MEDIZIN: cme

Erbliche Krebserkrankungen

Hereditary Cancer Syndromes

Dtsch Arztebl 2008; 105(41): 706-13; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0706

Rahner, Nils; Steinke, Verena

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
Einleitung: Anlageträger für ein erbliches Tumorsyndrom haben ein hohes Risiko, im jungen Lebensalter und auch synchron und sequenziell an Tumoren aus dem betreffenden Spektrum zu erkranken. Für viele erbliche Krebserkrankungen sind die genetischen Ursachen bekannt. Etwa 5 Prozent aller Krebserkrankungen sind erblich.
Methode: Selektive Literaturauswahl sowie Verwendung evidenzbasierter Leitlinien und Empfehlungen.
Ergebnisse: Für viele erbliche Krebserkrankungen existieren klinische Verdachts- oder Diagnosekriterien, die eine weiterführende molekulargenetische Diagnostik rechtfertigen. Diese Kriterien lassen sich mit einer gezielten Patienten- und Familienanamnese durch einen in der Allgemeinversorgung tätigen Arzt leicht abfragen. Die Identifizierung der ursächlichen Keimbahnmutation in einer Familie ermöglicht die Sicherung der Diagnose bei den Erkrankten und die prädiktive Diagnostik bei gesunden Familienangehörigen.
Diskussion: Anlageträger für eine erbliche Krebserkrankung benötigen eine intensive Betreuung im Rahmen spezieller Früherkennungsprogramme, die meist nur in spezialisierten Zentren gewährleistet ist. Im Hinblick auf eine gezielte und sinnvolle molekulargenetische Diagnostik ist es notwendig, dass der betreuende Arzt das Risiko erkennt und den Patienten einer humangenetischen Beratung zuführt.
Dtsch Arztebl 2008; 105(41): 706–14
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0706
Schlüsselwörter: Tumorsyndrom, monogen erbliche Erkrankungen, molekulargenetische Diagnostik, humangenetische Beratung, Früherkennung
Erbliche Krebserkrankungen kommen in allen medizinischen Fachgebieten vor. Sie machen zwar nur etwa 5 Prozent aller Krebserkrankungen aus (1), es ist jedoch wichtig, diese Patienten zu erkennen, da sie
– anders als Patienten mit sporadischen Krebserkrankungen – eine spezielle und langfristige Betreuung benötigen. Jeder Arzt wird im Laufe seiner Tätigkeit auf solche Patienten treffen. Auch die Betreuung und Information der Angehörigen, die ebenfalls ein erhöhtes Krebsrisiko haben können, muss sichergestellt werden. Sowohl der Arzt des jeweiligen Fachgebietes als auch ein Humangenetiker haben daher die Aufgabe, den Patienten ausführlich über das Krankheitsbild, die Risiken für den Patienten selbst und weitere Familienangehörige sowie die spezifischen Früherkennungsuntersuchungen aufzuklären (2). Bei Verdacht auf eine erbliche Krebserkrankung sollte immer ein spezialisiertes Zentrum eingeschaltet werden.

Durch diesen Artikel soll der Leser insbesondere die folgenden Lernziele zu erblichen Krebserkrankungen erreichen:
- die wesentlichen klinischen Merkmale einiger wichtiger Tumorsyndrome kennenlernen
- die Unterschiede zwischen erblich und nicht erblich bedingten Tumorerkrankungen verstehen
- Hinweise auf das Vorliegen einer erblichen Krebserkrankung erkennen und wissen, wann eine weiterführende Diagnostik sinnvoll ist.

Als methodische Grundlage des Beitrags erfolgte eine selektive Literaturrecherche primär in den Datenbanken GeneReviews (www.genetests.org) und Orphanet (www.orpha.net), zu einzelnen Themen wurden zusätzlich gezielt Artikel über Medline (via Pubmed) gesucht.

