ArchivDeutsches Ärzteblatt18/1997Arteriosklerose – Die Chlamydien-These: Die Indizienkette wird zunehmend dichter

POLITIK: Medizinreport

Arteriosklerose – Die Chlamydien-These: Die Indizienkette wird zunehmend dichter

Gabler-Sandberger, E.

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LNSLNS Neben epidemiologischen und pathologischen Daten sprechen nun auch die vorläufigen Ergebnisse zweier kleiner Interventionsstudien dafür, daß der Erreger Chlamydia pneumoniae eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose und ihrer klinischen Manifestationsformen haben könnte. Diese neue These zur Pathogenese der Arteriosklerose stellte das Deutsche Ärzteblatt erstmals 1996 in der Rubrik Spektrum/Akut (Klaus Koch, Heft 26) vor. Internationale Wissenschaftler diskutierten anläßlich des 103. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden das mittlerweile angesammelte Wissen über diese Bakterienspezies. Resümee: Noch sind zu viele Fragen offen, um das geltende, auf der Verminderung der "Risikofaktoren" basierende Behandlungskonzept zu modifizieren, doch der Einfluß von Infektionen auf die Abläufe in der Gefäßwand muß möglichst schnell durch geeignete Studien beantwortet werden, ohne jedoch - wie Prof. Berndt Lüderitz im medizinischen Editorial in diesem Heft schreibt - therapeutischen Experimenten Raum zu geben.


Bereits im Jahr 1988 hat Prof. Pekka Saikku von der Universität Oulu in Finnland anhand von Seroprävalenzstudien eine Beteiligung von Chlamydia (C.) pneumoniae an der Entstehung der Arteriosklerose vermutet. Umfangreiche Studien, die in den folgenden Jahren zum Teil durch Saikku in Zusammenarbeit mit Forschern aus Kanada, den USA, Südafrika und verschiedenen europäischen Ländern durchgeführt wurden, stützen den Verdacht.
Saikku untersuchte Seren, die aus der Helsinki Heart Study von Männern mit Hypercholesterinämie zur Verfügung standen. Personen, die eine kontinuierliche Erhöhung spezifischer IgG- und IgA-Antikörper gegen C. pneumoniae und/oder spezifische Immunkomplexe über die fünfjährige Verlaufszeit der Studie aufwiesen, hatten ein auf das 2,6fache erhöhtes Herzinfarktrisiko. Bei Personen, die außerdem Raucher waren, erhöhte sich das Risiko um den Faktor 5,6.
Männer mit Hypercholesterinämie, die aufgrund ihrer hohen Werte in die Gemfibrocil-Interventionsstudie aufgenommen worden waren und zugleich Marker einer chronisch persistierenden C.-pneumoniae-Infektion aufwiesen, hatten ein siebenfach erhöhtes Herzinfarktrisiko. Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt wies Saikku eine Serokonversion gegen C.- pneumoniae-Lipopolysaccharid nach. Dr. Martin L. J. Wimmer (München-Harlaching) konnte in Zusammenarbeit mit der Neurologischen Universitätsklinik München-Großhadern belegen, daß erhöhte IgG- und IgA-Antikörpertiter gegen C. pneumoniae und zirkulierende spezifische Immunkomplexe mit einem erhöhten Risiko für ischämische zerebrale Insulte und transitorische Ischämien assoziiert sind. Der Direktnachweis des Erregers in arteriosklerotisch veränderten Koronargefäßen und Aorten gelang verschiedenen Arbeitsgruppen mittels Elektronenmikroskopie, Immunhistochemie, Polymerasekettenreaktion und Zellkultur sowohl an operativ wie an autoptisch gewonnenem Material. Elektronenmikroskopisch fanden sich C.-pneumoniae-Elementarkörperchen in den als Schaumzellen umgewandelten Makrophagen und in den glatten Muskelzellen.
Mittels Polymerasekettenreaktion wies Dr. Matthias Maass (Kiel) in umfangreichem, operativ gewonnenem Material in etwa einem Viertel der Fälle C.-pneumoniae-DNA in atherosklerotisch veränderten Koronararterien, Aorten, Carotiden und peripheren Arterien nach. Er konnte außerdem zeigen, daß zirkulierende mononukleäre Zellen das C.-pneumoniae-Genom enthalten.
Saikku und einer weiteren Arbeitsgruppe gelang es, beim Kaninchen eine respiratorische C.-pneumoniaeInfektion mit Entwicklung von Atheromen in der Aorta zu erzeugen. Dabei konnten die zeitlichen Abläufe der Gefäßwandläsion bis zum Atherom verfolgt werden. Fong und Mitarbeiter konnten in einem ähnlichen Kaninchenmodell C. pneumoniae in der Hälfte der Fälle in den atheromatös veränderten Gefäßen nachweisen.


