Metastasen ohne Primärtumor

Fortschritte in Diagnostik und Therapie des CUP-Syndroms

Einleitung: Unter dem „cancer of unknown primary site“ (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen nach Abschluss der primären Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird.
Methoden: Anhand einer selektiven Auswahl relevanter Literatur, nationalen und internationalen Leitlinien sowie den Erfahrungen des Arbeitskreises CUP-Syndrom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft wird über diagnostische und therapeutische Entwicklungen beim CUP-Syndrom berichtet.
Ergebnisse: Die meisten CUP-Patienten haben mit einer Lebenserwartung von < 12 Monaten eine schlechte Prognose. Trotzdem ist es von großer Bedeutung, Patienten zu identifizieren, die bestimmten Subgruppen zugeordnet werden können und durch spezifische Therapien eine Option auf Langzeitüberleben oder sogar Heilung haben.
Diskussion: Nur durch eine konsequente Weiterentwicklung von Diagnostik und Therapie wird es möglich sein, die immer noch sehr schlechte Prognose von Patienten mit CUP-Syndrom zu verbessern. Besonders vielversprechend sind in diesem Zusammenhang zielgerichtete molekulare Therapieansätze.
Dtsch Arztebl 2008; 105(43): 733–40
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0733
Schlüsselwörter: CUP-Syndrom, Diagnosestellung, Therapieerfolg, molekulare Medizin, Metastasierung

Unter dem „cancer of unknown primary site“ (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen nach Abschluss der primären Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird. Das CUP-Syndrom ist ein histopathologisch und klinisch heterogenes Krankheitsbild, das sich durch eine Reihe gemeinsamer biologischer Charakteristika auszeichnet und eine spezifische diagnostische und therapeutische Vorgehensweise erfordert. Charakteristisch für den Krankheitsverlauf sind eine kurze Anamnese mit unspezifischen Beschwerden, eine fortgeschrittene Metastasierung bereits bei Diagnosestellung, ein atypisches Metastasierungsmuster und eine in der Mehrzahl der Fälle ungünstige Prognose.

Beim CUP-Syndrom handelt es sich um ein relativ häufiges Krankheitsbild, das 3 bis 5 % aller Tumorerkrankungen ausmacht und an dem Männer etwas häufiger erkranken als Frauen. In Europa gehört es zu den zehn häufigsten Tumorerkrankungen. Die Mortalitätsrate im Jahr 1997 wird für Deutschland mit 4,5 für Frauen und 7,1 für Männer, jeweils bezogen auf 100 000 Todesfälle, angegeben.

Über die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung ist nur wenig bekannt. Allgemein wird von einem Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor ausgegangen. Insbesondere beim CUP-Syndrom im Kopf-Hals-Bereich wird alternativ auch eine immunologisch vermittelte Rückbildung des Primarius bei demgegenüber progredienter Metastasierung sowie die maligne Transformation versprengter Epithelzellen am Metastasierungsort ohne Primärtumor diskutiert (1). Während die Metastasen schnell symptomatisch werden und zur Diagnose führen, bleibt der Primärtumor meist über den gesamten Krankheitsverlauf unentdeckt. Selbst durch den systematischen Einsatz moderner radiologischer und endoskopischer Verfahren gelingt es nur bei 10 bis 20 % der CUP-Patienten, den Primarius im Krankheitsverlauf zu identifizieren (2, 3). Klinisch ist es oft schwer, zwischen Primärtumor und Metastase zu unterscheiden, insbesondere wenn multiple Tumormanifestationen in Lunge oder Leber nachweisbar sind und histologische sowie immunhistologische Befunde keine eindeutige Richtung vorgeben.

Post mortem gelingt die Identifikation eines Primärtumors in 50 bis 75 % der Fälle. In Obduktionsstudien machen Lunge und Pankreas zusammen etwa die Hälfte aller Primärorgane aus (3, e1), seltener wird der Primärtumor in Leber und Gallenwegen, Colon, Rektum und Nieren gefunden (Grafik 1).

In großen retrospektiven Studien wird das mediane Überleben von Patienten mit CUP-Syndrom mit 3 bis 6 Monaten angegeben. Die 1-Jahres-Überlebensrate liegt in diesen Untersuchungen unter 20 % (e2–e4). In einigen neueren prospektiven Studien mit selektierten Patienten beträgt das mediane Überleben demgegenüber 6 bis 13 Monate bei 1-Jahres-Überlebensraten zwischen 25 und 53 % (4–7).