Ursachen erblicher Tumorsyndrome
Von einem erblichen Tumorsyndrom spricht man, wenn eine Person aufgrund einer ererbten Mutation ein erhöhtes Risiko für die Entstehung bestimmter Tumoren hat, die auch schon in jüngerem Lebensalter auftreten können. Bei den meisten bekannten erblichen Tumorsyndromen ist das erhöhte Krebsrisiko durch eine Mutation einer einzelnen Erbanlage (Gen) bedingt (monogen erbliche Erkrankungen). Die betreffenden Gene haben in der Regel eine Funktion bei der Kontrolle des Zellzyklus oder bei der Reparatur von DNA-Schäden. Auch sporadisch auftretende, das heißt nicht erblich bedingte Tumoren, werden durch eine Anhäufung von Mutationen in diesen Genen verursacht. Allerdings sind die genetischen Veränderungen bei sporadischen Tumoren in den Zellen des betreffenden Gewebes neu entstanden (somatische Mutationen) und finden sich nicht in den übrigen Körperzellen.

Bei erblichen Tumorerkrankungen liegt meist eine „Keimbahnmutation“ vor, die über die Ei- oder Samenzelle in die Zygote gelangt ist. Sie findet sich folglich in jeder Körperzelle des späteren Menschen. Damit ist in jeder Zelle bereits der erste Schritt zur Krebsentstehung getan. Das erklärt, warum Patienten mit einem erblichen Tumorsyndrom häufiger und oft in jüngeren Jahren erkranken. Zur malignen Entartung kommt es dann, wenn in einzelnen Körperzellen im Laufe der Zellteilungen weitere somatische Mutationen in Genen hinzutreten, die bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen (Grafik 1) (3).

Die meisten erblichen Tumorsyndrome folgen dem autosomal-dominanten Erbgang, bei dem erstgradig Verwandte (Eltern, Kinder und Geschwister) eines Betroffenen ein Risiko von 50 Prozent haben, ebenfalls die ursächliche Mutation zu tragen (Grafik 2).

Für jedes erbliche Tumorsyndrom ist ein bestimmtes Spektrum an Tumoren charakteristisch. Es ist eine ganze Reihe von Genen bekannt, deren Veränderung ein erbliches Tumorsyndrom bedingen kann (Tabelle 1). Vermutlich gibt es noch weitere, bisher nicht entdeckte ursächliche Gene. Da Krebserkrankungen in der Bevölkerung sehr häufig sind und die Mutationssuche aufwändig ist, muss die Indikation zur molekulargenetischen Analyse sorgfältig abgewogen werden (4). Es wurden daher für jede Krebsform klinische Kriterien für eine genetische Untersuchung entwickelt.

Hinweise auf erbliche Tumorsyndrome in der Anamnese
Bei manchen erblichen Tumorsyndromen ist die Diagnose aufgrund des endoskopischen Befundes möglich, zum Beispiel in den typischen Fällen der familiären adenomatösen Polyposis. Vielfach ist das Erkennen jedoch schwieriger. Die folgenden Besonderheiten können auf ein erbliches Tumorsyndrom hinweisen: Auftreten mehrerer Tumoren bei einem Patienten, sei es synchron oder sequenziell, bilaterales Auftreten, ungewöhnlich frühes Erkrankungsalter, Erkrankung von weiteren Familienangehörigen. In diesen Fällen ist es sinnvoll, den Patienten und seine Familienangehörigen für eine genauere Einschätzung einem Humangenetiker vorzustellen, der dann gegebenenfalls eine weiterführende Diagnostik einleiten und individuell angepasste Empfehlungen für Vorsorge- beziehungsweise Früherkennungsuntersuchungen geben kann. Die gezielten Untersuchungen können der Krebsfrüherkennung und gegebenenfalls der Entfernung von Krebsvorstufen dienen und damit die Prognose verbessern. Eine Liste humangenetischer Beratungsstellen findet sich auf der Homepage des Berufsverbandes Deutscher Humangenetiker e.V. (www.bvdh.de).

