ArchivDeutsches Ärzteblatt9/1996Wirksamkeit und Wertigkeit der Acarbose

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Wirksamkeit und Wertigkeit der Acarbose

Berger, Michael; Köbberling, Johannes; Windeler, Jürgen

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LNSLNS Am 14. Oktober 1995 fand unter Leitung von J. Köbberling (Wuppertal), M. Berger (Düsseldorf) und J. Windeler (Heidelberg) ein ganztägiger Workshop zur "Wirksamkeit und Wertigkeit der Acarbose" im Haus der Nordrhein-Westfälischen Akademie der Wissenschaften in Düsseldorf statt. Ziel der intersektorial angelegten Konferenz ohne Teilnahmebeschränkung unter Mitwirkung von klinischen Pharmakologen, Biometrikern, Diabetologen, Gastroenterologen, Gesundheitspolitikern, Vertretern der Ministerien, der Kostenträger, der Zulassungsbehörden und der Fachpresse sowie führenden Vertreter der Firma Bayer AG war es, Fakten und Unterschiede in der Bewertung zu dem oralen Antidiabetikum Acarbose darzustellen – einem Medikament, für welches innerhalb von fünf Jahren nach seiner Zulassung in Deutschland ein Umsatz von 150 Millionen DM pro Jahr erreicht worden ist. Dabei sollten die unterschiedlichen Aspekte der Wirksamkeit und Wertigkeit des Pharmakons präsentiert und die dazu bestehenden auffälligen Kontroversen analysiert werden. Unvermutete Aktualität hat diese Zielsetzung durch eine offizielle Stellungnahme einer deutschen Fachgesellschaft erhalten (Diabetes und Stoffwechsel 1995; 5: 409-414), welche unter Bezug auf die aktuelle Literatur und eine Reihe von Konsensus-Statements zu dem Schluß kam, daß aufgrund einer eindeutigen Datenlage und der Übereinstimmung der führenden Experten die Acarbose als ein "unverzichtbares wirtschaftliches und zweckmäßiges" orales Antidiabetikum einzustufen ist.


Unterschiedliche Perspektiven
An den Anfang des Workshops wurden Stellungnahmen zur Problematik der quantitativen Messung eines therapeutischen Nutzens aus der Sicht des Gesetzgebers (Hartmann-Besche, Bonn) aus biometrischer (Trampisch, Bochum) und aus klinisch-pharmakologischer (Fröhlich, Hannover) Sicht vorgetragen. Diese eher allgemeinen Positionen aus unterschiedlichen Perspektiven wurden mit einer Darstellung der tatsächlich beobachteten Marketing-Strategien und einer Marktanalyse für Acarbose kontrastiert (Glaeske, Siegburg). Ein Hauptteil des Workshops bestand in der Gegenüberstellung der Therapieziele des Typ-II-Diabetes-mellitus (mit der erforderlichen Differenzierung nach individuellen Therapiezielen für den einzelnen Patienten und der Unterscheidung zwischen genuinen Endpunkt-Kriterien und Surrogat-Parametern im Sinne der Prinzipien von "evidence based medicine")(Berger, Düsseldorf) und den speziellen Indikationen von Acarbose in der Diabetestherapie (Weihrauch, als Repräsentant des Herstellers, der Bayer AG Leverkusen). An dieser Stelle kam es zu unterschiedlichen Auffassungen darüber, auf welche Datenlage sich die (akademische und klinische) Öffentlichkeit beziehen kann oder soll. Weihrauch sprach sich einerseits für die Befolgung der (Konsensus-)Statements von Experten und Fachgesellschaften und andererseits wegen ihrer besonderen Breite für eine bevorzugte Berücksichtigung der Datensätze aus, die den Zulassungsbehörden von den Herstellern vorgelegt werden. Demgegenüber wurde energisch für die ausschließliche Berücksichtigung publizierter, der Öffentlichkeit zugänglicher Orginaldaten plädiert und gefordert, sämtliche verfügbaren Erkenntnisse zu Wirkungen eines Medikamentes allgemein zugänglich zu machen. Wiewohl eine positive Beeinflussung der Endpunkte einer Therapie des Typ-II-Diabetes (Inzidenz akuter Komplikationen, Auftreten und Progression chronischer Komplikationen, kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität, Lebensqualität) für die Acarbose nicht nachweisbar ist, so wurde in Zusammenfassung verschiedener Studien über eine Dauer von bis zu einem Jahr eine Senkung des HbA1/HbA1c von knapp einem Prozent geltend gemacht. Dabei wurde in der Darstellung von Weihrauch aus pathophysiologischen Gründen der Acarbose zumindest bei bestimmten Stadien des Typ-II-Diabetes mellitus – auch unter Berücksichtigung der erheblich höheren Kosten – ein Vorzug gegenüber anderen oralen Antidiabetika eingeräumt. Es wurde betont, daß die Acarbose mittlerweile in über 70 Ländern der Welt als Pharmakon für bestimmte (nicht unbedingt identische) Indikationen bei Patienten mit Diabetes zugelassen ist.