Die Autoren möchten über Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Patienten mit CUP-Syndrom berichten und darauf hinweisen, dass es trotz der immer noch sehr schlechten Prognose von großer Bedeutung ist, Patienten mit bestimmten Subgruppen des CUP-Syndroms zu identifizieren, die spezifischen Therapien mit der Option auf Langzeitüberleben oder sogar Heilung zugeführt werden sollten. Diese Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Auswahl insbesondere wissenschaftlicher Originalarbeiten, die über eine Medline-Suche mit Hilfe der Begriffe „cancer of unknown primary“, „CUP“ und „occult primary cancer“ ermittelt wurden. Hierbei wurde der Schwerpunkt auf Arbeiten zu modernen diagnostischen Verfahren sowie auf randomisierte Therapiestudien gelegt. Einzelfallberichte wurden nicht berücksichtigt.

Basisdiagnostik
Die Basisdiagnostik beim CUP-Syndrom hat nicht zum Ziel, den Primärtumor mit allen zur Verfügung stehenden Mitteln zu identifizieren. Vielmehr ist es von Bedeutung, möglichst zeitsparend und für den Patienten wenig belastend lokalisierte von disseminierten Erkrankungen zu unterscheiden sowie potenziell heilbare und therapiesensitive Tumorentitäten zu erfassen (2, 3, 8, 9). Die routinemäßige Diagnostik umfasst neben ausführlicher Anamnese und gründlicher körperlicher Untersuchung eine Basislabordiagnostik, CT-Untersuchungen von Hals, Thorax, Abdomen und Becken, bei Frauen eine gynäkologische Untersuchung sowie eine Tumorbiopsie, die zunächst zur Sicherung der Tumordiagnose dient (Kasten). In diesem Zusammenhang sind histopathologische beziehungsweise immunhistologische Befunde sowie die anatomische Tumorlokalisation von besonderer Relevanz für das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen (9). Neben den basalen Laborparametern sollten selektiv auch einige Tumormarker bestimmt werden, von denen gezeigt ist, dass ihr Nachweis einen Einfluss auf die weitere Behandlungsstrategie hat. Einen direkten Hinweis auf den Primärtumor geben die Tumormarker AFP (hepatozelluläres Karzinom, Keimzelltumoren), b-hCG (Keimzelltumoren), PSA (Prostatakarzinom) und – bei der histologischen Diagnose eines differenzierten neuroendokrinen Tumors – Calcitonin (medulläres Schilddrüsenkarzinom). Andere Tumormarker wie zum Beispiel CEA, CA 125, CA 19-9 oder Ca 15-3 sind aufgrund ihrer geringen Spezifität nur als Verlaufsparameter geeignet.

Histologie und Immunhistologie
Eine Tumorbiopsie oder Zytologie von malignen Ergüssen gehört zur essenziellen Basisdiagnostik des CUP-Syndroms, um die Diagnose der Tumorerkrankung zu sichern und die weitere Diagnostik zu leiten. Dabei sollte das Vorgehen zur Gewinnung des Tumormaterials bei der insgesamt schlechten Prognose der Patienten so wenig belastend und invasiv wie möglich sein, jedoch ausreichend Material liefern, um eine ausführliche immunhistologische Untersuchung zu gewährleisten.

Histologisch lassen sich Adenokarzinome (50 bis 70 %), undifferenzierte Karzinome (20 bis 30 %), Plattenepithelkarzinome (5 bis 8 %) und undifferenzierte Tumoren (2 bis 3 %) voneinander unterscheiden (e1–e3, 8). Ohne Berücksichtigung zervikaler Lymphknotenmetastasen sinkt der Anteil von Plattenepithelkarzinomen auf unter 5 %. Neuroendokrin differenzierte Tumoren einschließlich kleinzelliger Karzinome sind mit 2 bis 4 % zwar relativ selten, verdienen aber aufgrund ihrer Chemotherapiesensitivität besondere Beachtung (10).