Prädiktive Diagnostik und Früherkennung
Die Identifizierung der ursächlichen Mutation bei einem Tumorpatienten eröffnet seinen Familienangehörigen die Möglichkeit einer sicheren prädiktiven, das heißt vorhersagenden Diagnostik. Dies bedeutet, dass die gefährdeten Familienangehörigen („Risikopersonen“) untersucht werden können, ob sie die Mutation und damit das erhöhte Krebsrisiko geerbt haben oder nicht (Anlageträger beziehungsweise Nicht-Anlageträger). Mit dem Ziel, die Prognose der Betroffenen maßgeblich zu verbessern, werden Anlageträger für das betreffende Tumorsyndrom einem spezifischen Früherkennungsprogramm zugeführt. Nicht-Anlageträger dagegen können aus der intensivierten Krebsvorsorge entlassen werden. Große prospektive Studien zur Effektivität der bestehenden Früherkennungsprogramme laufen derzeit noch, es gibt jedoch schon erste Hinweise für einen Nutzen der intensivierten Untersuchungen (5, 6). Wenn in einer Familie keine zugrunde liegende Mutation identifiziert werden kann, ist eine prädiktive Testung von Familienangehörigen nicht möglich.

Im Folgenden wird beispielhaft auf einige typische erbliche Tumorsyndrome eingegangen. Auswahlkriterien waren ein hohes Malignomrisiko und die Verfügbarkeit eines Früherkennungsprogrammes, das eine effektive Behandlung der Tumoren ermöglicht. Zusätzlich wird auf das relativ seltene Li-Fraumeni-Syndrom eingegangen, da es für mehrere erbliche Tumorsyndrome eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt.

Erblicher Dickdarmkrebs ohne Polyposis
Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen an Dickdarmkrebs in Deutschland wird für Männer auf über 37 000 und für Frauen auf etwa 36 000 veranschlagt (7). Bei etwa 3 Prozent der Fälle – also bei fast 2 200 Erkrankungen – liegt eines der erblichen Dispositionssyndrome für Darmkrebs vor (Synonym: „hereditary non polyposis colorectal cancer“/HNPCC/Lynch-Syndrom).

HNPCC ist die häufigste Ursache erblich bedingter kolorektaler Karzinome. Charakteristisch für das autosomal-dominant vererbte Syndrom ist das frühe Auftreten von vorzugsweise rechtsseitig lokalisierten kolorektalen Karzinomen, oft synchron und sequenziell auftretend, Karzinomen in Endometrium, Nierenbecken/ableitenden Harnwegen, Dünndarm sowie in Magen, Ovarien, Gallengängen, Gehirn und Haut (8, 9). Die Penetranz der Erkrankung, das heißt die Wahrscheinlichkeit eines Anlageträgers, im Laufe seines Lebens einen bösartigen Tumor zu entwickeln, liegt bei etwa 80 bis 90 Prozent (8). Etwa jede 500. Person der Allgemeinbevölkerung ist Anlageträger für HNPCC (10).

Die Diagnose HNPCC wird klinisch gestellt, wenn in der Familie die so genannten Amsterdam-II-Kriterien (Kasten 1) (9) erfüllt sind. Da jedoch viele Familien aufgrund ihrer geringen Mitgliederzahl und der unvollständigen Penetranz der Erkrankung diese strengen Kriterien nicht erfüllen können, wurden zusätzlich die revidierten Bethesda-Richtlinien formuliert (11).

Diese Merkmale können Hinweise für das Vorliegen von HNPCC geben, sind jedoch nicht beweisend. Für die praktische Anwendung können hieraus vereinfachte klinische Verdachtsmomente abgeleitet werden, die Indikation für eine molekularpathologische Untersuchung auf HNPCC sind (Kasten 2).

Bisher sind vier der bei HNPCC veränderten Erbanlagen bekannt (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2). Diese Gene tragen Informationen für Proteine, die für die Reparatur von Fehlern bei der Vervielfältigung der DNA wichtig sind (Mismatch-Reparatur-Gene) (Grafik 3).

