vitamin B12 deficiency“, „metabolic markers of vitamin B12 deficiency“. Die Autoren benutzten für ihre wissenschaftliche und klinische Arbeit anerkannte Referenzen.

Ergebnisse und Diskussion
Transport und metabolische Funktion des Vitamins B12
Vitamin B12 ist einerseits Kofaktor der L-Methylmalonyl-CoA-Mutase, wo es als Desoxyadenosylcobalamin an der Isomerisation von L-Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA beteiligt ist. Andererseits ist es als Methylcobalamin Kofaktor der Methionin-Synthase (e3). Dieses Enzym überträgt bei der Synthese von Methionin eine Methylgruppe des 5-Methyltetrahydrofolats auf Homocystein. Bei intrazellulärem Cobalaminmangel kommt es daher zum Anstieg von Methylmalonsäure (MMA) und von Homocystein im Blutplasma.
Vitamin B12 aus der Nahrung wird im Magen durch Pepsin und Salzsäure aufgeschlossen, lagert sich an R-Binder-Proteine (Haptocorrine) an und wird im intestinalen Lumen in einem pH-abhängigen Prozess auf den Intrinsic Factor (IF) übertragen. Im unteren Ileumabschnitt bindet der IF-B12-Komplex an IF-Rezeptoren auf der Membranoberfläche der Enterozyten und wird dann durch die Ileummembran transferiert. Vitamin B12 wird in den Enterozyten freigesetzt und auf Transcobalamin II (TC) übertragen (Grafik 1). Der B12-TC-Komplex, als Holotranscobalamin (Holo-TC) bezeichnet, gelangt in die Blutbahn und zirkuliert dort bis zu seiner zellulären Aufnahme. Maximal 30 % des zirkulierenden B12 sind an TC gebunden, das das metabolisch aktive B12 darstellt. Das Haptocorrin-gebundene Vitamin B12 dient in erster Linie dem Rücktransport von überschüssigem Vitamin B12 zur Leber.

Moderne Biomarker für metabolischen Vitamin-B12-Mangel
Gesamt-Vitamin-B12 wird derzeit in der Diagnostik als Parameter der ersten Wahl kostengünstig eingesetzt, hat aber eine limitierte Spezifität und Sensitivität, vor allem bei Personen mit Vitamin-B12-Konzentrationen < 400 pmol/L (e4, 4). Bei einer Gesamt-Vitamin-B12-Konzentration im unteren Referenzbereich zwischen 156 bis 400 pmol/L kann ein Vitamin-B12-Mangel nicht ausgeschlossen werden. Auch bei Personsn mit B12-Konzentrationen im Referenzbereich (> 156 pmol/L) können klinische Zeichen eines Vitamin-B12-Mangels auftreten (5). Personen mit normalen Vitamin-B12-Spiegeln können bereits erhöhte MMA-Konzentrationen (> 300 nmol/L) und erniedrigte Holo-TC-Spiegel (< 35 pmol/L) infolge eines intrazellulären, metabolisch manifesten (funktionellen) Vitamin-B12-Mangels aufweisen (4). Umgekehrt sind auch normale MMA-Spiegel bei erniedrigten Vitamin-B12-Konzentrationen als falschpositiver Befund möglich.

Ein erniedrigter Holo-TC-Spiegel im Serum gilt als frühester Marker eines B12-Mangels und ist ein Hinweis darauf, dass der Körper über nicht ausreichend verwertbares Vitamin B12 verfügt und die B12-Speicher sich aufgrund der negativen Vitamin-B12-Bilanz bereits leeren (4). In diesem Stadium werden klinische oder hämatologische Symptome noch nicht beobachtet.

Ein erniedrigtes Holo-TC zusammen mit erhöhtem MMA und Homocystein sind indikativ für einen metabolisch manifesten B12-Mangel. Bei diesem können bereits klinische Anzeichen vorliegen oder auch noch fehlen – der Patient kann dementsprechend noch ohne klinische Auffälligkeiten sein (6). Der metabolisch manifeste B12-Mangel kann sich aber beispielsweise bereits negativ auf den Knochenstoffwechsel auswirken und zur Stimulation von Osteoklasten führen (7). Die Prävalenz eines klinisch bedeutsamen B12-Mangels ist nicht genau bekannt, weil die Symptomatik eines B12-Mangels ein weites Spektrum umfasst und mit den neuen Markern deutlich häufiger ein Vitaminmangel erkannt wird.