Hohe Durchseuchung in der Bevölkerung
Chlamydia pneumoniae - vormals als Chlamydia TWAR bezeichneter, obligat intrazellulär lebender Erreger von zum Teil epidemisch auftretenden Atemwegsinfektionen - ist nach neueren serologischen Untersuchungen mit einem spezies-spezifischen Antikörpertest (Mikroimmunfluoreszenztest) mit einer Durchseuchung von 50 bis 80 Prozent der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet. Nahezu jeder Mensch setzt sich laut B. Jantos ein oder mehrmals in seinem Leben mit dem Keim auseinander. Wegen dieser weiten Verbreitung und gewisser Mängel kommerzieller serologischer Testverfahren müßten serologische Befunde mit Vorsicht interpretiert werden.
Erweitert wurde die C.-pneumoniae-Diagnostik um die Polymerasekettenreaktion, die bereits innerhalb eines Tages Ergebnisse liefert. Jantos bevorzugt das 16SrRNAGe-Fragment des C.-pneumoniae-Genoms als Primer für die Polymerasekettenreaktion mit Nachweis des Amplifikates im Enzymimmunassay. Diese Methode besitzt hohe Sensitivität und Spezifität.
Eine Erregeranzucht über Zellkultur ist zeit- und arbeitsaufwendig und gelingt nur in einem Teil der Fälle. Der Probenversand muß in speziellen Transportmedien ohne Unterbrechung der Kühlkette erfolgen. Die Ergebnisse liegen frühestens nach drei Tagen vor. Entzündliche Phänomene werden seit langem als Trigger für die meist durch thrombotischen Wandverschluß bedingten akuten vaskulären Ereignisse wie Herzinfarkt, ischämischen Schlaganfall und peripheren Gefäßverschluß verantwortlich gemacht. Erste Untersuchungen gehen der Frage nach, welche Einflüsse eine Chlamydien-Infektion auf diese Prozesse hat. Im Mittelpunkt des Interesses stehen Makrophagen. Ihre Einwanderung in die Gefäßwand gilt heute als eine wichtige Triebkraft der arteriosklerotischen Gefäßveränderungen.
Das nachfolgende komplexe Geschehen wird bestimmt durch zelluläre entzündliche Wandinfiltration, Freisetzung von Wachstumsfaktoren, Stimulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und erhöhte Produktion von Matrixsubstanzen. Letztlich führt der über Jahrzehnte klinisch stumme Prozeß zu den bekannten morphologischen Veränderungen und Folgeerscheinungen der Arteriosklerose.
Ein Reiz der Chlamydien-Hypothese liegt darin, daß die Erreger in der Lage sind, Makrophagen zu infizieren und in den Zellen lange Zeit zu persistieren. Erste In-vitro-Studien deuten an, daß die Infektion von Makrophagen mit C. pneumoniae zu einer erhöhten Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie Interferon gamma, TNF alpha, IL-1 und IL-6 führt. Die Interaktion der Makrophagen mit der Gefäßwand wird begleitet von einer veränderten Expression von Integrinen und gesteigerten Produktion von MatrixMetalloproteasen. Wachstumsfaktoren werden für die Vermehrung glatter Muskelzellen verantwortlich gemacht.
Der entzündliche Prozeß ist eng assoziiert mit einer Stimulation von Gerinnungsfaktoren, deren Bedeutung als Akutphasenproteine ebenfalls sei langem bekannt ist. Als initiales Ereignis für die Wandveränderungen und nachfolgende Infiltration der Gefäßwände mit Entzündungszellen ist nach Prof. Hans Haller (Berlin) die veränderte Adhäsivität des Endothels mit Haften von Monozyten-Makrophagen und Veränderung seiner Schrankenfunktionen mit Durchtritt von Blutsubstanzen verantwortlich zu machen. Mit großer Wahrscheinlichkeit werden Chlamydien durch Makrophagen in die Gefäßwand eingeschleppt. Das Konzept der bereits von Virchow postulierten entzündlichen Genese der Atherosklerose und vor allem der mit einer Reaktivierung der Entzündung verbundenen akuten vaskulären Ereignisse findet durch eine kürzlich im New England Journal of Medicine (Ridker PM et al. 1997; 336: 973-979) publizierte Studie Unterstützung. Im Rahmen der Physicians’ Health Study wurde das Potential von Aspirin in der Primärprophylaxe gegen Herzinfarkt, ischämischen Schlaganfall und Venenthrombose bei offensichtlich gesunden Männern im prospektiven Vergleich über einen Beobachtungszeitraum von mehr als acht Jahren geprüft.
Hohe Basiswerte für das C-reakive Protein (CRP) korrelierten signifikant mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall, nicht aber mit einer Venenthrombose. Die Gruppe mit den höchsten CRPWerten profitierte von einer Aspirinprophylaxe mit einer Reduktion des Risikos für ein akutes Ereignis um 55,7 Prozent. In der Gruppe mit den niedrigsten CRP-Werten hatten Personen der Aspirin-Prophylaxegruppe ein um 13,9 Prozent gegenüber der Kontrollgruppe reduziertes Risiko.


