ArchivDeutsches Ärzteblatt19/1997Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Neue Erkenntnisse zur Immunpathogenese

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Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Neue Erkenntnisse zur Immunpathogenese

Schreiber, Stefan; Stange, Eduard F.

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LNSLNS Als chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen werden zwei schubweise verlaufende Erkrankungen zusammengefaßt, die das größte immunologische Kompartiment des Körpers, das intestinale, mukosaassoziierte Immunsystem betreffen. Unbestritten scheint, daß eine hochgradige Aktivierung von darmassoziierten Immunzellen einen wesentlichen Aspekt der Pathophysiologie von M. Crohn und Colitis ulcerosa darstellt. Die regulatorischen Vorgänge, die sowohl die Interaktion zwischen einer Vielzahl von Mediatoren außerhalb der Zellen als auch von intrazellulären Mechanismen der molekularen Immunregulation betreffen, sind außerordentlich komplex. Ihre stückweise Entschlüsselung bietet den Ausblick auf ein Verständnis der wesentlichen Elemente chronischer Entzündungen.


Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen (CED) unklarer Ätiologie, für die in vielen Fällen keine dauerhaft befriedigende Therapie zur Verfügung steht. In den letzten Jahren konnten wesentliche Mechanismen der Pathogenese der intestinalen Entzündungsreaktion aufgeklärt werden. Entzündungsmediatoren, die miteinander in einem engen Wechselspiel der gegenseitigen Beeinflussung stehen, scheint eine zentrale Rolle sowohl in der Auslösung des akuten Schubes als auch im Unterhalt der chronischen intestinalen Entzündungsreaktion zuzukommen. Die durch Monozyten und Makrophagen produzierten proentzündlichen Zytokine Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrose-Faktor a (TNF-a) sind von großer Bedeutung in der Steuerung des intestinalen Entzündungsgeschehens. Dem Einfluß der proentzündlichen Zytokine stehen entzündungshemmende Mediatoren wie Interleukin-1Rezeptorantagonist (IL-1ra), Interleukin 10 (IL-10) und Interleukin 4 (IL-4) gegenüber. Die Initiation wie auch die Chronifizierung der intestinalen Entzündung lassen sich weitgehend aus Ungleichgewichten zwischen pro- und kontraentzündlichen Mediatoren erklären. Da eine kausale Therapie nach wie vor nicht möglich ist, zielt ein Großteil der neueren, in der Immuntherapie eingesetzten Medikamente auf eine Immunmodulation, das heißt eine Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen entzündungsfördernden und -hemmenden Zytokinen. Dies kann entweder erreicht werden, indem die Sekretion proinflammatorischer Zytokine unterdrückt wird oder indem kontrainflammatorische Zytokine wie Interleukin 10 oder Interleukin 4 in ihrer Bildung stimuliert oder substituiert werden. Neuere Erkenntnisse zeigen, daß pro- und kontraentzündliche Immunregulation weitgehend durch ein Netzwerk intrazellulärer Signalmechanismen vermittelt wird. Die direkte Beeinflussung von Transkriptionsfaktoren wie dem Nuklear-Faktor Kappa B (NFkB) oder Molekülen der JAK-STAT-Familie, die direkt die Transkription von Entzündungsgenen steuern, wird neue therapeutische Optionen in der Zukunft eröffnen.


Immunpathophysiologie der intestinalen Entzündung
Die auslösenden ätiologischen Faktoren für die Entstehung chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen sind weitgehend unklar. Die Inzidenz beider Erkrankungen, M. Crohn und Colitis ulcerosa, steigt in den letzten Jahrzehnten steil an, wobei sowohl ein epidemiologisches Nord-Süd- als auch ein West-Ost-Gefälle in Europa vorliegt. Sicher scheint jedoch, daß ein polygenetischer Hintergrund besteht, der zur familiären Häufung beider Erkrankungen beiträgt. Die Identifikation von Wahrscheinlichkeits-("Suszeptibilitäts"-)regionen auf den Chromosomen 3, 7, 12 und 16 (24, 50) hat zwar noch nicht zur Identifikation definierter Krankheitsgene geführt, zeigt jedoch, daß eine Vielzahl von genetischen Faktoren wahrscheinlich in Kombination mit epigenetischen Komponenten (Umwelt) zusammenkommen muß, um die Manifestation chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen auszulösen.
