Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Der evidenzbasierten Medizin verpflichtet

Das IQWiG mit Sitz im Kölner Stadtteil Kalk sorgt mit seiner Arbeitsweise seit seiner Gründung im Jahr 2004 für lebhafte Diskussionen. Foto: IQWiG

Die Arbeit des Instituts muss höchsten wissenschaftlichen Qualitätsansprüchen genügen.
Nur so können seine Berichte für die Entscheidungen des Gemeinsamen Bundesausschusses eine belastbare Grundlage sein.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) nahm im Jahr 2004 seine Arbeit auf der Grundlage des § 139 SGB V auf. Seitdem erstellt das Institut vor allem im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) Bewertungen medizinischer Maßnahmen und veröffentlicht allgemeinverständliche Informationen zu Medizinthemen. Das Spektrum der Aufträge ist sehr breit: Bewertet hat das Institut zum Beispiel Arzneimittel, wie Insulinanaloga (1, 2) und Clopidrogel (3), nicht medikamentöse Therapien, wie bestimmte Anwendungen der Stammzelltransplantation (4, 5), der Balneofototherapie (6) oder Gewichtsreduktion als Maßnahme zur Blutdrucksenkung (7). Hinzu kommen Screeninguntersuchungen, wie etwa die Bewertung eines Neugeborenen-Hörscreenings (8). Insgesamt hat das Institut bislang 115 Aufträge erhalten und 53 Berichtspläne, 47 Vorberichte und 36 Abschlussberichte erstellt (www.iqwig.de).

Einige dieser Papiere sind öffentlich kritisiert worden, zum Teil scharf. Diese Kritik hat im Allgemeinen zwei Ebenen: Zum einen richtet sie sich gegen inhaltliche Details. Zum anderen wird aber immer wieder ganz grundsätzlich die Arbeitsweise des Instituts und seine Anwendung der Methoden der evidenzbasierten Medizin kritisiert (zum Beispiel 9–12).

Scharfe Konflikte scheinen eine zumindest vorerst unvermeidbare Begleiterscheinung der Institutsarbeit zu sein. Es gibt vier Gründe, die das Konfliktpotenzial mitprägen.

1. Das Institut befasst sich in der Regel mit strittigen Themen. Der G-BA ist nicht verpflichtet, das Institut in seine Entscheidungsfindung einzubinden. Er kann auf Grundlage eigener wissenschaftlicher Recherchen Entscheidungen treffen, wenn seine Gremien die Sachlage als ausreichend klar beantwortet ansehen. Das IQWiG wird also mit Themen beauftragt, bei denen die wissenschaftliche Erkenntnis unzureichend, widersprüchlich und/oder von mangelhafter Qualität ist.

2. Der G-BA priorisiert Themen, die die Grundlage für gesundheitspolitische Entscheidungen mit weitreichenden berufspolitischen und
finanziellen Konsequenzen sein können. Vor allem dann, wenn ein Auftrag zu einer Entscheidung über eine Begrenzung oder einen Ausschluss bestimmter Leistungen führen könnte, richtet sich der Druck zuerst gegen das IQWiG, um schon auf die mögliche Basis für eine G-BA-Entscheidung Einfluss zu nehmen.

3. Das Institut nimmt seine Bewertungen öffentlich vor, indem es seine Dokumente wie Berichtspläne, Vorberichte und Abschlussberichte für jeden zugänglich zur Diskussion stellt. Der öffentliche Austausch von Argumenten ist ein wesentliches Element wissenschaftlicher Arbeit – er löst aber nicht nur Reaktionen auf wissenschaftlicher Ebene aus. Gerade wenn das Institut zu der Aussage kommt, dass ein bereits breit eingesetztes Verfahren nicht auf solider wissenschaftlicher Basis steht, fühlen sich die Betroffenen unter Rechtfertigungsdruck, was gelegentlich zu aggressiver Gegenwehr unter Einschaltung der Medien führt.

4. Eine Besonderheit ist auch die deutsche Regelung der Kostenübernahme von Arzneimitteln durch die gesetzliche Krankenversicherung: Fast alle verschreibungspflichtigen Arzneimittel sind mit der Zulassung (Einführung) erstattungsfähig, ohne dass ihr Nutzen schon regelhaft geprüft worden wäre. Im Klinikbereich sind auch andere medizinische Leistungen, wie zum Beispiel Operationsverfahren, ohne weitere Prüfung erstattungsfähig. Wenn das IQWiG in solchen Situationen beauftragt wird, kann die Lage aus Sicht eines Herstellers kaum verbessert werden. Im besten Fall bleibt es beim Status quo.