Hinweise für einen DNA-Reparaturdefekt gibt die Untersuchung des Tumorgewebes, die den ersten diagnostischen Schritt darstellt. Hierzu stehen zwei Verfahren zur Verfügung (immunhistochemische Färbung und Untersuchung auf Mikrosatelliten-Instabilität). Bei auffälligem Tumorbefund ist eine Veränderung in einem der genannten Gene wahrscheinlich, sodass eine Mutationssuche sinnvoll ist. Allerdings kann derzeit nicht in allen Fällen die zugrunde liegende Mutation gefunden werden; deshalb wird vermutet, dass noch weitere, bisher nicht identifizierte Gene an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind. Findet sich im Tumorgewebe hingegen kein Hinweis auf einen DNA-Reparaturdefekt, dann ist die Mutationssuche nicht sinnvoll.

Wegen des hohen Krebsrisikos wird HNPCC-Patienten ein systematisches Früherkennungsprogramm empfohlen (Tabelle 2) (13). Solange bei einer Risikoperson die familiäre Keimbahnmutation nicht ausgeschlossen ist, sollte sie sich dem gleichen Früherkennungsprogramm unterziehen.

Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist typischerweise durch das Auftreten von Hunderten bis Tausenden von adenomatösen Polypen im gesamten Kolon charakterisiert. Das Adenomwachstum beginnt meist im zweiten Lebensjahrzehnt im Rektosigmoid. Unbehandelt sterben die Patienten durchschnittlich im Alter von 40 Jahren an Krebs.

Neben der klassischen FAP existiert auch eine mildere Verlaufsform der Erkrankung (attenuierte FAP, AFAP). Hierbei entwickeln die Patienten meist weniger als 100 Adenome, und sie entstehen in der Regel 10 bis 15 Jahre später als bei der klassischen FAP. Die Adenome sind häufig im proximalen Kolon lokalisiert. Bei einem Teil der Patienten werden auch extrakolonische Tumoren beobachtet, vor allem Adenome im Magenfundus, Osteome in Kiefer- und langen Röhrenknochen sowie Desmoidtumoren (in circa 13 Prozent der Fälle). Pathognomonisch für die Erkrankung ist die charakteristische „kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)“, die bei ungefähr 85 Prozent der Patienten vorliegt, das Sehen jedoch nicht beeinträchtigt.

Die Häufigkeit der Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 1 : 33 000, die Penetranz beträgt nahezu 100 Prozent. Die FAP wird durch eine Keimbahnmutation im Tumorsuppressorgen APC verursacht. 11 bis 25 Prozent der Fälle gehen auf eine bei dem Patienten neu entstandene Mutation zurück (14). Risikopersonen für eine FAP sollten entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) ab dem 10. Lebensjahr jährlich einer Rektosigmoideoskopie unterzogen werden (15). Die Entscheidung zur Operation muss in Abhängigkeit vom klinischen Befund getroffen werden. Nach Kolektomie mit Belassung des Rektums beträgt das Risiko der Entstehung eines Rektumstumpfkarzinoms etwa 13 Prozent nach 25 Jahren (16). Es konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass das Risiko von FAP-Patienten, durch ein kolorektales Karzinom zu sterben, durch ein intensives Früherkennungsprogramm und prophylaktische Kolektomie deutlich gesenkt werden konnte (6).

MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
Die MAP ist klinisch mit der attenuierten FAP vergleichbar. Die Krankheit wird durch Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen verursacht und ist eines der wenigen Tumorsyndrome, das autosomal-rezessiv vererbt wird. Entsprechend findet sich bei den Patienten jeweils eine Keimbahnmutation in der mütterlichen und in der väterlichen Kopie des MUTYH-Gens. An das Vorliegen einer MAP sollte gedacht werden, wenn bei Einzelpatienten oder in Geschwisterschaften, deren Eltern gesund sind, ein kolorektales Karzinom in jungen Jahren diagnostiziert wird und/oder mindestens 15 bis 20 Dickdarmadenome vorliegen. Extrakolonische Manifestationen sind bisher nur selten beschrieben (17).