Genauer sind unsere Vorstellungen zu den Mechanismen, die an der Pathophysiologie der schubweise verlaufenden, chronischen intestinalen Entzündung beteiligt sind. Obwohl diese Entzündungsvorgänge möglicherweise viele sekundäre Elemente enthalten, sind sie der eigentliche Angriffspunkt der gegenwärtigen antientzündlichen Therapiestrategien. Denkbar ist jedoch auch, daß eine antigenunabhängige, sich selbst unterhaltende Entzündung abläuft, die nach initialer Auslösung vor allem durch eine genetisch determinierte Störung der Toleranz gegen die eigene Darmflora gekennzeichnet ist.
Viele der grundlegenden immunologischen Mechanismen sind wichtige Elemente der Pathophysiologie sowohl des M. Crohn als auch der Colitis ulcerosa. Unterschiede in der Immunpathophysiologie sind möglicherweise zur Entstehung der klinisch verschiedenartigen Manifestation und des Verlaufs der Erkrankungen wichtig. Eine Übersicht über diese Vorgänge und die beteiligten Zelltypen findet sich in den Grafiken 1 und 2.


Granulozyten, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten
Die frühesten morphologisch faßbaren Veränderungen der akuten Entzündung intestinaler Schleimhäute bei Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) bestehen in einer Infiltration der Mukosa mit Granulozyten und mononukleären Phagozyten, später auch mit Lymphozyten, als Reaktion des intestinalen Immunsystems auf eine noch unklare Noxe. Diese könnte in einer bislang nicht bewiesenen Infektion durch spezifische Erreger bestehen, wobei derzeit insbesondere beim M. Crohn Mycobacterium paratuberculosis (67)
oder auch eine persistierende Masernvirusinfektion des Gefäßendothels (31, 68, 72) diskutiert werden. Gute Hinweise gibt es jedoch, daß die orale Toleranz gegen die eigene Flora gestört ist und daher eine überschießende immunologische Reaktion gegen normale Bestandteile des Darminhaltes zur Amplifikation der Entzündung beiträgt (13, 75). Ein kürzlich bei M. Crohn-Patienten identifizierter Genlocus auf Chromosom 16 steht in enger Beziehung zu Zytokinrezeptoren und anderen immunrelevanten Strukturen der Zelloberfläche (24), so daß eine Störung der Immuntoleranz auf genetischer Basis derzeit die attraktivste Hypothese zur Ätiopathogenese der CED darstellt.
In der Lamina propria finden sich im akuten Schub zahlreiche Granulozyten, die durch die Freisetzung von Sauerstoffradikalen und Proteasen sowie anderen Mediatoren offenbar direkt eine Gewebsschädigung hervorrufen können (2, 3, 17). Intestinale T-Lymphozyten weisen ein begrenztes Repertoire ihres Antigenrezeptors auf, das heißt, die Zahl der Antigene, die als immunologische Stimulantien in Frage kommen, ist deutlich eingeschränkt (6, 44, 48).
Sämtliche Immunzellpopulationen der intestinalen Lamina propria weisen bei CED-Patienten eine vermehrte immunologische Aktivierung auf. In der Induktion von Lymphozytenaktivierung nehmen die CD4-positiven TZellen möglicherweise eine besondere Rolle ein: Während Epithelzellen in vitro normalerweise hauptsächlich CD8+T-Zellen aktivieren, findet bei CED eine erhebliche Aktivierung von CD4+T-Zellen (insbesondere CD4+Leu8--Zellen) statt, die die Immunaktivierung von B-Zellen und T-Zellen der Lamina propria erheblich fördern können. Als Teil der gesteigerten immunologischen Aktivierung ist die spontane Antikörperproduktion von intestinalen B-Zellen bei CED deutlich vermehrt. Anstelle von mukosaprotektivem IgA wird der Isotyp der gebildeten Antikörper auf potentiell Komplement aktivierendes IgG umgestellt (58, 59, 60). Eine Bindung des bei CED in der Mukosa "fälschlich" gebildeten IgG an Kolonepithelzellen sowie eine lokale Komplementaktivierung konnte bei Colitis-ulcerosa-Patienten kürzlich nachgewiesen werden (19-22). Dabei wird ein 40 kDa großes Autoantigen an der epithelialen Basallamina, das möglicherweise mit Tropomyosin identisch ist, als Zielantigen diskutiert (10, 22). Ebenso kam es bei Patienten mit M. Crohn zur Ablagerung von IgG und lokaler Komplementaktivierung an Endothelzellen der kleinen Gefäße in der Muscularis mucosae und Submucosa (19).