Ein Erreger als Risikofaktor?
Die Arterioskleroseforschung konzentrierte sich in den vergangenen Jahrzehnten auf die Etablierung von Risikofaktoren und die Entwicklung von primären und sekundären Interventionsstrategien zur Reduktion der Morbidität und Mortalität von Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall und der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit. Die etablierten Risikofaktoren wie Rauchen, Lipidstoffwechselstörungen, Hypertonie, Diabetes und andere lassen sich nach Saikku durchaus damit vereinbaren, daß die C.-pneumoniae-Infektion ein wesentlicher Faktor in der Auslösung der Arteriosklerose ist. Möglicherweise sind einige der Risikofaktoren sogar die Folge der chronisch schwelenden C.-pneumoniae-Infektion. Sowohl bei der akuten C.-pneumoniaePneumonie als auch bei anderen durch gramnegative Erreger verursachten Infektionen werden veränderte Lipidprofile mit niedrigen HDL- und erhöhten Triglyzerid-Werten beobachtet. High- density-Lipoproteine sind die wichtigsten Trägerproteine für das aus der Wand von gramnegativen Bakterien freigesetzte Endotoxin. Um Methoden für den Nachweis einer chronischen C.-pneumoniae-Endarteriitis bei noch asymptomatischen Personen entwickeln und die präventive Wirkung einer Erregereradikation oder -suppression belegen zu können, werden umfangreiche Studien benötigt. Erste vorläufige Studienergebnisse, die beim 103. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden vorgestellt wurden, ließen günstige Effekte einer sekundären Intervention durch Behandlung mit Makroliden bei Patienten mit abgelaufenem oder frischem Herzinfarkt und bei instabiler Angina pectoris erkennen. Dr. Sandeep Gupta (London) hatte in vorausgegangenen Studien eine Beziehung zwischen koronarem Risiko und der IgG-Titerhöhe gegen C. pneumoniae sowie einer gesteigerten entzündlichen Aktivität festgestellt.
Er initiierte eine doppelblind geführte, prospektive randomisierte Studie, in der Patienten mit abgelaufenem Herzinfarkt und stabil erhöhten IgG-Antikörpern gegen C. pneumoniae einen Behandlungskursus mit 500 mg Azithromycin über drei Tage oder Plazebo erhielten. Etablierte Standardtherapien mit Acetylsalizylsäure und Lipidsenkern und die individuell eingestellte kardiale und antihypertensive Therapie wurden bei allen Patienten fortgeführt. Die Studie konzentrierte sich auf die Bestimmung von Neopterin sowie verschiedener anderer spezifischer Makrophagen- und Lymphozyten-Aktivierungsmarker. Aus einer Gruppe von 220 Patienten, die einen Herzinfarkt durchgemacht hatten, wurden 60 identifiziert, bei denen anhaltend ein C. pneumoniae-IgG-Antikörpertiter von >/= 64 nachzuweisen war. Aus dieser Gruppe wurden 31 Patienten für die Azithromycin-Therapie und 29 für Plazebo randomisiert. Im Hinblick auf Entzündungsparameter und Risikofaktoren waren die beiden Gruppen vor Therapie ohne signifikante Unterschiede. Bereits einen Monat nach Therapieende war bei der mit Azithromycin behandelten Gruppe ein stärkerer Abfall von Neopterin und anderen Leukozyten-Aktivierungsmarkern sowie der sekundär bestimmten IgA-Antikörper gegen C. pneumoniae nachzuweisen.