Analyse der Wirksamkeit In einer detaillierten Analyse der publizierten Daten zur Wirksamkeit der Acarbose aus biometrischer Sicht kam J. Windeler, Heidelberg, zu einer Bewertung, die von derjenigen von Weihrauch und insbesondere von der Literatur- Auswertung in dem einleitend erwähnten Statement in manchen Punkten abwich.
Unter Hinweis auf Mängel in der Qualität der publizierten Studien, auf Fehlinterpretationen in der erörterten Stellungnahme und viele offene Fragen bezüglich der biometrischen Validität verfügbarer Daten extrapolierte Windeler aus der Literatur für eine Therapie des Typ-II-Diabetes mellitus mit Acarbose unter Studienbedingungen bis zur Dauer von einem Jahr eine Senkung des HbA1/HbA1c von im Mittel 0,6 bis 0,7 Prozent im Vergleich zu Plazebo. !
Dabei wurde in der Diskussion auf einen möglichen Publikationsbias zugunsten positiver Studienergebnisse und darauf hingewiesen, daß für die Acarbose (wie für die anderen derzeit verfügbaren Behandlungsformen) eine Verbesserung der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität als primärem therapeutischem Endpunkt bei Typ-II-Diabetes nicht nachgewiesen ist. Ob eine Senkung des HbA1/ HbA1c-Wertes um etwa 0,7 Prozent – falls ein derartiger Effekt auch außerhalb von Studien und über die Dauer von einem Jahr hinaus erzielt werden kann – bei Typ-II- Diabetes mellitus tatsächlich eine Senkung der Mortalität und Morbidität erhoffen läßt, wurde unter Hinweis auf die vorläufigen Ergebnisse der UKPDS-Studie strittig beurteilt.