Die MMA-Bestimmung ist teuer und erfordert spezielle Geräte wie Massenspektrometer. Der Holo-TC-Immunoassay steht derzeit als automatisierter Test zur Verfügung. Die Kosten sind etwa doppelt so hoch wie für Gesamt-Vitamin-B12. Angesichts des Kosten-Nutzen-Effekts durch die frühe Erkennung eines B12-Mangels mithilfe von Holo-TC wird sich dieser Test als Laborparameter erster Wahl für den Vitamin-B12-Status etablieren.

Zum Thema Screening auf B12-Mangel besteht noch keine Einigkeit. Ein Screening ist dann sinnvoll, wenn man erste Anzeichen eines B12-Mangels deutlich vor der Entstehung neurologischer oder hämatologischer Anomalien feststellen kann. Deshalb kommen hierfür nur die modernen Biomarker wie Holo-TC und MMA infrage. Obwohl Holo-TC ein sehr früher und MMA ein funktioneller Biomarker für einen B12-Mangel ist, gibt es keinen universellen Marker für den Vitamin-B12-Status, weil Limitationen bezüglich ihrer diagnostischen Aussagekraft bestehen (Grafik 2).

Entwicklung und Klinik des Vitamin-B12-Mangels
Eine unzureichende B12-Aufnahme oder gestörte Resorption führen zu einem Vitamin-B12-Mangel. Den RDI-Empfehlungen („recommended dietary intake“ des National Research Council of the United States National Academy of Sciences) entsprechend, sollten Erwachsene täglich 2,4 µg Vitamin B12 zu sich nehmen, Schwangere bis zu 6 µg (8). Die Ermittlung der erforderlichen B12-Aufnahme basiert auf der Berechnung der B12-Menge, die notwendig ist, um einen normalen hämatologischen Status (normales Hb und mittleres zelluläres Volumen der Erythrozyten [MCV]) zu erhalten und die Remission bei perniziöser Anämie zu bewahren. Zur Zeit der Festlegung der RDI-Empfehlungen waren keine Studien vorhanden, die die direkte Beziehung zwischen B12-Aufnahme und MMA-Konzentration untersuchten. Neue Daten zeigen, dass die Plasmakonzentration von MMA und Homocystein bei Vitamin-B12-Aufnahme sinkt, wohingegen der Holo-TC-Spiegel steigt (9). Eine tägliche Aufnahme von mindestens 6 µg Vitamin B12 führt zu einer optimalen Plasmakonzentration der untersuchten Biomarker (9). Die neueren Studien lassen erkennen, dass die derzeit empfohlene tägliche B12-Aufnahme neu bestimmt werden sollte und besonders für ältere Menschen zu niedrig erscheint.

Vitamin B12 ist wichtig für die Synthese von DNA, die Bildung und Erhaltung der Myelinscheiden, die Synthese von Neurotransmittern und die Erythropoese. Der klinische Vitamin-B12-Mangel hat zwei wesentliche Manifestationen: die hämatologischen und die neuropsychiatrischen Erkrankungen. Symptome treten sehr häufig schon vor dem Unterschreiten des unteren B12-Referenzlimits auf (6). Die makrozytäre Anämie gilt als später Indikator eines B12-Mangels.

Die durch B12-Mangel bedingte Makrozytose kann durch einen gleichzeitigen Eisenmangel maskiert und damit die Diagnose erschwert werden (e5). Dabei dominiert die Mikrozytose des Eisenmangels über die Makrozytose des B12-Mangels, wenn der Eisenmangel schwerer als der B12-Mangel ist (e6). Der B12-Mangel kann über einen sekundären Effekt auf die Enterozyten einen zusätzlichen Eisenverlust bewirken (e6).

Im Körper bestehen große Vitamin-B12-Speicher, weshalb eine Unterversorgung klinisch erst nach Jahren evident wird. Generell entwickelt sich der B12-Mangel über verschiedene Stadien:
- Speicherentleerung
- metabolisch-funktionelle Störung
- klinische Manifestation.