Weniger Sekundärereignisse
Beide Gruppen wurden nach drei Monaten nochmals für einen weiteren Therapiezyklus mit Azithromycin oder Plazebo randomisiert. Bei einmal oder zweimal mit Azithromycin behandelten Patienten waren die Entzündungsparameter nach sechs Monaten signifikant stärker abgefallen als bei der mit Plazebo behandelten Gruppe. Gupta berichtete ferner, daß "Sekundärereignisse" (zum Beispiel Reinfarkt, PTCA, CABG) nach 18 Monaten bei den mit Antibiotika statt Plazebo behandelten Patienten um zwei Drittel vermindert waren.
Dr. Enrique Gurfinkel (Buenos Aires) verglich in einer doppelblind geführten, randomisierten prospektiven Studie bei Patienten nach Herzinfarkt, aortokoronarer Bypassoperation, PTCA und bei instabiler Angina pectoris eine Zusatztherapie mit 150 mg Roxithromycin zweimal täglich über 30 Tage mit Plazebo. Bei allen Patienten wurden die antithrombotischen Maßnahmen, Lipidsenker und kardialen Therapien unverändert fortgeführt.


Zurückhaltung bei Antibiotika-Therapie
Die beiden Gruppen waren hinsichtlich der Risikofaktoren (Alter, männliches Geschlecht, Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Diabetes) vergleichbar. Die Interimsanalyse deckte in der mit Roxithromycin behandelten Gruppe von 59 Patienten eine Risikoreduktion für ein akutes kardiovaskuläres Ereignis von 34 Prozent gegenüber der mit Plazebo behandelten Gruppe von 55 Patienten auf. Auch diese vorläufigen Daten sprechen dafür, daß eine Kombination von etablierten Therapien mit einer gegen Chlamydia pneumoniae wirksamen antimikrobiellen Therapie ernsthaft in Erwägung gezogen werden muß. Prof. Wolfgang Stille, Initiator des Chlamydiensymposiums, war angesichts vieler offener Fragen jedoch "stramm dagegen, nun wild zu Antibiotika zu greifen". Bevor der Einsatz der Medikamente zu rechtfertigen sei, müßten Studien definitiv belegen, daß ihre Anwendung tatsächlich die langfristige Prognose der behandelten Patienten verbessere. Stille warnte auch vor der Gefahr der Entwicklung von Resistenzen.
Umfangreiche klinische Studien werden nötig sein, um die zahlreichen offenen Fragen der Identifizierung von Risikopersonen, geeignete Kontrollparameter für die Beurteilung des Therapieerfolges, den Zeitpunkt, die Effektivität und Indikationsbereiche für eine antimikrobielle Therapie und deren optimale Behandlungsdauer in der primären und sekundären Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zu definieren.
Dr. med. E. Gabler-Sandberger


Ergänzende Literatur
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14. Stille W: Ist die Arteriosklerose eine Infektionskrankheit durch Chlamydia pneumoniae? Epidemiologisches Bulletin des RKI 8/97; 52.
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