Erblicher Brust- und Eierstockkrebs
In Deutschland erkrankt nach Schätzungen des Epidemiologischen Krebsregisters NRW ungefähr jede zwölfte Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs (18). Der Verdacht auf eine erbliche Erkrankung ist begründet, wenn Frauen bereits sehr jung erkrankt sind oder mehrere Tumoren (beidseitiger Brust- oder Eierstockkrebs, Brust- und Eierstockkrebs) bekommen oder sich in einer Familie mehrere Erkrankte finden. Für die klinische Praxis gibt es operationalisierte Kriterien (Kasten 3).

Ursächlich für den erblichen Brust- und Eierstockkrebs sind hauptsächlich Veränderungen in den Genen BRCA1 und BRCA2. Etwa 5 Prozent der Brustkrebserkrankungen beruhen auf Mutationen in einem der beiden Gene (19). Es sind in jüngster Zeit weitere Gene identifiziert worden, in denen bislang jedoch nur in Einzelfällen für erblichen Brustkrebs ursächliche Mutationen nachgewiesen werden konnten. Trägerinnen einer Mutation in BRCA1 oder BRCA2 haben ein Risiko von bis zu 80 Prozent, im Laufe des Lebens an Brustkrebs, und von 20 bis 40 Prozent, an Eierstockkrebs zu erkranken (20, 21). In der Regel erkranken männliche Anlageträger nicht, können aber die Mutation an ihre Nachkommen weitergeben. Männliche Träger einer BRCA1-Mutation haben allerdings ein erhöhtes Risiko für ein Prostatakarzinom, Männer mit einer BRCA2-Mutation ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs.

Nur bei etwa 50 Prozent der Familien, bei denen der Verdacht auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs besteht, lässt sich eine ursächliche Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen nachweisen. Wenn das Vorliegen von erblichem Brust- und Eierstockkrebs in einer Familie durch den Mutationsnachweis gesichert oder aufgrund des Stammbaumes sehr wahrscheinlich ist, werden den Risikopersonen in der Familie engmaschige Früherkennungsuntersuchungen empfohlen, um Krebserkrankungen möglichst im Frühstadium zu entdecken. Manche Frauen wünschen zur Krebsprophylaxe eine beidseitige Ovarektomie oder gar Mastektomie. Für die Früherkennung wurde aufgrund der Daten aus der von der Deutschen Krebshilfe geförderten multizentrischen Studie „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ ein Rahmenprogramm formuliert, das auch in die S-3-Leitlinien zur Brustkrebsfrüherkennung eingegangen ist (19).

Für die Durchführung der Früherkennungsuntersuchungen empfiehlt sich die Vorstellung in einem der Zentren für erblichen Brust- und Eierstockkrebs (www.krebshilfe.de/bruskrebszentren.html).

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2)
Die MEN2 kommt in drei Unterformen vor (22). Kennzeichnend für den Typ 2a ist das gehäufte Auftreten von medullären Schilddrüsenkarzinomen (C-Zell-Karzinomen), Phäochromozytomen und Hyperparathyreoidismus. Beim Typ 2b können medulläre Schilddrüsenkarzinome bereits im frühen Kindesalter auftreten, hinzukommen können Phäochromozytome sowie Schleimhautneurome der Lippen und der Zunge. Die Betroffenen zeigen meist einen marfanoiden Habitus und typische faziale Auffälligkeiten mit einem langen Gesicht, groben Gesichtszügen und prominenten Lippen. Bei der dritten Unterform der MEN2, dem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom, besteht ausschließlich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von medullären Schilddrüsenkarzinomen.

Für alle drei Unterformen sind Mutationen im RET-Protoonkogen verantwortlich. Art und Lage der Mutation im Gen entscheiden, welche Form der MEN2 resultiert. Medulläre Schilddrüsenkarzinome treten in der Bevölkerung relativ selten auf. Da nach bisherigen Schätzungen etwa 25 bis 33 Prozent im Rahmen einer MEN2 entstehen (23), stellt bereits die Diagnose eines medullären Schilddrüsenkarzinoms die Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung bezüglich einer MEN2 dar.