Vergleichbare Institute, wie etwa das National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) in Großbritannien, befinden sich den Herstellern gegenüber in einer weniger problematischen Position. Dort werden Arzneimittel in der Regel erst zulasten der Sozialversicherungssysteme verordnet, nachdem diese Institutionen eine positive Entscheidung getroffen haben. In diesen Ländern klagen Hersteller eher über eine zu langsame Arbeit vergleichbarer Institutionen und sind durch Kooperation bemüht, die Bewertungsverfahren zu beschleunigen.

Ein junges Institut wie das IQWiG muss deshalb lernen, mit dieser konfliktträchtigen Ausgangslage zurechtzukommen, ohne dass die Arbeit beeinträchtigt oder unnötig verzögert wird. Dabei muss die nötige Offenheit für einen wissenschaftlichen Austausch erhalten bleiben. Dieser Lernprozess schlägt sich zum Beispiel darin nieder, dass seit 2004 die institutseigenen Regelungen für die Einbindung der interessierten Öffentlichkeit immer wieder angepasst wurden. Dabei wurde auf Änderungen der gesetzlichen Vorschriften reagiert, und es wurden weitere Anregungen von außen aufgegriffen. Das IQWiG hat aber auch eigene Regeln definiert, um das Verfahren für den Umgang mit diesen Konflikten zu optimieren.

Ziel der Berichte
Das Hauptziel des Instituts ist die Erstellung von Berichten, die höchsten wissenschaftlichen Qualitätsansprüchen genügen. Sie müssen für den G-BA eine sachlich nützliche und inhaltlich belastbare Grundlage für vernünftige Entscheidungen sein. Die Perspektive der Berichte ist die betroffener Patientengruppen: Was ist für diese Patienten der Nutzen, wenn statt Maßnahme A eine andere Maßnahme B eingesetzt wird? Es geht also, erstens, immer um einen Vergleich und, zweitens, um den Nachweis eines Nutzens unter patientenrelevanten Aspekten. Im medizinischen Alltag werden oft Laborparameter wie Blutdruck-, Cholesterin- oder Blutzuckerwerte genutzt, um die Wirksamkeit von Therapien zu bewerten. Veränderungen solcher Werte genügen aber nicht, um zu beurteilen, welchen gesundheitlichen Nutzen ein Patient von einer Maßnahme hat (13, 14). Das Institut konzentriert sich deshalb auf die Endpunkte Mortalität, Morbidität und Lebensqualität (www.iqwig.de, „Allgemeine Methoden 3.0“).

Schon allein diese Festlegung der Kriterien, anhand derer der Nutzen beurteilt werden soll, hat weitreichende methodische Konsequenzen. Weil wissenschaftliche Studien zu diesen Endpunkten ungleich aufwendiger sind als Studien zu Veränderungen eines Laborwerts, sind sie relativ selten. Ein Berichtsauftrag an das IQWiG bedeutet, solche geeigneten Studien zu finden, zu bewerten und ihre Ergebnisse nach Möglichkeit auf klare Aussagen zu komprimieren.

Studienauswahl und Ergebnissicherheit
Die Methoden des Instituts basieren auf internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin (EbM). Dazu gehört, dass die Methoden der Fragestellung angemessen sein müssen. Ein häufiges Missverständnis ist, dass das Institut auch individuelle Erfahrungen von Patienten und Ärzten als „beste verfügbare“ Evidenz bewerten müsse. Hier wird oft die Definition der evidenzbasierten Medizin von David Sackett et al. zitiert: „EbM ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten. Die Praxis der EbM bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung“ (15).

Übersehen wird gelegentlich, dass sich diese Definition ausdrücklich auf die Anwendung an „individuellen Patienten“ bezieht. Das IQWiG ist aber eine Institution der evidenzbasierten Gesundheitsversorgung, dessen Auftrag es ist, Fragen des G-BA auf Bevölkerungsebene mit angemessener Ergebnissicherheit zu beantworten.

