ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2009Probleme der Arzneimittelanwendung bei Kindern
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LNSLNS Die in diesem Heft abgedruckte, sehr beachtenswerte Versorgungsanalyse von Mühlbauer et al. bringt uns das schon seit langem bestehende gesundheitspolitische Problem der unzureichenden Sicherheit bei der Arzneimittelanwendung bei Kindern wieder ins Bewusstsein (1). Die in der Pädiatrie weitverbreitete, nicht zulassungskonforme Arzneimittelanwendung, besser als Off-label-Gebrauch in der Literatur bekannt, führt durch unzureichende Kenntnis über das Arzneimittelprodukt bei den behandelnden Ärzten sowohl auf den Stationen als auch in den Ambulanzen zu einer Verdoppelung der teilweise lebensbedrohlichen unerwünschten Arzneimitteltreaktionen (2, 3). Bereits 1963 sprach der amerikanische Apotheker und Kinderarzt Harry C. Shirkey bei Kindern von „therapeutic or pharmaceutical orphans“, weil viele Kinderarzneimittel nicht zugelassen waren (4). Er empfand es als unhaltbar, dass gerade dieser vulnerablen Patientengruppe sichere und wirksame Arzneimittel vorenthalten werden. Erst jetzt, zu Beginn dieses Jahrhunderts, wurden die wesentlichen europäischen und nationalen Gesetze und Verordnungen zur Verbesserung der pädiatrischen Arzneimittelanwendung auf einen langen Weg gebracht (GCP-Richtlinie 2001/20/EG, 12. Novelle des AMG, EU-Verordnung 1901/2006). Die Daten aus 2002, die von Mühlbauer und Koautoren ausgewertet wurden, beschreiben daher auch heute noch zutreffend den aktuellen Zustand von 2008.

Verbreitung des Off-label-Gebrauchs
In der Vergangenheit ist der weit verbreitete Off-label-Gebrauch von Arzneimitteln zunehmend auch in anderen klinischen Disziplinen (Onkologie, Geriatrie) wahrgenommen worden. Zur Schärfung des Problembewusstseins beim Off-label-Gebrauch bedienen sich zunehmend auch staatliche Institutionen (Bundessozialgericht, Gemeinsamer Bundes­aus­schuss) exemplarisch der Arzneimittelproblematik in der Kinderheilkunde. Dabei gewinnt man den Eindruck, dass die gesamte Problematik umfassend durch den Off-label-Gebrauch beschrieben und durch dessen Reduzierung am besten regulatorisch gelöst werden soll. Es ist jetzt angebracht, wieder die Diskussion auf die ursprüngliche Problemstellung bei der Arzneimittelanwendung und deren Sicherheit bei Kindern zurückzuführen (5).

Nach heutigem Standard wird bei der Zulassung eines Medikaments der Rahmen für die Indikation, die Dosis, die Altersgruppe und die Therapiedauer festgelegt; in der Fachinformation werden die Warnhinweise vor möglichen Risiken gelistet. Die hierfür notwendigen Daten werden in vom Arzneimittelhersteller initiierten Zulassungsstudien zur Bestätigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit erhoben und der Zulassungsbehörde zur kritischen Prüfung vorgelegt.

Im Gegensatz hierzu ist bei den von Ärzten und klinischen Forschern initiierten Studien die wissenschaftliche Frage, zum Beispiel der Machbarkeitsbeweis („Proof of Concept“), das treibende Element. Nachdem die neu gewonnenen Ergebnisse dieser Studien in begutachteten Fachzeitschriften publiziert wurden, findet man sie auch bald in Übersichtsarbeiten, Lehrbüchern und Therapieleitlinien.