Einen wesentlichen Stellenwert für die artdiagnostische Einordnung von Metastasen bei unbekanntem Primärtumor hat die Immunhistologie (9, 11, 12). Sie dient sowohl der Eingrenzung infrage kommender Primärtumoren als auch dem Ausschluss immunhistologisch klar definierter Tumorentitäten wie Lymphomen, Sarkomen oder Melanomen. Um eine ausufernde Diagnostik zu vermeiden, sollte ein Panel an immunologischen Färbungen abgearbeitet werden, das die Identifikation definierter Tumorentitäten erlaubt (Grafik 2). Häufig ergeben sich im Anschluss an die initialen Färbungen Verdachtsdiagnosen, die weitere Färbungen sinnvoll erscheinen lassen. Auch wenn bei epithelialen Tumoren meist die Identifikation des Primärtumors nicht gelingt, ist doch häufig eine Einengung des Spektrums infrage kommender Primärtumoren möglich.

PET- und PET/CT-Diagnostik
Die Positronenemissionstomografie (PET) ist ein nuklearmedizinisches Verfahren, das bei Patienten mit CUP-Syndrom genutzt werden kann, um den Primärtumor oder bisher nicht bekannte weitere Metastasen zu lokalisieren. Eine Indikation zum Einsatz dieser Methode besteht auch dann, wenn eine lokalisierte Tumormanifestation vorliegt und weitere metastatische Absiedlungen vor Einsatz einer potenziell kurativen Behandlungsstrategie ausgeschlossen werden sollen.

Zur Beurteilung des Stellenwertes der PET beim CUP-Syndrom sollte zwischen CUP mit zervikaler Metastasierung (überwiegend Plattenepithelkarzinome) und extrazervikaler Metastasierung (überwiegend Adenokarzinome) unterschieden werden. Während die PET bei Kopf-Hals-CUP etabliert ist, ist die Bedeutung dieser Untersuchungsmethode bei extrazervikalem CUP nach wie vor umstritten.

Der Stellenwert der PET bei extrazervikalem CUP-Syndrom wurde kürzlich im Rahmen einer Metaanalyse untersucht, in der 221 Patienten aus 10 Studien betrachtet wurden (13). Diese Studien basieren überwiegend auf kleinen Patientenzahlen. Viele Patienten hatten nur eine Metastasenlokalisation, die vorausgegangene Basisdiagnostik war inhomogen und bestand oft nur aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, Röntgen-Thorax und abdominellem Ultraschall. Insgesamt konnte bei 41 % der Patienten ein Primärtumor identifiziert werden, der nach Abschluss der jeweils angewendeten Basisdiagnostik nicht sichtbar war. In 59 % der Fälle befand sich der Primärtumor in der Lunge. Bei 37 % der Patienten konnten bislang unbekannte Metastasen identifiziert werden. Sensitivität und Spezifität der PET lagen in diesen Studien bei 91,9 % beziehungsweise 81,9 %. Problematisch war die mit 58 % hohe Rate falsch positiver Befunde im unteren Verdauungstrakt, was den Stellenwert der PET-Diagnostik unterhalb des Zwerchfells einschränkt.

Seit einigen Jahren stehen kombinierte PET/CT-Systeme zur Verfügung, die die hohe Ortsauflösung und detailreiche Anatomiedarstellung des CT mit den hochsensitiven Stoffwechselinformationen der PET kombinieren (Abbildung). Ein weiterer Vorteil der PET/CT-Hybridtechnik besteht darin, dass sich gegenüber PET und CT-Einzeluntersuchungen Zeit einsparen lässt. In drei publizierten Fallserien mit insgesamt 91 Patienten wurde mithilfe der PET/CT-Hybridtechnik ein Primärtumor in 40 % der Fälle identifiziert (e5–e7). Bei Betrachtung des Informationszuwachses durch die PET/CT im Vergleich zur PET werden nicht deutlich mehr richtig-positive Befunde erhoben, der Anteil der falsch-positiven Befunde wird allerdings reduziert (e5, e7).

Trotz erster ermutigender Ergebnisse von PET- beziehungsweise PET/CT-Untersuchungen in kleineren Fallserien von Patienten mit CUP-Syndrom muss eindeutig darauf hingewiesen werden, dass es bis heute keinen Konsens zur Anwendung dieser Methoden beim extrazervikalen CUP-Syndrom gibt und diese Methoden einer weiteren Validierung im Rahmen von klinischen Studien bedürfen.