Die vermehrte Aktivierung der T- und B-Lymphozyten der intestinalen Lamina propria von CED-Patienten spiegelt sich auch im peripheren Blut wider (25, 32, 33, 34, 47, 58, 65). Die immunologische Aktivierung von T-Zellen resultiert in einer ausgeprägten Proliferation und einer vermehrten Oberflächenexpression von Aktivierungsantigenen, die letztendlich auch zu einer Freisetzung von Aktivierungsmarkern durch enzymatische Abspaltung führt (löslicher Interleukin-2-Rezeptor, sIL-2R) (40, 46, 56, 57). Im Serum von CED-Patienten finden sich daher - abhängig von der Schwere der akuten Entzündung - deutlich erhöhte Spiegel an zirkulierendem sIL-2R (8, 35, 38, 57). Ein Großteil des in der Zirkulation befindlichen sIL-2R wird durch die mononukleären Zellen der intestinalen Lamina propria (LpMNC) in der entzündeten Schleimhaut von CED-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität gebildet (57). Eine erhöhte In-vitro-Sekretion von sIL-2R durch LpMNC konnte aber auch bei Patienten mit akuter Divertikulitis nachgewiesen werden (57). Die Aktivierung von T-Zellen dürfte daher nur die gemeinsame Endstrecke intestinaler Entzündungsreaktionen unterschiedlicher Ätiologie darstellen.
Es scheint daher wichtig, die Kaskade immunologischer Aktivierung an einem früheren Zeitpunkt zu untersuchen. Mononukleäre Phagozyten (Makrophagen/Monozyten) der intestinalen Lamina propria wurden auf Grund ihrer Oberflächenmarker in der Lamina propria identifiziert und dürften eine wesentliche Rolle bei der Antigenpräsentation, der Phagozytose sowie der lokalen Synthese von Proteasen, Sauerstoffradikalen, Stickoxiden (NOx), Leukotrienen und Zytokinen spielen. Bei CED sind alle genannten Funktionen der Monozyten/Makrophagen gesteigert (58). Makrophagen/Monozyten (25, 34, 47, 65), aber auch neutrophile Granulozyten (39) sind die wesentlichen Produzenten entzündungsfördernder Zytokine in der entzündeten Lamina propria des Darmes.


Die Rolle des Mukosaepithels und des Gefäßendothels
Entscheidend für die mechanische Integrität der Mukosa ist eine kontinuierliche, intakte Epithelzellschicht. Diese verhindert die ungeregelte Invasion einer Vielzahl von bakteriellen, diätetischen oder anderen luminalen Antigenen, die normalerweise in kontrollierter Form von im Epithel eingebetteten M-Zellen gezielt an darunterliegende Lymphfollikel weitergereicht werden (43, 69). Unmittelbar vor und während eines aktiven Entzündungsschubes ist bei M. Crohn und Colitis ulcerosa die mechanische Epithelbarriere defekt, so daß die intestinale Permeabilität für Makromoleküle gesteigert ist (4, 5, 49, 74). Vermutlich ist dieses Phänomen Folge einer Epithelzellschädigung durch Entzündungsmediatoren (TNF, Sauerstoffradikale und andere). Obwohl unwahrscheinlich, ist eine primäre Permeabilitätssteigerung als ätiologischer Faktor aber nicht völlig ausgeschlossen.