Aufgrund des hohen Tumorrisikos bei Mutationsträgern wird in der Regel eine prophylaktische Entfernung der Schilddrüse empfohlen. Wann diese durchgeführt wird, hängt im Wesentlichen davon ab, welche Mutation in der Familie vorliegt. Bei Trägern einer Mutation für eine MEN2b wird wegen des sehr jungen Erkrankungsalters meistens schon im Kleinkindesalter eine Schilddrüsenentfernung empfohlen. Bezüglich der weiteren assoziierten Erkrankungen sollten regelmäßige klinische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.

Li-Fraumeni-Syndrom
Charakteristisch für das Li-Fraumeni-Syndrom ist das hohe Risiko für das Auftreten bösartiger Tumoren bereits im Kindes- und frühen Erwachsenenalter. Bei den Tumoren handelt es sich in erster Linie um Brustkrebs, Sarkome und Hirntumore, bei Kindern vorwiegend um Leukämien und Karzinome der Niere und der Nebennierenrinde. Allerdings ist auch für zahlreiche weitere Tumoren ein erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit dem Li-Fraumeni-Syndrom beschrieben worden (unter anderem für Melanome, Kolon- und Pankreaskarzinome).

Verantwortlich für das hohe Krebsrisiko sind in den meisten Familien Keimbahnmutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen, das auch in sporadischen Tumoren durch somatische Mutationen verändert sein kann. Das resultierende Protein (p53) hat eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus. Das Risiko für Träger einer TP53-Mutation, im Laufe des Lebens an Krebs zu erkranken, wird in der Literatur mit 85 Prozent angegeben (24). Die Betroffenen erkranken häufig mehrfach an Krebs in verschiedenen Organen. Da das Tumorspektrum sehr breit ist, gibt es für dieses Syndrom derzeit kein gezieltes Früherkennungsprogramm. Für Frauen besteht die Möglichkeit einer prophylaktischen Mastektomie, um das hohe Risiko für Brustkrebs zu senken (25).

Fazit
Für HNPCC, FAP, MEN2a sowie erblichen Brust- und Eierstockkrebs zeigen die bisher vorliegenden Ergebnisdaten einen Nutzen der bestehenden Früherkennungsprogramme für die Anlageträger. Es ist daher wichtig, diese Personen frühzeitig zu erkennen und einem entsprechenden Vorsorgeprogramm zuzuführen. Diese Aufgabe fällt im Wesentlichen den in der Allgemeinversorgung tätigen Ärzten zu. Für die weitere Betreuung ist die Anbindung der Betroffenen an ein spezialisiertes Zentrum sinnvoll, in dem Erfahrung mit diesen nicht alltäglichen Krankheitsbildern besteht.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 6. 2008, revidierte Fassung angenommen: 29. 7. 2008

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Nils Rahner
Dr. med. Verena Steinke
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Bonn
Wilhelmstraße 31
53111 Bonn
E-Mail: n.rahner@uni-bonn.de
Summary
Hereditary Cancer Syndromes
Introduction: Persons carrying mutations for hereditary cancer syndromes are at high risk for the development of tumors at an early age, as well as the synchronous or metachronous development of multiple tumors of the corresponding tumor spectrum. The genetic causes of many hereditary cancer syndromes have already been identified. About 5% of all cancers are part of a hereditary cancer syndrome.

Methods: Selective literature review, including evidence-based guidelines and recommendations. Results: Clinical criteria are currently available according to which many hereditary cancer syndromes can be diagnosed or suspected and which point the way to further molecular genetic analysis. A physician can easily determine whether these criteria are met by directed questioning about the patient's personal and family medical history. The identification of the causative germ line mutation in the family allows confirmation of the diagnosis in the affected individual and opens up the option of predictive testing in healthy relatives.

