ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2008Bronchodilatator Spiriva: Neue Analysen zum Sicherheitsprofil

PHARMA

Bronchodilatator Spiriva: Neue Analysen zum Sicherheitsprofil

Dtsch Arztebl 2008; 105(40): A-2116

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Zwei aktuelle Studien weisen auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hin. Der Hersteller widerspricht der These mit einer eigenen Untersuchung.

Die Meldungen zum Sicherheitsprofil der Bronchodilatatoren Tiotropium (Spiriva®, Boehringer-Ingelheim und Pfizer) sowie Ipratropium (Atrovent®), die leitliniengerecht zur Basistherapie bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt werden, reißen nicht ab. Zwei neue Veröffentlichungen, eine Fall­kontroll­studie (Annals of Internal Medicine 2008; 149: 380–90) und eine Metaanalyse (JAMA 2008; 300: 1439–50) weisen auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Sterberisiko hin. Fast zeitgleich legen die Hersteller eine von Boehringer-Ingelheim durchgeführte Analyse von 30 Studien vor, die dieser These widerspricht.

Autoren erwägen additive Verordnung von Steroiden
Bereits im März 2008 teilte die FDA mit, dass sie eine Sicherheitsüberprüfung (Ongoing Safety Review) von Spiriva durchführt. Das Medikament enthält Tiotropium aus der gleichen Wirkstoffklasse wie Ipratropium. Anlass der Überprüfung war eine erhöhte Rate von Schlaganfällen, die dem Hersteller bei einer Analyse von placebokontrollierten Studien aufgefallen war. Danach könnte der Einsatz des Medikaments zu einem Anstieg der Schlaganfallrate von sechs auf acht pro 1 000 Patienten und Jahr führen. Die Prüfung der FDA zu dieser Frage ist noch nicht abgeschlossen.

Die potenziellen Sicherheitsbedenken veranlassten Todd Lee von der Feinberg School of Medicine in Chicago und Mitarbeiter zu einer Analyse der Datenbank der US-Veteranenbehörde. Sie speichert die Arzneiverordnungen sowie die Todesfälle und deren Ursache der US-Soldaten. In einer „genesteten“ Fall­kontroll­studie wurden 32 130 verstorbene mit der zehnfachen Anzahl von noch lebenden COPD-Patienten verglichen. Ergebnis: Die Verordnung von Ipratropium erhöhte die Gesamtsterblichkeit um elf Prozent (Odds Ratio 1,11; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,08–1,15), was vermutlich auf einen Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle um 34 Prozent (Odds Ratio 1,34; 1,22– 1,47) zurückzuführen war.

Obwohl die Studie am 16. September veröffentlicht wurde, liegen bisher keine Stellungnahmen der Zulassungsbehörden vor. Auch die Autoren sind sich nicht sicher, welche Schlüsse sie aus den Ergebnissen ziehen sollen. Sie weisen darauf hin, dass die Verordnung von Steroiden, die ebenfalls Teil der Basistherapie seien, die Gesamtsterblichkeit um 20 Prozent gesenkt habe. Die gemeinsame Verordnung beider Medikamente könnte deshalb einen neutralen Effekt erzielen. Dennoch halten die Autoren die Ergebnisse für mitteilenswert. Patienten und Ärzte sollten die Möglichkeit erhalten, die potenziellen Risiken der Medikamente gegen die Risiken anderer Medikamente abzuwägen.

Eindeutiger fällt das Urteil einer Studie von Sonal Singh (Wake Forest University, North Carolina) aus: Nach Auswertung von 103 Artikeln aus MEDLINE und der Cochrane Database sowie von 17 Studien ist die langfristige Inhalation von Anticholinergika bei COPD-Patienten mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden. 14 783 Patienten erhielten entweder ein Anticholinergikum (Ipratropium oder Tiotropium) oder Placebo oder andere Arzneimittel wie inhalierbare Betamimetika. Die Studien dauerten sechs Wochen bis fünf Jahre.

Primärer Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Ergebnis: 135 (1,8 Prozent) der 7 472 Patienten aus der Anticholinergikum-Gruppe starben an einem kardiovaskulären Ereignis oder hatten einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall erlitten. In der Kontrollgruppe waren es 86 (1,2 Prozent) von 7 311 Patienten. Dieser Unterschied ist signifikant (RR 1,58, 95-Prozent-Konvidenzintervall 1,21–2,06). Die relative Rate der Ereignisse des primären Endpunkts war bei Behandlung mit einem Anticholinergikum um 58 Prozent erhöht.

Boehringer und Pfizer veröffentlichten dagegen eine eigene Untersuchung, die auf der Auswertung von 30 Studien mit 19 545 Patienten basiert. Danach gibt es bei der Therapie unter Spiriva weder ein erhöhtes Risiko bezüglich der Gesamtmortalität jeglicher Ursache (relative Risikoreduktion 0,88, 95 %-Konfidenzintervall [0,77; 0,999]), der Sterblichkeit aufgrund kardialer Ereignisse (RR 0,77, CI 0,55; 1,03), noch für Schlaganfall (RR 1,03, CI 0,79; 1,35) oder Myokardinfarkt (RR 0,78, CI 0,59; 1,02) in Verbindung mit Tiotropium.

Hersteller wird Daten von 6.000 Patienten publizieren
„Wir widersprechen den Schlussfolgerungen von Singh et al. ganz entschieden“, kommentierte Dr. Andreas Barner, stellvertretender Sprecher der Unternehmensleitung von Boehringer-Ingelheim und verwies auf die Veröffentlichung der UPLIFT-Studie, die den Autoren des JAMA-Artikels nicht zur Verfügung gestanden hätten. Es sei lange bekannt gewesen, dass die kompletten Daten der Untersuchung über vier Jahre mit knapp 6 000 Patienten Anfang Oktober veröffentlicht werden sollten, sagte Barner: „Es ist erstaunlich, dass die Autoren der Studie nicht mit uns Kontakt aufgenommen haben, sondern kurz vor der Veröffentlichung aktueller Daten ihre Untersuchung veröffentlicht haben.“
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
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