Problematik der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungsproblematik der Acarbose wurde in Hinblick auf die Symptome durch funktionelle Störungen (Micklefeld, Wuppertal) im Magen-Darmtrakt und infolge der Malabsorption diskutiert. Dabei wurden die enormen Unterschiede bezüglich der Häufigkeit, Dauer und Intensität der jeweiligen Nebenwirkungen zwischen den einzelnen Publikationen als ein ungeklärtes Phänomen angemerkt. Der negative Effekt dieser Nebenwirkungen (im Vergleich zu anderen Therapieformen) auf die Lebensqualität wurde kommentiert. Auf die möglichen langfristigen Folgen der Malabsorption machte Schauder, Göttingen, aufmerksam.
Segal, Tel Aviv, Israel, stellte die seltene, aber offenbar dosisabhän-gig reproduzierbare Nebenwirkung der Acarbose im Sinne einer Erhöhung der Leberenzymwerte im Serum dar.
Ohne den Nachweis einer nutzbringenden Veränderung klinischer Endpunkte konnte die ökonomische Analyse von Trautner, Düsseldorf, lediglich ein Bild von den Kosten der Acarbosetherapie vermitteln.
Dabei kam der vergleichsweise hohe Preis einer mittleren Tagesdosis ebenso zur Sprache wie die Notwendigkeit, die Sicherheit der Therapie durch kostenträchtige Kontrolluntersuchungen zu gewährleisten. Den direkten Kosten für das deutsche Gesundheitswesen durch die Einführung der Acarbose in Höhe von 150 Millionen pro Jahr müssen derartige zusätzliche Aufwendungen in unbekannter Höhe zugerechnet werden. Andererseits hat die Einführung der Acarbose nicht zu einer Einsparung durch Absetzen anderer Antidiabetika geführt, und den zusätzlichen Kosten für die Acarbose konnten keine kostensparenden Effekte (im Sinne einer Reduktion von Aufwendungen für Komplikationen, Arzt- oder Krankenhauskosten) gegenübergestellt werden. Die Implikation dieser Erwägungen zur Wirksamkeit und Wertigkeit unter Kosten-Nutzen-Gesichtspunkten führte gegen Ende des Workshops zu einer heftigen Kontroverse.

Resümee
In seiner Zusammenfassung hob J. Köbberling, Wuppertal, die Notwendigkeit hervor, den therapeutischen Nutzen eines Pharmakons auf unterschiedlichen Ebenen zu analysieren. Die Wichtigkeit solcher Analysen, für die der Begriff "outcomes research" gebildet wurde, wird heute international anerkannt und zunehmend betont. Leider sind erst wenige Beispiele für solche Analysen bekannt geworden. Der Düsseldorfer Workshop war ein Ansatz für eine derartige mehrschichtige Analyse der verschiedenen "outcomes" und hat erwartungsgemäß bezüglich der Bewertung der Acarbose das Vorhandensein von vielschichtigen Kontroversen ergeben. Die Darstellung und die Vermittlung der Kontroverse in der Bewertung der Acarbose gegenüber den praktisch tätigen Ärzten und der Öffentlichkeit ist ehrlich und zielführend. Demgegenüber stellt die Publikation eines Konsenus-Statements durch wissenschaftliche Fachgesellschaften in einer derartigen Situation ein kaum geeignetes Vorgehen dar.
Der Workshop wurde von den drei Initiatoren ohne Unterstützung durch Sponsoren organisiert und durchgeführt. Die Teilnehmer hatten Reise- und sämtliche anderen Kosten selber zu tragen. Die äußeren Bedingungen der Konferenz waren bescheiden – wodurch die Unabhängigkeit der Veranstaltung zum Ausdruck gebracht werden sollte.
Die Veranstalter sahen es in ihrer Eigenschaft als Hochschuhllehrer als ihre akademische Aufgabe an, den bestehenden Non-Konsensus zur Wirksamkeit und Wertigkeit der Acarbose im Rahmen eines derartigen Workshops darzustellen, und betrachten dieses Vorgehen als ein Modell für eine unabhängige Analyse von Fakten und deren kontroverser Bewertung in der klinischen Medizin. In diesem Sinne sind weitere Veranstaltungen zu anderen Therapieverfahren geplant.


Prof. Dr. med. Michael Berger
Direktor der Klinik für Stoffwechselkrankheiten und Ernährung (WHO Collaborating Centre for Diabetes) der Heinrich-Heine Universität Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf


Prof. Dr. med. Johannes Köbberling Direktor der Medizinischen Klinik des Ferdinand-Sauerbruch-Klinikums Wuppertal-Elberfeld, Arrenberger Straße 20 42117 Wuppertal


PD Dr. med. Jürgen Windeler
Institut für Medizinische Biometrie und Informatik der Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 305 69120 Heidelberg

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