Die Beurteilung der Sicherheit des vorhandenen Wissens ist eine der Stärken der evidenzbasierten Medizin. Verschiedene Studienarten unterscheiden sich danach, wie gut sie gegen Verzerrungen (Bias) geschützt sind. Unstrittig ist, dass bei der Beurteilung des Nutzens medizinischer Maßnahmen randomisierte kontrollierte Studien (RCT) die geringste Ergebnisunsicherheit aufweisen, weil sie – wenn sie adäquat ablaufen und ausgewertet werden – den Einfluss von Verzerrungen minimieren (16). Das heißt, RCT bieten eine relativ hohe Sicherheit, dass beobachtete Unterschiede tatsächlich auf der Intervention beruhen.

Wegen ihrer potenziell hohen Ergebnissicherheit sind RCT immer dann nötig, wenn die Gefahr besteht, mit weniger präzisen Methoden zu Fehlschlüssen zu kommen. Typisch ist diese Situation bei chronischen Krankheiten, bei denen relativ kleine Unterschiede zwischen Therapiealternativen leicht durch einen variablen und schwankenden Krankheitsverlauf überlagert werden. Diabetes ist ein Beispiel: Ernährung, körperliche Aktivität, Details des Tagesablaufs und der Therapie und vieles andere mehr haben so starken Einfluss auf den Blutzuckerspiegel, dass zum Beispiel Unterschiede zwischen verschiedenen Insulinen ohne RCT nicht verlässlich beurteilt werden können.

Ein wichtiger Aspekt zu Beginn jeder Nutzenbewertung des IQWiG ist also die begründete Einschätzung, ob randomisierte Studien zur Klärung der Frage machbar sind und ob sie für eine ausreichend sichere Beantwortung der Frage nötig sind. Bei Arzneimitteln ist die Frage nach Notwendigkeit und Machbarkeit von RCT in der Regel allein durch die Tatsache beantwortet, dass deren Zulassung fast immer auf RCT beruht.

Bei nicht medikamentösen Verfahren mangelt es aber oft an RCT. Hier stellt sich häufiger als bei Arzneimitteln die Frage, ob auch die Ergebnissicherheit von Studien anderer Machart ausreicht, um dem G-BA eine ausreichend sichere Entscheidungsgrundlage zu bieten.

Die Anforderungen an die Ergebnissicherheit hängen auch von Einzelheiten der Krankheit ab und von der Größe des Nutzens einer Therapie: So kann bei einer nahezu immer tödlichen Krankheit der Nutzen einer Therapie schon dadurch bewiesen sein, dass ein größerer Teil der Patienten überlebt. Auch hier geht es um einen Vergleich, doch bei dramatischen Effekten können schon historische Kontrolle oder Fallserien ausreichende Sicherheit bieten (17).

Entgegen manchen Behauptungen hat das IQWiG nie Studien gefordert, die nicht machbar sind. Zum Beispiel hat das IQWiG im Bericht zur Bewertung der Stammzelltransplantation bei akuten Leukämien (5) je nach Subfragestellung alle Studiendesigns bis hin zu unkontrollierten Fallserien akzeptiert. Allerdings kommt es häufig vor, dass Studien mit der nötigen Ergebnissicherheit fehlen. Konflikte drehen sich dann oft um die Frage, welche Ergebnissicherheit mindestens nötig ist, um vom Beleg eines Nutzens zu sprechen.

Die erste Aufgabe des Instituts ist es aber gerade, das Fehlen von Studien mit ausreichender Ergebnissicherheit zu beschreiben: zum einen, damit Entscheidungsträger Maßnahmen ergreifen, um diese Wissenslücken zu schließen, zum anderen, damit sie wissen, dass ihre gesundheitspolitischen Entscheidungen nur auf einer unsicheren wissenschaftlichen Basis beruhen können. Es ist gerade nicht Auftrag des IQWiG, dann auch mangelhafte Studien mit unzureichender Ergebnissicherheit zur Bewertung des Nutzens heranzuziehen. Diese Vorgehensweise würde ja an der Tatsache nichts ändern, dass Entscheidungen des G-BA in einer solchen Situation nicht auf eine wissenschaftlich solide Basis gestellt werden könnten, sondern würde diese Tatsache eher verschleiern.