Discussion: Mutation carriers for hereditary cancer syndromes need long-term medical surveillance in a specialized center. It is important that these persons should be identified in the primary care setting and then referred for genetic counseling if molecular genetic testing is to be performed in a targeted, rational manner.
Dtsch Arztebl 2008; 105(41): 706–14
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0706
Key words: cancer syndromes, monogenic diseases, molecular genetic diagnostics, genetic counseling, surveillance

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Kasuistik unter: www.aerzteblatt.de/cme/0811
1.
Harper P: Practical Genetic Counselling. Hodder Arnold, London, Sixth Edition, 2004, 331.
2.
Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dtsch Arztebl 1998; 95(22): A 1396. VOLLTEXT
3.
Knudson AG: Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer 2001; 1: 157–62. MEDLINE
4.
Aretz S, Propping P, Nöthen MM: Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik bei erblichen Krankheiten. Dtsch Arztebl 2006; 103(9): A 550–8. VOLLTEXT
5.
Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC et al.: Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol. 2001; 19: 924–30. MEDLINE
6.
Vasen HF, Möslein G, Alonso A et al.: Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57: 704–13. MEDLINE
7.
Krebs in Deutschland 2003–2004. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg.). Berlin, 2008.
8.
Lynch HT, de la Chapelle A: Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348: 919–32. MEDLINE
9.
Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453–6. MEDLINE
10.
Lamberti C, Mangold E, Pagenstecher C et al.: Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer among unselected patients with colorectal cancer in Germany. Digestion. 2006; 74: 58–67. MEDLINE
11.
Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al.: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261–8. MEDLINE
12.
Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997. 3; 89: 1758–62. MEDLINE
13.
Schulmann K, Mangold E, Schmiegel W, Propping P: Wirksamkeit der Krebsfrüherkennung beim hereditären kolorektalen Karzinom ohne Polyposis. Dtsch Arztebl 2004; 101(8): A 506–12. MEDLINE
14.
Friedl W, Lamberti C: Familiäre adenomatöse Polyposis. In: Ganten D, Ruckpaul K (Hrsg). Hereditäre Tumorerkrankungen. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, 2001; 305–29.
15.
Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Fölsch UR, Frühmorgen P, Graeven U et al.: S3-Leitlinienkonferenz „Kolorektales Karziom“ 2004, Z Gastroenterol 2004; 42: 1129–77. MEDLINE
16.
Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN et al.: Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993; 329: 1977–81. MEDLINE
17.
Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H et al.: MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 2006; 119: 807–14. MEDLINE
18.
Volker Krieg: Epidemiologie des Brustkrebses, Symposion zum Mammakarzinom www.krebsregister.nrw.de
19.
Schmutzler R, Schlegelberger B, Meindl A et al.: Hereditäre Brustkrebserkrankung. In: Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland, 1. Aktualisierung 2008, Herausgeberin U.-S. Albert für die Mitglieder der Planungsgruppe und Leiter der Arbeitsgruppen Konzertierte Aktion Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland. Zuckerschwerdt Verlag: München, Wien, New York, 2008; 56–9.
20.
Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, Day NE, Ponder BA, Easton D: Evidence for further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCA1 and BRCA2 in a population-based study. Genet Epidemiol 2001; 21: 1–18. MEDLINE
21.
Walsh T, Casadei S, Coats KH: Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 22; 295: 1379–88. MEDLINE
22.
Marini F, Falchetti A, Del Monte F et al.: Multiple endocrine neoplasia type 2. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 45. MEDLINE
23.
Ritter MM, Höppner W: Multiple endokrine Neoplasie. In: Ganten D, Ruckpaul K (Hrsg). Hereditäre Tumorerkrankungen. Springer: Berlin, Heidelberg, New York, 2001, 430.
24.
Le Bihan C, Moutou C, Brugieres L, Feunteun J, Bonaiti-Pellie C: ARCAD: a method for estimating age-dependent disease risk associated with mutation carrier status from family data. Genet Epidemiol 1995; 12: 13–25. MEDLINE
25.