Die Rolle des Epithels ist jedoch nicht nur in der einer mechanischen Barrierefunktion zu sehen. Das intestinale Epithel ist wahrscheinlich in der Lage, durch Präsentation von Antigenen in den Ablauf des intestinalen Entzündungsgeschehens entscheidend einzugreifen. Normale Epithelzellen exprimieren vor allem MHC-Klasse-I-Moleküle und induzieren suppressiv wirkende zytotoxische T-Zellen, während bei CED auch MHC-Klasse-II-Moleküle am Epithel nachweisbar sind. Die Verwendung von MHC-(HLA-)Klasse-II-Molekülen zur Antigenpräsentation trägt zur Induktion von CD4-T-Helferzellen bei. Zusätzlich zu HLA-Molekülen können Epithelzellen auf ihrer Oberfläche HLA-ähnliche Moleküle exprimieren, die ebenfalls eine Rolle in der Antigenpräsentation zu spielen scheinen (41, 42). Obwohl Epithelzellen in vitro aktiv bestimmte Zytokine (IL-6, IL-8, TGF-b und andere) synthetisieren, ist, nicht zuletzt aufgrund der widersprüchlichen In-vivo-Befunde, ihre genaue Rolle in der intestinalen Immunregulation bei CED noch unklar.
Nach einer neueren Hypothese ist das Endothel, nicht das Epithel, der primäre Angriffspunkt der Entzündungskaskade. Diese Hypothese stützt sich, insbesondere bei M. Crohn, auf Beobachtungen einer Vaskulitis mit nachfolgender ischämischer Nekrose des Epithels. Es fanden sich tatsächlich viele Granulome innerhalb degenerierter Gefäßlumina. Als ursächlich wurde eine persistierende Masernvirusinfektion des Gefäßendothels verantwortlich gemacht. Diese Hypothese einer primären Vaskulitis muß allerdings noch weiter abgesichert werden (31, 68, 72). Gesichert ist allerdings, daß das Endothel eine wesentliche Rolle beim Einstrom von Leukozyten aus dem Blut ins Gewebe spielt (51-53). Dieses Phänomen ("homing") wird durch Adhäsionsmoleküle sowohl auf Leukozyten als auch auf Endothelzellen vermittelt (1, 26, 27, 36). Diese Adhäsionsmoleküle werden in drei Gruppen unterteilt: die Immunglobulin-Superfamilie (zum Beispiel ICAM1 auf Monozyten und Endothelzellen, VCAM auf Endothelzellen kleiner Gefäße), die Integrine (zum Beispiel VLA-1 auf Lymphozyten, LFA-1 auf Leukozyten) und die Selektine (zum Beispiel ELAM-1 auf Endothelzellen). Letztere bestimmen den primären Kontakt zwischen Leukozyten und Endothelzelloberfläche. E- und P-Selektin werden auf zytokinaktivierten Endothelzellen exprimiert. L-Selektin hingegen wird dauerhaft auf Leukozyten in der Zirkulation ausgebildet. Die Adhäsionskräfte durch die nicht kovalente Bindung zwischen Selektinen und ihren Liganden einerseits und Scherkräften durch den Blutstrom andererseits stehen in einem Gleichgewicht, das in Rollbewegungen der Leukozyten entlang der Gefäßwand resultiert. Die selektin-vermittelte Bindung führt zu einer Steigerung der Expression von Integrinen auf Leukozyten und in der Folge zu ihrer Interaktion mit Molekülen der Immunglobulin-Superfamilie. Beispielsweise bindet ICAM-1 das Integrin LFA-1 beziehungsweise VCAM-1 das Integrin VLA-4, das sich insbesondere auf intraepithelialen Lymphozyten der Mukosa findet. Diese Bindung, die auch als sekundäre Adhäsion bezeichnet wird, ist wesentlich stärker als die Bindung von Selektinen und leitet die Transmigration des adhärierenden Leukozyten durch die endotheliale Zellschicht in die darunterliegende extrazelluläre Matrix ein. Außerdem sind Integrine von entscheidender Bedeutung beim sogenannten "homing", das heißt dem Wiedereinwandern von gereiften Lymphozyten in die Darmwand. Insgesamt fand sich bei CED eine deutlich vermehrte Expression fast aller bisher untersuchter Adhäsionsmoleküle, wie zum Beispiel ICAM-1 (Abbildung 1), ELAM-1, verschiedener Integrine sowie der E-, P- und L-Selektine. Vermutlich ist dies eher als Folge der lokalen und systemischen Freisetzung von Zytokinen und nicht als primäres Geschehen aufzufassen. Da Kortikosteroide die Expression von Selektinen auf zirkulierenden Leukozyten bei Patienten mit CED unterdrücken, stellen diese Moleküle einen möglichen zukünftigen Angriffspunkt für die gezielte therapeutische Intervention dar (64).