Die Hyperhomocysteinämie bei B12-Mangel ist neben ihrer Bedeutung als atherogener Risikofaktor auch ein Zeichen für die Hypomethylierung, zum Beispiel von DNA, RNA, Myelin, Phospholipiden oder Neurotransmittern. Die Hypomethylierung wird durch die verminderte Bereitstellung von S-Adenosyl-Methionin (SAM) bedingt, das als universeller Methylgruppendonator dient. B12-Mangel bedingt eine Inhibition der Methionin-Synthase. Dies resultiert in einer verminderten Methionin-Synthese, wodurch die SAM-Konzentration erniedrigt wird. Die funikuläre Spinalerkrankung (Myelose) ist eine häufige neurologische Folgeerkrankung des B12-Mangels. Die bei B12-Mangel beobachteten psychiatrischen wie neurologischen Erkrankungen und kognitiven Störungen, Depressionen oder Demenz können Monate bis Jahre hämatologischen Anomalien vorausgehen beziehungsweise solche treten gar nicht auf.

Morphologische Veränderungen an Blut- und Knochenmarkzellen zählen zu den Hauptsymptomen bei B12-Mangel. Aufgrund ihrer hohen Zellumsatzrate reagiert die Hämatopoese schnell und sensibel auf den blockierten Nukleinsäurestoffwechsel. Die megaloblastäre Anämie bei B12-Mangel entwickelt sich aufgrund einer gestörten DNA-Synthese und einer dadurch bedingten Kernreifungsstörung, wohingegen sich das Zytoplasma normal entwickelt. In der Peripherie beobachtet man morphologisch mehr oder weniger stark veränderte rote Zellen (MCV > 110 fl) und hypersegmentierte Neutrophile.

Risikogruppen
Die Prävalenz eines subklinischen funktionellen B12-Mangels ist bei Verwendung sensitiver und relativ spezifischer Marker, wie MMA, Holo-TC und Homocystein, höher als bislang angenommen (10, 11). Risikogruppen für einen Vitamin-B12-Mangel sind (Tabelle):
- Patienten mit ungeklärter Anämie
- Patienten mit ungeklärten neuropsychiatrischen Symptomen
- Patienten mit gastrointestinalen Manifestationen einschließlich Stomatitis, Anorexie und Diarrhö
- ältere Personen (11)
- Vegetarier (4)
- Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, wie Magenresektion, Morbus Crohn oder Helicobacter-pylori-Infektion (12).

Bislang ist nicht systematisch untersucht worden, wie hoch bei den Risikopopulationen die Rate derer ist, die klinische Symptome aufgrund von B12-Mangel entwickeln werden.

In der Bevölkerung liegt die Prävalenz von B12-Mangel bei jüngeren Personen bei 5 bis 7 % (e7, 13). Ein funktioneller B12-Mangel, das heißt erhöhtes MMA und erniedrigtes Holo-TC, ist im Alter weit verbreitet und wurde bei 10 bis 30 % der älteren gesunden Personen über 65 Jahre diagnostiziert (10, 11, 14). Von Senioren wurde eine hohe Prävalenz an leicht abnormalem Vitamin-B12-Status berichtet, trotz Aufnahme der empfohlenen Tagesdosis (> 2,4 µg/Tag). Diesen Mangel ordnet man nicht diätischen Ursachen zu, sondern zum Beispiel einer Malabsorption (15). Bei älteren Patienten mit Vitamin-B12-Mangel aus Strasbourg wiesen 53 % eine Malabsorption auf, 33 % hatten eine perniziöse Anämie, in nur 2 % lag eine diätische Ursache vor und in 11% war die Ätiologie des B12-Mangels ungeklärt (16). Allerdings ist aufgrund der niedrigen RDI-Empfehlungen für Vitamin B12 bei älteren Menschen die diätetische Insuffizienz unterbestimmt.