Genomische Analysen und Gen-Expressionsstudien mit Mikroarrays
Im Gegensatz zu den meisten anderen Malignomtypen existieren für das CUP-Syndrom nur wenig verlässliche Daten zu Expressions- und Mutationsstatus von Tumorsuppressor- und Onkogenen. Dies beruht im Wesentlichen darauf, dass die meisten Untersuchungen an kleinen und ausgesprochen heterogenen Patientenkollektiven durchgeführt wurden.

Frühe Daten von Hedley et al. zeigen, dass sich durchflusszytometrisch bei metastasierten Adenokarzinomen mit unbekanntem Primarius in ähnlicher Frequenz wie bei Adenokarzinomen bekannter Herkunft, nämlich in circa 70 % der Fälle Zellpopulationen mit aberrantem DNA-Gehalt nachweisen lassen (e8). Auch mittels vergleichender genomischer Hybridisierung (CGH) wurden abgesehen von Zugewinnen von 7q22 in zwei unabhängigen Studien beim CUP-Syndrom bisher keine spezifischen chromosomalen Aberrationen gefunden (e9, e10). Der Nachweis eines Isochromosoms 12 (i[12p]) ist charakteristisch für Keimzelltumoren und stellt einen prädiktiven Marker für ein Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie dar. In einer Untersuchung an 40 schlecht differenzierten CUP-Tumoren (14) ließ sich in 30 % der Fälle ein i(12p) nachweisen und korrelierte mit einem Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie (75 % versus 18 %, p = 0,002).

Die Häufigkeit von p53-Mutationen scheint beim CUP-Syndrom mit 26 % niedriger zu sein als bei anderen Malignomtypen, bei denen meist Mutationsfrequenzen > 50 % gefunden werden (e11). Einschränkend ist hierzu allerdings anzumerken, dass nur wenige CUP-Tumoren untersucht wurden und die Mutationsanalyse auf die Exons 5–9 des p53-Gens, die am häufigsten von Mutationen betroffen sind, beschränkt war.

Genexpressionsanalysen werden beim CUP-Syndrom insbesondere mit dem Ziel eingesetzt, das Ursprungsorgan der Metastasierung zu identifizieren. Hierzu wird das RNA-Expressionsprofil von CUP-Tumoren mit Expressionsprofilen von Tumoren mit bekanntem Primarius verglichen. So untersuchten Tothill et al. ob sich Tumoren mit bekanntem Primarius mittels Gen-Expressionsanalyse mit cDNA-Mikroarrays klassifizieren lassen (15) (Grafik 3). Hierzu wurde ein Classifier entwickelt, der eine korrekte Zuordnung von 229 Tumorproben zu einer von 13 Tumorentitäten mit einer Genauigkeit von 89 % ermöglichte. Anschließend verwendete man den Classifier, um Tumoren von CUP-Patienten einem Ursprungsorgan zuzuordnen, was in 11 von 13 Fällen gelang. Neben dieser Studie wurden in letzter Zeit mehrere andere Arbeiten publiziert, die ebenfalls nahelegen, dass eine Primärtumoridentifikation mittels Gen-Expressionsanalyse möglich ist (e12–e14).

Die Autoren möchten allerdings darauf hinweisen, dass sowohl genomische Untersuchungen als auch Genexpressionsanalysen angesichts der hohen Kosten, des großen experimentellen Aufwands und der bislang nur begrenzten Datenlage auf den Einsatz im Rahmen klinischer Studien begrenzt bleiben sollte.

Therapie
Für die Behandlung des CUP-Syndroms steht kein für diese Entität zugelassenes Medikament zur Verfügung. Entscheidende Bedeutung für die Therapie von Patienten mit CUP-Syndrom hat die Identifikation prognostisch günstiger Subgruppen (Tabelle 1). Bei jedem Patienten ist somit zunächst zu prüfen, ob eine dieser gut definierten Erkrankungsentitäten vorliegt, und dann die Behandlung dementsprechend auszurichten. Eine detaillierte Darstellung der therapeutischen Vorgehensweise bei den überwiegend seltenen prognostisch günstigen Subgruppen des CUP-Syndroms würde den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen. Hierzu verweisen wir auf die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (www.dgho.de), der European Society of Medical Oncology (www.esmo.org) und des National Comprehensive Cancer Networks (www.nccn.org).