Proinflammatorische Zytokine
Die wichtigsten proinflammatorischen Zytokine sind TNF-a, IL-1b, IL-8 sowie in Teilaspekten IL-6. Eine vereinfachte Übersicht über die Interaktion der wichtigsten Zytokine mit ihren Gegenspielern findet sich in Grafik 2. Zusätzlich entzündungsfördernd können das Lymphokin Interferon g sowie auch die primär immunmodulierenden Interferone a und b wirken. TNF-a stammt überwiegend aus Monozyten/Makrophagen und aktivierten T-Zellen, induziert Fieber und kann über IL-6 als
sekundärem Mediator die Synthese von Akutphase-Proteinen (zum Beispiel C-reaktives Protein) induzieren. TNF aktiviert Endothelzellen sowie T- und B-Zellen. Mittels In-situ-Hybridisierung fanden wir bei gesunden Freiwilligen nur vereinzelt IL-1b- und TNF-a-mRNA-positive Zellen, während bei M. Crohn und Colitis ulcerosa zahlreiche Entzündungszellen, insbesondere Makrophagen, in der Lamina propria mRNA für beide Zytokine enthielten (Abbildung 2 und 3) (73). Dies galt interessanterweise auch für makroskopisch nicht entzündete Areale. Demgegenüber war das Epithel für diese Zytokine immer negativ. Eine spontane TNF-aSekretion durch isolierte mononukleäre Phagozyten der intestinalen Lamina propria oder durch LpMNC war in vitro meist nicht zu beobachten. Nach Mitogenstimulation fand sich jedoch eine gegenüber gesunden Freiwilligen erhöhte Sekretion von TNF-a durch LpMNC aus befallener Schleimhaut bei M. Crohn und Colitis ulcerosa (47, 60). Entsprechend den Befunden der In-situ-Hybridisierung war eine erhöhte Sekretion auch bei LpMNC aus makroskopisch nicht befallenen Schleimhautabschnitten von CED-Patienten zu beobachten. Komplementlyseexperimente bestätigten, daß TNF-a vorwiegend durch intestinale Makrophagen sezerniert wird.
Ähnliche Resultate fanden sich auch bei Untersuchung von Interleukin 1b (IL-1b), das in vielen Systemen zum TNF-a synergistische oder identische Wirkungen hat. Die Expression und Sekretion von IL-1b war in entzündeter Schleimhaut gegenüber nicht befallener Schleimhaut von CED-Patienten wie auch gegenüber Normalkontrollen deutlich erhöht (47). Als Produzenten konnten ebenfalls intestinale Makrophagen in den LpMNC-Präparationen identifiziert werden; bei der In-situ-Hybridisierung waren vereinzelt auch Epithelzellen positiv (Abbildung 3).
IL-2 wird ausschließlich von T-Zellen gebildet und ist ein potenter Wachstumsfaktor für T- und B-Zellen sowie natürliche Killerzellen. Im Gegensatz zu früheren Befunden einer gestörten In-vitro-Freisetzung von IL-2 spricht ein gesteigerter mukosaler Gehalt dieses Zytokins und der entsprechenden mRNA eher für eine gesteigerte Synthese. Erhöhte Spiegel von IL-2 und seinem löslichen Rezeptor (sIL-2R) finden sich in Abhängigkeit von der Aktivität der Erkrankung auch in der Zirkulation (8, 35, 38, 57, 58).