Patientenzufriedenheit und Lebensqualität
Gelegentlich wird behauptet, dass Ergebnisse wie Lebensqualität nicht in RCT abbildbar seien. Solche Studien gibt es aber längst (18, 19). Es gibt keinen Grund, warum Compliance und Lebensqualität nicht in Studien erhoben werden können, nur weil die zu vergleichenden Gruppen durch eine zufällige Zuteilung der Patienten zustande gekommen sind. Allerdings ist bei Endpunkten, wie Lebensqualität und Patientenzufriedenheit, besonders darauf zu achten, dass es nicht durch die Studienbedingungen zu Verzerrungen kommt (18, 19).

Bei der Bewertung der kurz wirksamen Insulinanaloga waren Lebensqualität und die Häufigkeit von Hypoglykämien Endpunkte von publizierten RCT (1, 2). Diese Studien der Evidenzstufe 1 haben keine Vorteile für die Insulinanaloga gezeigt. Eine Betrachtung von Studien niedrigerer Ergebnissicherheit war dann nicht mehr erforderlich, denn gemäß internationalen Standards sind diese nicht geeignet, die höhergradige Evidenz zu widerlegen.

Berücksichtigung der Versorgungssituation
An RCT wird häufig kritisiert, dass sie nicht die Versorgungsrealität abbildeten. Dies ist zwar häufig richtig. Es ist aber keine Folge der Randomisierung, sondern der Festlegung der Studienbedingungen, insbesondere der Einschlusskriterien. Die Auswahl der Studienteilnehmer kann durch solche Selektionskriterien sehr weit vom klinischen Alltag entfernt sein, doch diese Gefahr ist keine Besonderheit von RCT, sondern gilt auch für alle anderen Studienarten. Die „Versorgungsrealität“ wird darüber hinaus bestimmt durch Compliance, Behandlungsintervalle, Qualifikation der Ärzte und vieles mehr. Es gibt Beispiele, die zeigen, dass sehr wohl RCT machbar sind, die die Versorgungsrealität abbilden (reallife-/pragmatic RCT [20]). Oft zielen aber gerade von Arzneimittelherstellern initiierte RCT darauf ab, optimale Bedingungen für den Nachweis zu schaffen, dass eine Intervention einen positiven Effekt hat.

Für praxisrelevante Entscheidungen ist aber die Frage von Bedeutung, ob unter realen Bedingungen der medizinischen Versorgung dieser theoretische Nutzen auch tatsächlich eintreten würde. Für die Beantwortung solcher Fragen ist jedoch eine aussagekräftige Versorgungsforschung erforderlich, die es in Deutschland derzeit noch zu selten gibt.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2008; 105(39): A 2039–42

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. medic. Klaus Koch
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Dillenburger Straße 27
51105 Köln

Transparenz des Verfahrens
Die Empfehlungen des IQWiG zu Richtlinienentscheidungen des G-BA erfolgen aufgrund eines vollständigen Abschlussberichts. Die Berichte werden nach einem in den Methoden des Instituts beschriebenen Schema erstellt.

1. Auftrag und Konkretisierung: Die Themengruppe des G-BA legt die Fragen fest, die konkret beantwortet werden sollen, die zuständige Beschlusskammer erteilt den Auftrag.

2. Ausschreibung: In der Regel arbeiten externe Sachverständige an der Erstellung von IQWiG-Berichten mit, die durch eine öffentliche Ausschreibung ausgewählt werden. Die Auswahlkriterien sind im Internet publiziert: Themenbezogene Kompetenz muss nachgewiesen werden. Sachverständige dürfen zudem keine schwerwiegenden Interessenkonflikte im Hinblick auf das konkrete Thema haben.

­3. Eine vorläufige Version des Berichtsplans wird erstellt. Kriterien für in die Bewertung aufzunehmende Studien werden in den Berichtsplänen definiert. Dies geschieht nach vorläufiger Auswertung der Literatur und eventuell Rücksprache mit Vertretern von betroffenen Patienten. Die Studiendauer muss so gewählt werden, dass die zu evaluierenden Endpunkte zuverlässig beobachtet werden können.

4. Nach einem Stellungnahmeverfahren (Details: www.iqwig.de) wird der endgültige Berichtsplan erstellt, der die anzuwendenden Methoden beschreibt.

5. Auf der Basis dieser Methoden wird ein Vorbericht erstellt, der zusätzlich zu einem oder mehreren externen Reviews erneut einem Stellungnahmeverfahren unterworfen wird.