Circa 70 % aller Patienten mit CUP-Syndrom lassen sich nicht einer der prognostisch günstigen Subgruppen zuordnen. Diese große Gruppe weist folgende Charakteristika auf: histologisch Adeno- oder undifferenziertes Karzinom, disseminierter Tumorbefall, negativer Hormonrezeptorstatus, keine ausschließliche Peritonealkarzinose. Lokale Therapieverfahren (Resektion mit Nachbestrahlung) wie sie bei CUP mit nur einer Metastasenmanifestation zur Anwendung kommen, scheiden aus. Zu Studienzwecken werden CUP-Patienten, die zu dieser großen Gruppe gehören, zusammengefasst und üblicherweise palliativ chemotherapeutisch behandelt. In Tabelle 2 sind alle neun prospektiv randomisierten Studien zusammengefasst dargestellt (5–7, 16–20), die zu dieser Thematik bisher publiziert wurden. Patientenkollektive und Studiendesign sind ausgesprochen heterogen, sodass ein Vergleich zwischen den einzelnen Studien problematisch ist. Die Zahl der eingeschlossenen Patienten liegt zwischen 34 und 101 und ist somit in keiner Weise mit den viel größeren Patientenkollektiven randomisierter Therapiestudien bei anderen Tumorentitäten zu vergleichen. Die Wirksamkeit von Cisplatin wurde in drei dieser Studien mit nicht cisplatinhaltigen Protokollen verglichen (17–19). Dabei zeigte sich ein mäßiger Vorteil von cisplatinhaltigen Chemotherapien mit Ansprechraten von 27 bis 50 % gegenüber 14 bis 42 % bei nicht cisplatinhaltigen Protokollen bei allerdings erhöhter Toxizität. Somit kann als Ergebnis der randomisierten Studien beim CUP-Syndrom festgehalten werden, dass platinhaltige Chemotherapiekombinationen nicht platinhaltigen Regimen überlegen zu sein scheinen, obwohl der formale Beweis hierfür noch immer fehlt.

Phase-II-Studien der letzten Jahre bestätigen den therapeutischen Nutzen von Platinderivaten sowie von neueren Substanzen wie Taxanen, Gemcitabin und Irinotecan (5–7, 21). Diese Regime führten zu medianen Überlebenszeiten von bis zu 13,6 Monaten (7). Trotz der dargestellten Interpretationsschwierigkeiten führten diese Studien dazu, dass heute in den meisten onkologischen Zentren platinhaltige Therapieschemata als Standard für die Behandlung von CUP-Patienten angesehen werden. Von den meisten Studiengruppen werden Kombinationen aus zwei Substanzen gegenüber Dreier-Kombinationen bevorzugt, weil sie besser verträglich sind und eine Überlegenheit von Dreierkombinationen bisher nicht nachgewiesen wurde. Ebenso hat die Dosiseskalation, einschließlich Hochdosiskonzepten mit autologer Blutstammzelltransplantation sowie dosisdichten Chemotherapie-Protokollen mit Unterstützung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren zu keiner Verbesserung der Therapieergebnisse geführt (e15, e16).

Wegen der meist besseren Verträglichkeit wird sowohl vom CUP-Arbeitskreis der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (CUP-AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft als auch vom amerikanischen Minnie Pearl Cancer Research Network Carboplatin dem Cisplatin vorgezogen. Als ein effektiver Kombinationspartner von Carboplatin hat sich in den letzten Jahren Paclitaxel in mehreren Phase-II-Studien herauskristallisiert (4, 6, 22, 23). Daten aus randomisierten Vergleichen, die eine Überlegenheit von Paclitaxel gegenüber anderen Substanzen in Kombination mit Carboplatin bewiesen hätten, existieren allerdings nicht. Durch eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und Paclitaxel lassen sich Ansprechraten von 30 bis 40 % und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 20 bis 25 % in der Primärbehandlung von Patienten mit CUP-Syndrom erreichen.

Zusammenfassend kann bei Patienten in einem guten Allgemeinzustand und der Diagnose eines CUP-Syndroms (Histologie: Adeno- oder undifferenziertes Karzinom) eine Zweierkombination aus einem Platin-/ Taxanderivat gegenwärtig als Standard in der Erstlinien-Therapie angesehen werden. Alternativ kann bei schlechtem Allgemeinzustand eine Monotherapie mit Gemcitabin erwogen werden.