Interleukin 6 wird ebenso zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine gerechnet, obwohl seine biologischen Wirkungen sich in einigen Punkten von denen des TNF-a und IL-1b unterscheiden und in Teilaspekten eher kontraentzündlich sind. Auch hier zeigt die In-situ-Hybridisierung bei CED eine aktive Synthese (mRNA) in zahlreichen Lamina-propria-Zellen und nur vereinzelt positive Epithelzellen an. LpMNC aus entzündeter Schleimhaut von CED-Patienten folgen in ihrem Sekretionsverhalten für IL-6 dem IL-1b: Sowohl bei Colitisulcerosa- als auch Morbus-Crohn-Patienten war eine gegenüber gesunden Freiwilligen deutlich erhöhte spontan- und mitogeninduzierte Sekretion von IL-6 zu verzeichnen. Ebenso fand sich eine gegenüber gesunden Freiwilligen erhöhte Sekretion durch LpMNC aus nicht befallener Schleimhaut von CED-Patienten (47, 60). Während der klinischen und endoskopischen Remission fanden wir in einer Subgruppe von Morbus-CrohnPatienten eine erhöhte Freisetzung von TNF-a und IL-1b durch LpMNC. Somit läßt sich eine gesteigerte Zytokinsynthese nicht nur in makroskopisch noch normaler Schleimhaut beobachten, sondern diese frühe Entzündungsreaktion hängt auch direkt mit dem Risiko eines baldigen Rezidivs zusammen (62, 63).
Die Rolle von IL-8, einem wichtigen Faktor bei der Chemotaxis von Neutrophilen, Lympho- und Monozyten, ist im Rahmen der CED noch ungeklärt. Seine Konzentration ist vor allem bei Colitis ulcerosa in der Mukosa erhöht, die Funktion des Epithels bei der IL-8 Synthese ist derzeit umstritten (9, 16, 18, 66). Ähnliches gilt auch für die noch ungeklärte Rolle von Interferon g als bekannt potentem Makrophagen-Aktivator (7, 15, 32).


Kontraentzündliche Zytokine und Rezeptor-Antagonisten
In akuten entzündlichen Reaktionen vermögen mononukleäre Phagozyten, Epithelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten nicht nur die obengenannten proentzündlichen Mediatoren zu produzieren, sondern auch potentiell antientzündliche Faktoren wie Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) und lösliche InterleukinRezeptoren (11, 12). Diese sind in der Lage, mit proentzündlichen Entzündungsmediatoren zu interagieren und diese entweder in Lösung oder während der Bindung an den zugehörigen Rezeptor zu inhibieren. Bei verschiedenen tierexperimentellen Colitis-Modellen und bei CED wurde ein verringertes molares Verhältnis von IL-1ra/IL-1 als entzündungsförderndes Phänomen beschrieben.
Die immunregulatorischen Interleukine 4 und 10 (71, 14, 23, 37, 70) werden bei der Maus insbesondere durch eine auf B-Zell-Regulation und entzündungshemmende Immunregulation spezialisierte Subpopulation von THelferzellen, die TH2-Zellen, gebildet. TH2-Zellen stehen damit den TH1-Zellen gegenüber, die die entzündungsfördernden Zytokine IL-2 und IFN-g bilden. Beim Menschen ist die Unterscheidung der THelferzellen in TH1- und TH2-Zellen auch aufgrund fehlender immunologischer Marker nicht so klar wie bei der Maus: Hier läßt sich zwar auch eine Bildung von Interleukin 4 auf bestimmte T-Zell-Subpopulationen zurückverfolgen, Interleukin 10 wird jedoch hauptsächlich durch aktivierte Monozyten und Makrophagen gebildet. Beide Zytokine, Interleukin 4 und Interleukin 10, sind neben spezifischen Einflüssen auf B-Zell-Differenzierung und -Maturation deutlich kontraentzündlich. Sie haben ein großes entzündungshemmendes Potential, das sich in der Fähigkeit, die Sekretion proentzündlicher Moleküle durch TZellen, Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten und andere Zellen zu inhibieren, äußert (71, 14, 23, 37, 61, 70). Wir fanden bei peripheren Monozyten und LpMNC von CED-Patienten eine in bezug auf immunregulatorische Effekte deutlich verminderte Wirkung von IL-4 (61). Kucharzik und Mitarbeiter fanden, daß diese "Resistenz" mit der Krankheitsaktivität zu korrelieren scheint und gemeinsames Kennzeichen aktiver chronisch entzündlicher Reaktionen ist (29). Eine Resistenz gegen Herabregulation von Entzündung durch Interleukin 4 (und möglicherweise auch Interleukin 13, das ebenfalls an den IL-4-Rezeptor bindet) (29) könnte zur Chronifizierung der Entzündung beitragen. Der Mechanismus einer solchen, wahrscheinlich funktionellen, Resistenz involviert Elemente in der Signaltransduktionskette des IL-4-Rezeptors: Eine Alteration der durch den Insulinrezeptor und den IL-4-Rezeptor gemeinsam genutzten Moleküle insulin receptor substrate(IRS)-1 und -2 könnte die molekulare Brücke zwischen IL-4-Resistenz und Insulin-Resistenz bei chronischer Entzündung darstellen.
