ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2008Intensive Cholesterinsenkung: Aortenstenose schreitet unter Ezetimib fort

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Intensive Cholesterinsenkung: Aortenstenose schreitet unter Ezetimib fort

Dtsch Arztebl 2008; 105(44): A-2344

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Eine Metaanalyse gibt vorläufige Entwarnung zum möglichen Krebsrisiko durch den selektiven Cholesterin-Absorptionshemmer.

Eine Aortenklappenstenose lässt sich durch eine intensive LDL-Cholesterinsenkung um 60 Prozent mit einer Simvastatin-Ezetimib-Kombination nicht aufhalten. Der Verdacht, durch die Behandlung ein erhöhtes Krebsrisiko zu erzeugen, scheint sich nicht zu bestätigen. Das ergab die bereits im Vorfeld heftig diskutierte und beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) präsentierte SEAS1-Studie. Für die Herausgeber des New England Journal of Medicine (NEJM), wo die Studie und eine Metaanalyse publiziert wurden, ist die Frage eines möglichen Krebsrisikos dennoch nicht abschließend geklärt.

Im Juli hatten die Hersteller Merck (in Deutschland MSD) und Schering-Plough die Ergebnisse der SEAS-Studie bekannt gegeben. Die randomisierte Doppelblindstudie mit 1 873 Patienten hatte untersucht, ob eine intensive cholesterinsenkende Therapie mit einer Kombination aus Simvastatin (40 mg/die) und Ezetimib (10 mg/die) gegenüber Placebo das Fortschreiten einer Aortenstenose aufhalten kann. Dies gelang nicht. Für Aufsehen sorgte jedoch ein Nebenbefund: Während der vierjährigen Studie waren signifikant (p = 0,01) mehr Patienten der Verumgruppe (n = 105) an Krebs erkrankt als unter Placebo (n = 70) (NEJM 2008; doi: 10.1056/nejmoa 0804602).

Studie wurde vorzeitig entblindet
Die Hersteller bezweifeln, dass Ezetimib das Krebsrisiko erhöht und verwiesen der Presse gegenüber darauf, dass die vorklinischen Untersuchungen keinerlei Hinweise auf eine Karzinogenität von Ezetimib ergeben hätten. Inzwischen hat der renommierte Metaanalytiker Richard Peto von der Universität Oxford (Großbritannien) eine Metaanalyse durchgeführt. Sie fasst die Resultate der SEAS-Studie mit den Zwischenergebnissen aus zwei laufenden Endpunktstudien des Herstellers zusammen, die eigens für die Publikation für den Endpunkt Krebs entblindet wurden (NEJM 2008; doi: 10.1056/nejm sa0806603).

Es handelt sich um die IMPROVE-IT2-Studie mit bislang 12 000 von geplanten 18 000 Teilnehmern sowie die SHARP3-Studie mit 9 400 Patienten. Erwähnenswert ist, dass die Oxforder Arbeitsgruppe, die mit der Durchführung der SHARP-Studie beauftragt ist, dafür auch Forschungsgelder von Merck und Schering-Plough erhält. Sie betont in der Publikation allerdings, dass sie die Metaanalyse unabhängig von den Herstellern durchgeführt habe.

Die bisherigen Erfahrungen aus den beiden Studien widersprechen dem Ergebnis der SEAS-Studie. In der kombinierten Analyse von SHARP und IMPROVE-IT traten unter Ezetimib sogar tendenziell weniger Krebserkrankungen als in der Kontrollgruppe auf (313 versus 326; Risk Ratio 0,96; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,82–1,12; p = 0,61), und es gibt keinen Hinweis darauf, dass unter Ezetimib häufiger Krebserkrankungen auftreten könnten. Peto hält deshalb das erhöhte Krebsrisiko in der SEAS-Studie für ein Zufallsergebnis. Auch seien die beobachteten malignen Erkrankungen in SEAS nicht einer einzelnen Krebsart zuzuordnen – alles Hinweise darauf, dass eine Ursächlichkeit durch die Medikation unwahrscheinlich sei.

Die bisherigen Laufzeiten der SHARP-Studie (2,7 Jahre) und der IMPROVE-IT-Studie (1,0 Jahre) sind allerdings wesentlich geringer als die der SEAS-Studie (4,1 Jahre), sodass sie nur über ein kurzfristig erhöhtes Krebsrisiko Auskunft geben können.

Außerdem sind die Befunde der Metaanalyse nicht ganz eindeutig. Es ergab sich zwar eine erhöhte Rate von Krebstodesfällen (97 versus 72 in der Kontrollgruppe); diese war aber nicht signifikant (p = 0,07). Wurden allerdings alle drei Studien (SHARP, IMPROVE-IT, SEAS) zusammengenommen (134 versus 92 Krebstodesfälle, Risk Ratio 1,42), dann wurde das Signifikanzniveau selbst bei dem anspruchsvolleren 99-Prozent-Konfidenzintervall 1,02–2,05; p = 0,007) erreicht. Für die Herausgeber des New England Journal of Medicine sei es deshalb voreilig, schon jetzt von einem Zufallsergebnis in der SEAS-Studie zu sprechen (NEJM 2008; doi: 10.1056/nejme0807200).

US-Kardiologenverbände raten nicht vom Einsatz ab
Weitere Erkenntnisse in dieser Frage sind wohl erst von künftigen Analysen der SHARP- and IMPROVE-IT-Studie zu erwarten, die nicht vor 2012 beendet sein werden. Erst dann wird man auch sicher wissen, ob Ezetimib tatsächlich die klinische Wirkung erzielt, die angesichts der guten cholesterinsenkenden Wirkung erwartet werden kann. Auch in diesem Punkt besteht keine Sicherheit.

Die Intima-media-Dicke schritt sogar tendenziell schneller voran. Für die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA war dies Anfang des Jahres sogar Anlass zu einer Untersuchung (Ongoing Data Review), wenn auch die Behörde, wie auch die US-Kardiologenverbände, nicht vom Einsatz des Medikaments abrät.
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

1SEAS = Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis
2IMPROVE-IT = IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
3SHARP = Study of Heart and Renal Protection
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