Zielgerichtete molekulare Therapieansätze
Immunhistochemische Studien haben gezeigt (24, e17), dass wie bei anderen Tumorentitäten verschiedene Onkogene und Rezeptoren von Wachstumsfaktoren in Tumorzellen von CUP-Patienten überexprimiert werden. So konnte kürzlich von Massard et al. nachgewiesen werden, dass sich bei 66 % aller CUP-Tumoren immunhistochemisch eine „epidermal growth factor receptor“(EGFR)-Expression findet, während eine Her2/neu-Überexpression und c-kit-Positivität in nur 4 beziehungsweise 10 % der Biopsate vorlag (24).

Kürzlich wurden die Daten einer Phase-II-Studie publiziert, in der überwiegend bereits chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten mit CUP-Syndrom mit einer Kombinationstherapie bestehend aus dem EGFR-Inhibitor Erlotinib und dem antiangiogenetischen VEGF-Antikörper Bevacizumab behandelt wurden (25). Entsprechend den RECIST-(„response evaluation criteria in solid tumors)Kriterien erreichten 5 von 48 Patienten (10 %) eine partielle Remission. Zusätzlich zeigten 29 von 48 Patienten (61 %) eine vorübergehende Stabilisierung ihrer Erkrankung, was einem fehlenden Progress nach 8 Wochen Therapie entsprach. Die Therapie war vergleichsweise gut verträglich und führte zu einem mittleren Gesamtüberleben von 7,4 Monaten. Dieses Ergebnis ist vielen häufig verwendeten Zweitlinien-Chemotherapien beim CUP-Syndrom überlegen und lässt somit eine Wirksamkeit der Kombination von Erlotinib und Bevacizumab beim CUP-Syndrom vermuten.

Zusammenfassend wird es nur durch eine konsequente Weiterentwicklung von Diagnostik und Therapie möglich sein, die immer noch schlechte Prognose von Patienten mit CUP-Syndrom zu verbessern. Dies erfordert, dass Patienten mit CUP-Syndrom, genauso wie Patienten mit anderen Malignomtypen, innerhalb kontrollierter klinischer Studien behandelt werden, die darüber hinaus über ein wissenschaftliches Begleitprogramm verfügen, das dringend benötigte Daten zur Verbesserung des Verständnisses der Pathophysiologie dieser vernachlässigten Erkrankung auf molekularer Ebene liefert.

Danksagung
Dieses Manuskript geht maßgeblich auf Diskussionen im Rahmen der Arbeitsgruppe CUP der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) zurück.

Insbesondere möchten wir Dr. Albrecht Kretschmar und Prof. Dr. Michael Stahl für Ihre Diskussionsbeiträge danken.

Interessenkonflikt
Dr. Folprecht erhielt Honorare und Forschungsförderung von Merck, Sanofi-Aventis, Pfizer und Honorare von Lilly und Takeda. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 1. 2008, revidierte Fassung angenommen: 24. 6. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Alwin Krämer
Klinische Kooperationseinheit für Molekulare Hämatologie und Onkologie
des Deutschen Krebsforschungszentrums und der
Medizinischen Klinik und Poliklinik V der Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 581
69120 Heidelberg
E-Mail: [e-mail]

Summary
Metastases in the Absence of a Primary Tumor:
Advances in the Diagnosis and Treatment of CUP Syndrome
Introduction: The term cancer of unknown primary site (CUP) syndrome is used to describe malignancies in which a complete diagnostic
work-up detects metastases in the absence of an identifiable primary tumor.

Methods: Based on a selective literature review, national and international guidelines, and the experience of the “Arbeitskreis CUP-Syndrom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft” (CUP Syndrome Committee of the Medical Oncology Joint Working Group of the German Cancer Society), developments in the diagnosis and treatment of CUP syndrome are reported.

Results: Most patients diagnosed with CUP have an unfavorable prognosis, with a life expectancy of less than 12 months. Nevertheless, it is important to identify subsets of patients in whom specific treatment offers the chance of long-term survival or even full recovery.

Discussion: Only rigorous further development of diagnostic tools and treatment protocols will enable an improvement of the poor prognosis of patients with CUP syndrome. Specific molecular treatment strategies have shown promising results.
Dtsch Arztebl 2008; 105(43): 733–40
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0733
Key words: CUP syndrome, diagnosis, treatment success, molecular
medicine, metastasis

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4308
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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