Mäuse, in denen das Interleukin- 10-Gen funktionell durch Mutation ausgeschaltet wurde ("IL-10-knock-out"Mäuse), entwickeln eine Colitis, die in verschiedenen morphologischen Aspekten eine Ähnlichkeit mit chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen des Menschen hat (30). In diesem Modell und auch in anderen tierexperimentellen Systemen, wie zum Beispiel Mäusen mit schwerer kombinierter Immundefizienz ("SCIDMäuse"), in denen durch einen Transfer syngener T-Helferzellsubpopulationen (CD4+CD45RBhigh+) eine Colitis erzeugt wurde, hat Interleukin 10, nicht jedoch IL-4, eine profunde antientzündliche Wirkung (45). Durch IL-10 konnte bei CED sowohl die In-vitro- als auch die In-vivo-Freisetzung von IL-1b und TNF-a dosisabhängig reduziert werden. Diese Befunde weisen darauf hin, daß fragilen Gleichgewichten zwischen pro- und kontraentzündlichen Faktoren und ihrer wechselseitigen Beeinflussung eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der chronischen intestinalen Entzündung zukommt.
Diese Gleichgewichte laufen in den Immunzellen in der Regulation der Transkription von Immun- und Entzündungsgenen zusammen: Nukleäre Faktoren, die Transkriptionsvorgänge durch Bindung an DNAElemente an- und abschalten, sind kürzlich identifiziert worden. Wir fanden, daß insbesondere der nukleäre Faktor Kappa B, der Entzündungsgene gezielt anschaltet, in der Regulation des immunologischen Aktivierungszustands der Granulozyten, aber auch Monozyten/Makrophagen bei CED eine wesentliche Rolle spielt (39). Die Aktivierung von nukleärem Faktor Kappa B durch verstärkende Faktoren wie Lipopolysaccharid oder TNF-a könnte einige der Immunphänomene bei CED erklären. Gleichzeitig zeigt sich, daß viele der empirisch bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen als antientzündlich charakterisierten Therapeutika über eine Reduktion der Aktivierung von nukleärem Faktor Kappa B (NFkB) zu wirken scheinen. Antientzündliche Faktoren wie Interleukin 10 oder Steroide (54), aber in schwächerem Ausmaß auch 5Aminosalizylate (28), stabilisieren oder induzieren konstitutiv vorliegende Inhibitoren der Aktivierung von NFkB als wesentlichen Teil ihres Wirkmechanismus (Grafik 3). Neben NFkB sind eine Vielzahl anderer Transkriptionsfaktoren an der intrazellulären Regulation der Transkription von Entzündungsgenen beteiligt. Die Kenntnis und die klinische Charakterisierung dieser Regulationsmechanismen eröffnen einen Ausblick auf eine Vielzahl zukünftiger molekularer Zielstrukturen einer immunologischen Therapie der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen. Die rapide fortschreitende Aufklärung des genetischen Hintergrundes läßt eine Zusammenführung von funktionellen Alterationen in der molekularen Immunregulation mit fixierten genetischen Defekten in korrespondierenden, immunrelevanten Strukturen erwarten.


Die In-situ-Hybridisierungen wurden im Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin (Direktor: Prof. Dr. Holger Kirchner) der Medizinischen Universität Lübeck durchgeführt.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1268-1274
[Heft 19]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Schreiber
Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
IV. Medizinische Klinik
Schumannstraße 20/21
10117 Berlin

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