Die Verwendung synthetischer B12-Präparate schützt ältere Personen vor Mangelerscheinungen (e8, 17). Dabei gibt die mit der Nahrung aufgenommene Menge allerdings keinen Hinweis auf den Vitamin-B12-Status, weil die Malabsorption ein häufiger und wichtiger interagierender Faktor ist. Außerdem treten gerade bei älteren Menschen häufig eine atrophische Gastritis, perniziöse Anämie oder Achlorhydrie auf. Erkrankungen, die den gastrointestinalen pH-Wert beeinflussen, führen ebenfalls zu B12-Mangel durch Malabsorption. Die Inzidenz von Helicobacter pylori ist bei älteren Personen hoch und kann zu gastritischer Atrophie führen und damit über eine gestörte Säureproduktion zur B12-Malabsorption (1). So wurde bei Patienten mit B12-Mangel in 56 % Helicobacter pylori festgestellt (18). Bei 40 % der Patienten stieg nach Behandlung des Helicobacter pylori der B12-Spiegel im Serum. Kürzlich wurde berichtet, dass eine längere Therapie des Helicobacter pylori (1 Jahr) einen signifikanten Anstieg des B12- (von 146 auf 271 pmol/L) und eine Abnahme des Homocystein-Spiegels (von 41 auf 13 µmol/L) bewirkte (19). B12-Malabsorption durch Helicobacter-pylori-Infektion kann somit zu Vitamin-B12-Mangel und Hyperhomocysteinämie führen (e9).

Vegetarier haben ein hohes Risiko, einen B12-Mangel zu entwickeln, weil tierische Lebensmittel als hauptsächliche B12-Quellen gelten. Ein funktioneller B12-Mangel (erniedrigtes Holo-TC, erhöhtes MMA und Homocystein) ist bei Vegetariern häufig und abhängig von der Dauer und Form der vegetarischen Diät. In einer Untersuchung an Lacto- und Lacto-ovo-Vegetariern wiesen 63 % der Probanden erhöhtes MMA (> 271 nmol/L), 73 % einen erniedrigten Holo-TC-Spiegel (< 35 pmol/L) und 33 % Hyperhomocysteinämie (> 12 µmol/L) auf. Bei Veganern fand man bei 86 % erhöhtes MMA, bei 90 % erniedrigtes Holo-TC und eine Hyperhomocysteinämie bei 55 % (4).

Personen mit einem erhöhten Bedarf an Vitaminen sind eine weitere Risikogruppe für einen B12-Mangel, zum Beispiel schwangere und stillende Frauen, Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Personen mit HIV-Infektion. Bei Einnahme von Protonenpumpen-Hemmern kann sich ebenfalls ein B12-Mangel entwickeln.

Darüber hinaus ist ein B12-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen verbreitet (20). Trotz normalem Vitamin-B12- beziehungsweise Holo-TC-Plasmaspiegel findet man bei diesen Patienten häufig erhöhte MMA- und Homocystein-Serumkonzentrationen (20). Diese lassen sich durch Vitamin-B12-Substitution korrigieren, was auf einen Mangel vor der Behandlung hindeutet (20). Die Ursache liegt wahrscheinlich in einer gestörten zellulären Aufnahme des Holo-TC, die zu einem intrazellulären Mangel an Vitamin-B12 mit Metabolitanstieg führt. Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit Nierenerkrankungen höhere Konzentrationen an Holo-TC haben können, was eigentlich einem B12-Mangel widerspricht (20, 21). Das kann mit der Rolle der Niere bei der Transcobalaminfiltration und einer dadurch bedingten sekundären Akkumulation von Holo-TC erklärt werden. Die Holo-TC-Konzentration im Plasma dieser Patienten gibt daher den funktionellen Vitamin-B12-Status nicht korrekt wider. Ein sicherer Weg, den Vitamin-B12-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen zu bestätigen, ist die Reduktion des MMA-Spiegels durch Vitamin-B12-Injektionen um mehr als 200 nmol/L. Da Patienten mit Nierenerkrankungen auch eine nicht auf B12-Mangel beruhende MMA-Erhöhung aufweisen können, ist die Abgrenzung des B12-Mangels nur durch eine therapeutische MMA-Absenkung möglich (20).

Therapie
Die Behandlung eines B12-Mangels ist abhängig von den zugrunde liegenden Ursachen. Eine blockierte oder reduzierte orale Bioverfügbarkeit wie bei einer perniziösen Anämie erfordert Vitamin-B12-Injektionen. Liegen dagegen keine offensichtlichen Gründe für eine Injektion vor, ist zunächst die orale Substitution eine sinnvolle Strategie.