Entsprechende Beispiele für neuartige pharmakotherapeutische Ansätze in der Pädiatrie aus jüngerer Vergangenheit seien genannt: Indometacin beim offenen Ductus arteriosus, Koffein bei idiopathischen Apnoe-Anfällen und Methotrexat bei der juvenilen idiopathischen Arthritis. Studienqualität und/oder Patientenzahl entsprechen oft nicht den regulatorischen Anforderungen. Trotz gesetzlicher Erleichterungen und Anreize wird ein Arzneimittelhersteller, der die notwendigen Zulassungsunterlagen nachliefert und den Zulassungsantrag stellt, leider oft nicht gefunden. So ist der Off-label-Gebrauch mit all den damit verbundenen Risiken bei der Anwendung dieser Medikamente bei der Maximalversorgung auf der Intensivstation und in den pädiatrischen Spezialambulanzen vorprogrammiert. Der Prozentsatz des Off-label-Gebrauchs liegt je nach Erkrankung und Alter zwischen 30 und 90 Prozent (6).

Arzneimittelanwendung in der Hausarztpraxis
Das Problem der Arzneimittelanwendung ist sowohl in der Klinik als auch, wie sehr anschaulich von Mühlbauer et al. dargestellt, in der hausärztlichen Praxis vorhanden (1). Nachdem diese Autorengruppe sehr mühevoll aus den verfügbaren Fachinformationen den pädiatrischen Zulassungsstatus ermittelt hatte, musste sie feststellen, dass auch hier ein relevantes Sicherheitsproblem besteht. Es betrifft wie in der Klinik besonders die jüngeren Kinder. Bei den Wirkstoffen beträgt der Prozentsatz des Off-label-Gebrauchs bei den Neugeborenen 80 %, bei den Säuglingen 60 %, und beim Kleinkind bis hin zum Jugendlichen immerhin noch 34 %. Diese Prozentsätze sind beachtenswert hoch, wenn man bedenkt, dass anhand der verfügbaren Daten die Abweichungen nur gegenüber dem zugelassenen Alter, nicht aber gegenüber der Dosierung, Darreichungsform und der Indikation berücksichtigt werden konnten.

Dass man bei den Sinnesorganen und der Haut nach der Vorstellung, Kinder sind kleine Erwachsene, behandelt, mag man vielleicht noch verstehen. Dass aber auch die potenten Herzkreislaufmittel überwiegend off-label verordnet werden müssen (1), ist sicher nicht mehr zu akzeptieren. In der pädiatrisch-neonatologischen Intensivstation und in der kinderkardiologischen Spezialambulanz sind sie von essenzieller Bedeutung.

Erwartungsgemäß gehören in der Hausarztpraxis die althergebrachten Husten- und Erkältungsmittel zu den Spitzenreitern (1), die bevorzugt bei Vorschulkindern zulassungskonform eingesetzt werden. Aber viele dieser Arzneimittel und deren Kombinationen, die vor Jahrzehnten durch ein „historisches“ Zulassungsverfahren auf den Markt kamen, entsprechen sicher nicht mehr dem heutigen wissenschaftlichen Standard (7). Diese altbewährten, rezeptfrei erhältlichen Kinderarzneimittel sind je nach Einzelfall nicht sicher. So musste das Antitussivum Clubutinol wegen der Gefahr von Herzrhythmusstörungen erst kürzlich nach vielen Jahren vom Markt genommen werden. Auch die on-label empfohlene Dosis wurde vor der damaligen Zulassung nicht durch Dosisfindungsstudien sorgfältig ermittelt. Vor diesem Missstand sind selbst die Klassiker Paracetamol und Salbutamol nicht gefeit (8, 9).

Dringender Handlungsbedarf
Angesicht der vielfältigen Probleme besteht unverkennbar Handlungsbedarf in Deutschland. Andere europäische Länder haben sich hier bereits viel mehr engagiert. Wünschenswert wäre als erster Schritt, dass die Arzneimittelhersteller zusammen mit den Zulassungsbehörden damit beginnen, die mangelhafte Qualität der Fachinformation hinsichtlich der pädiatrischen Anwendung zu beheben. In der Pädiatrie mit einem hohen Off-label-Gebrauch sollte das Interesse und das Angebot an Themen zur Arzneimittelverordnung durch die jährlichen Fachkongresse und die Repetitorien vor der Facharztprüfung gesteigert werden. Natürlich sollte die pharmakotherapeutische Versorgungsforschung auch von den pädiatrischen Fachgesellschaften intensiviert werden (10). Den politisch Verantwortlichen wird dringend empfohlen, eine führende Rolle bei der Schwerpunktsetzung und Koordination zwischen den zuständigen Ministerien und Bundesoberbehörden einerseits und der pharmazeutischen Industrie und den pädiatrischen Fachgesellschaften andererseits zu übernehmen. Diese Initiative wird jetzt wieder durch den Beitrag von Mühlbauer et al. angemahnt. Der Bundestag und das Europäische Parlament sowie die Europäische Kommission erwarten in den nächsten Monaten einen Bericht über die Umsetzung der Gesetze und Verordnungen zur Verbesserung der Arzneimittelanwendung bei Kindern.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht:16. 12. 2008, revidierte Fassung angenommen: 16. 12. 2008