6. Nach der Einarbeitung eventuell nötiger Modifikationen wird der Abschlussbericht erstellt. Dieser enthält auch die Stellungnahmen. Er geht vertraulich an den Auftraggeber und wird nach kurzer Frist auf den IQWiG-Internetseiten veröffentlicht.

Dieser Ablauf betrifft Berichte, die für Richtlinienentscheidungen des G-BA tauglich sind. Für andere Situationen kann das IQWiG auf kürzere Verfahren zurückgreifen. Dazu gehören schnelle Antworten zu bestimmten ergänzenden Fragestellungen – sogenannte Rapid Reports. Diese sind vom G-BA ausdrücklich als Methode zum Beispiel für Fälle gewünscht worden, in denen eine schnelle Information gebraucht wird.
E-Mail: [e-mail]

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3908

Literatur

1. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1. Abschlussbericht A05-02. Köln: IQWiG 2007.

2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Abschlussbericht A05-04. Köln: IQWiG 2005.

3. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen. Abschlussbericht A04-01A. Köln: IQWiG 2006.

4. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Stammzelltransplantation bei erworbener schwerer aplastischer Anämie. Abschlussbericht N05-03B. Köln: IQWiG 2007.

5. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Stammzelltransplantation bei den Indikationen Akute lymphatische Leukämie (ALL) und Akute myeloische Leukämie (AML) bei Erwachsenen. Abschlussbericht N05-03A. Köln: IQWiG 2007.

6. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Balneophototherapie. Abschlussbericht N04-04. Köln: IQWiG 2006.

7. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Nutzenbewertung nichtmedikamentöser Behandlungsstrategien bei Patienten mit Bluthochdruck: Gewichtsreduktiom. Abschlussbericht A05/21A. Köln: IQWiG 2006.

8. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Früherkennungsuntersuchung von Hörstörungen bei Neugeborenen. Abschlussbericht S05-01. Köln: IQWiG 2007.

9. Bierwirth R, Schlecht K: Einseitige Evidenzselektion bei der Nutzenbewertung von Arzneimitteln. Der Diabetologe 2007; 3(2): 79–83.

10. Pfützner A, Forst T, März W, Jacob S: Evidenzbasierte Medizin: Theoretische Grundlagen und aktueller Missbrauch zur Kosteneinsparung im Gesundheitswesen. Internist (Berl) 2007; 48(4): 426–35.

11. Scriba PC, Middeke M: Was das IQWiG besser machen (können) sollte. Dtsch Med Wochenschr 2007; 132(4): 137–8.

12. Zorn U. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit: Die Tür zur Weisheit klemmt noch. Dtsch Arztebl 2007; 104(3): A 102–4.

13. Gøtzsche PC, Liberati A, Torri V, Rossetti L: Beware of surrogate outcome measures. Int J Technol Assess Health Care 1996; 12(2): 238–46.

14. Grimes DA, Schulz KF: Surrogate end points in clinical research: Hazardous to your health. Obstet Gynecol 2005; 105(5 Pt 1): 1114–8.

15. Das Deutsche Netzwerk Evidenzbasierte Medizin e.V.: Definitionen: Der Begriff „Evidenz in der Medizin“ wird in unterschiedlichster Weise interpretiert. Hier finden Sie die Definitionen des DNEbM [Online-Text]. Zugriff am: 25. Sep. 2007. Gelesen unter: http://www.ebm-netzwerk.de/grundlagen/grundlagen/definitionen .

16. Kunz R, Vist G, Oxman AD: Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials [Cochrane Methodology Review]. Cochrane Database Methodol Rev 2002; Issue 4. Chichester: John Wiley & Sons Ltd.

17. Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P: When are randomised trials unnecessary? Picking signal from noise. BMJ 2007; 334(7589): 349–51.

18. European Medicines Agency: Reflection Paper on the Regulatory Guidance for the Use of Health Related Quality of Life (HRQL) Measures in the Evaluation of Medicinal Products. Berlin: Rote Liste Service GmbH; 27-7-2005.

19. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Center for Devices and Radiological Health (CDRH): Patient-reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims – Guidance for industry. Draft Guidance. Rockville (MD): FDA 2006.

20. Roland M, Torgerson DJ: What are pragmatic trials? BMJ 1998; 316(7127): 285.