Eine Vitamin-B12-Supplementation kann präventiv oder therapeutisch sein und hängt davon ab, ob es sich um eine Risikogruppe oder bereits um Betroffene handelt. Bei länger bestehendem B12-Mangel reichen diätetische Modifikationen nicht aus; hier ist eine langfristige B12-Supplementation zur Normalisierung der Stoffwechsellage erforderlich (e10). Bei Vegetariern und älteren Personen mit oraler Vitamin-B12-Supplementation (10 bis 500 µg) wurde gezeigt, dass diese, verglichen mit Personen ohne Supplementation, niedrigere MMA- und höhere Holo-TC- beziehungsweise B12-Spiegel aufweisen. Dies deutet auf die metabolische Wirksamkeit einer oralen Supplementation hin (4, 22). Tägliche Einnahmen von 1 bis 2 mg Cyanocobalamin haben bei älteren Menschen in randomisierten Studien nach mehreren Monaten meist zur Normalisierung der metabolischen Zeichen des B12-Mangels, aber auch zu Verbesserungen neurologischer Symptome, zum Beispiel bei der Gedächtnisleistung, Gangart, bei Vibrationswahrnehmung und Parästhesien, geführt (6, 17). Vidal-Alaball et al. (23) zeigen in randomisierten Studien, dass im Vergleich zur intramuskulären Anwendung hohe orale Dosen von Vitamin B12 (1 mg und 2 mg; zu Beginn der Therapie täglich, dann wöchentlich und später monatlich) vergleichbar effektiv bezüglich der Besserung hämatologischer wie neurologischer Symptome sind.

Die Therapieempfehlungen hinsichtlich Dosierung und Anwendung der B12-Substitution sind nicht einheitlich (24). In den USA werden gewöhnlich in der ersten Behandlungswoche täglich 1 mg Vitamin B12 injiziert. Im Folgemonat wird wöchentlich injiziert und danach in monatlichen Abständen (25). In Dänemark wird basierend auf Behandlungsstudien im ersten Monat wöchentlich und anschließend jeden dritten Monat jeweils 1 mg Cyanocobalamin oder Hydroxycobalamin jeden zweiten Monat injiziert (e11).

Durch eine gezielte Diagnostik und Therapiekontrolle kann man Patienten auf die optimale B12-Dosis einstellen. Die Messung der Homocystein- und MMA-Spiegel ist für das Monitoring der Vitamintherapie hilfreich (17). Der Homocystein-Spiegel gibt Hinweise darauf, ob der Vitamin-B-abhängige intrazelluläre Methionin-Zyklus funktioniert, wohingegen MMA spezifisch die Effektivität der B12-abhängigen Reaktionen dokumentiert. Obwohl eine Überdosierung keine negativen Folgen hat, sollte dennoch auf übermässige Vitamin-B12-Gaben verzichtet werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 11. 2007, revidierte Fassung angenommen: 19. 5. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. habil. Dr. rer. nat. Wolfgang Herrmann
Universitätsklinikum des Saarlandes
Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin/Zentrallabor
Gebäude 57
66421 Homburg/Saar
E-Mail: [e-mail]

Summary
Causes and Early Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency
Introduction: Vitamin B12 deficiency is widespread. Among the population groups at risk are older people, vegetarians, pregnant women, and patients with renal or intestinal diseases. The neurological symptoms of vitamin B12 deficiency are unspecific and can be irreversible. Early detection is therefore important, using the most sensitive and specific markers available. Methods: Selective literature review. Results and discussion: Total serum vitamin B12 is a late, relatively insensitive and unspecific biomarker of deficiency. Holotranscobalamin (holo-TC), also known as active B12, is the earliest laboratory parameter for B12 deficiency, while methyl malonic acid (MMA) is a functional B12 marker that will increase when the B12 stores are depleted. Isolated lowering of holo-TC shows B12 depletion (negative B12 balance), while lowered holo-TC plus elevated MMA and homocysteine indicates a metabolically manifest B12 deficiency, although there still may be no clinical symptoms. The diagnostic use of holo-TC allows treatment to be instituted before irreversible neurological damage occurs. As the first clinical manifestations of vitamin B12 deficiency are unspecific, those at risk should have their B12 status checked regularly, every two to three years. Because no randomized controlled trials have yet been completed, the diagnostic and therapeutic measures proposed here are merely recommendations.
Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 680–5
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680
Key words: vitamin B12, neurological diagnosis, diagnosis, treatment concept, homocysteine

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4008
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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