Thull DL, Vogel VG: Recognition and management of hereditary breast cancer syndromes. Oncologist 2004; 9: 13–24. MEDLINE
Institut für Humangenetik, Uniniversitätsklinikum Bonn: Dr. med. Rahner, Dr. med. Steinke
1. Harper P: Practical Genetic Counselling. Hodder Arnold, London, Sixth Edition, 2004, 331.
2. Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dtsch Arztebl 1998; 95(22): A 1396. VOLLTEXT
3. Knudson AG: Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer 2001; 1: 157–62. MEDLINE
4. Aretz S, Propping P, Nöthen MM: Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik bei erblichen Krankheiten. Dtsch Arztebl 2006; 103(9): A 550–8. VOLLTEXT
5. Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC et al.: Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol. 2001; 19: 924–30. MEDLINE
6. Vasen HF, Möslein G, Alonso A et al.: Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57: 704–13. MEDLINE
7. Krebs in Deutschland 2003–2004. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg.). Berlin, 2008.
8. Lynch HT, de la Chapelle A: Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348: 919–32. MEDLINE
9. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: 1453–6. MEDLINE
10. Lamberti C, Mangold E, Pagenstecher C et al.: Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer among unselected patients with colorectal cancer in Germany. Digestion. 2006; 74: 58–67. MEDLINE
11. Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al.: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261–8. MEDLINE
12. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR et al.: A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997. 3; 89: 1758–62. MEDLINE
13. Schulmann K, Mangold E, Schmiegel W, Propping P: Wirksamkeit der Krebsfrüherkennung beim hereditären kolorektalen Karzinom ohne Polyposis. Dtsch Arztebl 2004; 101(8): A 506–12. MEDLINE
14. Friedl W, Lamberti C: Familiäre adenomatöse Polyposis. In: Ganten D, Ruckpaul K (Hrsg). Hereditäre Tumorerkrankungen. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, 2001; 305–29.
15. Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Fölsch UR, Frühmorgen P, Graeven U et al.: S3-Leitlinienkonferenz „Kolorektales Karziom“ 2004, Z Gastroenterol 2004; 42: 1129–77. MEDLINE
16. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN et al.: Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993; 329: 1977–81. MEDLINE
17. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H et al.: MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 2006; 119: 807–14. MEDLINE
18. Volker Krieg: Epidemiologie des Brustkrebses, Symposion zum Mammakarzinom www.krebsregister.nrw.de
19. Schmutzler R, Schlegelberger B, Meindl A et al.: Hereditäre Brustkrebserkrankung. In: Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland, 1. Aktualisierung 2008, Herausgeberin U.-S. Albert für die Mitglieder der Planungsgruppe und Leiter der Arbeitsgruppen Konzertierte Aktion Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland. Zuckerschwerdt Verlag: München, Wien, New York, 2008; 56–9.
20. Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, Day NE, Ponder BA, Easton D: Evidence for further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCA1 and BRCA2 in a population-based study. Genet Epidemiol 2001; 21: 1–18. MEDLINE
21. Walsh T, Casadei S, Coats KH: Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 22; 295: 1379–88. MEDLINE
22. Marini F, Falchetti A, Del Monte F et al.: Multiple endocrine neoplasia type 2. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 45. MEDLINE
23. Ritter MM, Höppner W: Multiple endokrine Neoplasie. In: Ganten D, Ruckpaul K (Hrsg). Hereditäre Tumorerkrankungen. Springer: Berlin, Heidelberg, New York, 2001, 430.
24. Le Bihan C, Moutou C, Brugieres L, Feunteun J, Bonaiti-Pellie C: ARCAD: a method for estimating age-dependent disease risk associated with mutation carrier status from family data. Genet Epidemiol 1995; 12: 13–25. MEDLINE
25. Thull DL, Vogel VG: Recognition and management of hereditary breast cancer syndromes. Oncologist 2004; 9: 13–24. MEDLINE

    Leserkommentare

    E-Mail
    Passwort

    Registrieren

    Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

    Fachgebiet

    Alle Leserbriefe zum Thema

    Login

    Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

    E-Mail

    Passwort

    Anzeige