Problems of Prescription Drug Use in Children

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(3): 23–4
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0023

Anschrift des Verfassers
Prof. em. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth
Lazarettgarten 23
76829 Landau
E-Mail: seyberth@staff.uni-marburg.de

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
1.
Mühlbauer B, Janhsen K, Pichler J, Schoettler P: Off-label-Gebrauch von Arzneimitteln im Kindes- und Jugendalter – Eine Verordnungsanalyse für Deutschland. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(3): 25–31. VOLLTEXT
2.
Turner S, Nunn AJ, Fielding K, Choonara I: Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatr 1999; 88: 965–8. MEDLINE
3.
Horen B, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M: Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 665–70. MEDLINE
4.
Shirkey HS: Therapeutic orphans. J Pediatr 1968; 72: 119–20.
5.
World Health Organization (Hrsg): Promoting safety of children for medicine. Genf: WHO Press 2007; 1–59.
6.
Choonara I, Conroy S: Unlicensed and off-label drug use in children. Drug Safety 2002; 25: 1–5. MEDLINE
7.
Sharfstein JM, North M, Serwint JR: Over the counter but not longer under the radar – pediatric cough and cold medications. N Engl J Med 2007; 357: 2321–4. MEDLINE
8.
Cremer-Schaeffer P: Paracetamol: Erläuterungen zu Änderungen der Mustertexte des BfArM. Monatsschr Kinderheilkd 2008; 156; 109–10.
9.
Bua J, L'Erario I, Barbi E, Marchetti F: When off-label is a good practice: the example of paracetamol and salbutamol. Arch Dis Child 2008; 93: 546–7. MEDLINE
10.
Seyberth HW: Arzneimittel in der Pädiatrie: ein Paradigmenwechsel bahnt sich an. Dtsch Arztebl 2008; 105 (27): A 1497–9. VOLLTEXT
1. Mühlbauer B, Janhsen K, Pichler J, Schoettler P: Off-label-Gebrauch von Arzneimitteln im Kindes- und Jugendalter – Eine Verordnungsanalyse für Deutschland. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(3): 25–31. VOLLTEXT
2. Turner S, Nunn AJ, Fielding K, Choonara I: Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatr 1999; 88: 965–8. MEDLINE
3. Horen B, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M: Adverse drug reactions and off-label drug use in paediatric outpatients. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 665–70. MEDLINE
4. Shirkey HS: Therapeutic orphans. J Pediatr 1968; 72: 119–20.
5. World Health Organization (Hrsg): Promoting safety of children for medicine. Genf: WHO Press 2007; 1–59.
6. Choonara I, Conroy S: Unlicensed and off-label drug use in children. Drug Safety 2002; 25: 1–5. MEDLINE
7. Sharfstein JM, North M, Serwint JR: Over the counter but not longer under the radar – pediatric cough and cold medications. N Engl J Med 2007; 357: 2321–4. MEDLINE
8. Cremer-Schaeffer P: Paracetamol: Erläuterungen zu Änderungen der Mustertexte des BfArM. Monatsschr Kinderheilkd 2008; 156; 109–10.
9. Bua J, L'Erario I, Barbi E, Marchetti F: When off-label is a good practice: the example of paracetamol and salbutamol. Arch Dis Child 2008; 93: 546–7. MEDLINE
10. Seyberth HW: Arzneimittel in der Pädiatrie: ein Paradigmenwechsel bahnt sich an. Dtsch Arztebl 2008; 105 (27): A 1497–9. VOLLTEXT

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