MEDIZIN: Zur Fortbildung
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Neue Erkenntnisse zur Immunpathogenese
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Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) unklarer Ätiologie,
für die in vielen Fällen keine dauerhaft befriedigende Therapie zur Verfügung steht. In den letzten Jahren
konnten wesentliche Mechanismen der Pathogenese der intestinalen Entzündungsreaktion aufgeklärt werden.
Entzündungsmediatoren, die miteinander in einem engen Wechselspiel der gegenseitigen Beeinflussung
stehen, scheint eine zentrale Rolle sowohl in der Auslösung des akuten Schubes als auch im Unterhalt der
chronischen intestinalen Entzündungsreaktion zuzukommen. Die durch Monozyten und Makrophagen
produzierten proentzündlichen Zytokine Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrose-Faktor a
(TNF-a) sind von großer Bedeutung in der Steuerung des intestinalen Entzündungsgeschehens. Dem Einfluß
der proentzündlichen Zytokine stehen entzündungshemmende Mediatoren wie Interleukin-1Rezeptorantagonist (IL-1ra), Interleukin 10 (IL-10) und Interleukin 4 (IL-4) gegenüber. Die Initiation wie auch
die Chronifizierung der intestinalen Entzündung lassen sich weitgehend aus Ungleichgewichten zwischen pro-
und kontraentzündlichen Mediatoren erklären. Da eine kausale Therapie nach wie vor nicht möglich ist, zielt
ein Großteil der neueren, in der Immuntherapie eingesetzten Medikamente auf eine Immunmodulation, das
heißt eine Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen entzündungsfördernden und -hemmenden Zytokinen.
Dies kann entweder erreicht werden, indem die Sekretion proinflammatorischer Zytokine unterdrückt wird oder
indem kontrainflammatorische Zytokine wie Interleukin 10 oder Interleukin 4 in ihrer Bildung stimuliert oder
substituiert werden. Neuere Erkenntnisse zeigen, daß pro- und kontraentzündliche Immunregulation
weitgehend durch ein Netzwerk intrazellulärer Signalmechanismen vermittelt wird. Die direkte Beeinflussung
von Transkriptionsfaktoren wie dem Nuklear-Faktor Kappa B (NFkB) oder Molekülen der JAK-STAT-Familie,
die direkt die Transkription von Entzündungsgenen steuern, wird neue therapeutische Optionen in der Zukunft
eröffnen.
Immunpathophysiologie der intestinalen Entzündung
Die auslösenden ätiologischen Faktoren für die Entstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen sind
weitgehend unklar. Die Inzidenz beider Erkrankungen, M. Crohn und Colitis ulcerosa, steigt in den letzten
Jahrzehnten steil an, wobei sowohl ein epidemiologisches Nord-Süd- als auch ein West-Ost-Gefälle in Europa
vorliegt. Sicher scheint jedoch, daß ein polygenetischer Hintergrund besteht, der zur familiären Häufung beider
Erkrankungen beiträgt. Die Identifikation von Wahrscheinlichkeits-("Suszeptibilitäts"-)regionen auf den
Chromosomen 3, 7, 12 und 16 (24, 50) hat zwar noch nicht zur Identifikation definierter Krankheitsgene
geführt, zeigt jedoch, daß eine Vielzahl von genetischen Faktoren wahrscheinlich in Kombination mit
epigenetischen Komponenten (Umwelt) zusammenkommen muß, um die Manifestation chronisch
entzündlicher Darmerkrankungen auszulösen.
Genauer sind unsere Vorstellungen zu den Mechanismen, die an der Pathophysiologie der schubweise
verlaufenden, chronischen intestinalen Entzündung beteiligt sind. Obwohl diese Entzündungsvorgänge
möglicherweise viele sekundäre Elemente enthalten, sind sie der eigentliche Angriffspunkt der gegenwärtigen
antientzündlichen Therapiestrategien. Denkbar ist jedoch auch, daß eine antigenunabhängige, sich selbst
unterhaltende Entzündung abläuft, die nach initialer Auslösung vor allem durch eine genetisch determinierte
Störung der Toleranz gegen die eigene Darmflora gekennzeichnet ist.
Viele der grundlegenden immunologischen Mechanismen sind wichtige Elemente der Pathophysiologie sowohl
des M. Crohn als auch der Colitis ulcerosa. Unterschiede in der Immunpathophysiologie sind möglicherweise
zur Entstehung der klinisch verschiedenartigen Manifestation und des Verlaufs der Erkrankungen wichtig.
Eine Übersicht über diese Vorgänge und die beteiligten Zelltypen findet sich in den Grafiken 1 und 2.
Granulozyten, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten
Die frühesten morphologisch faßbaren Veränderungen der akuten Entzündung intestinaler Schleimhäute bei
Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) bestehen in einer Infiltration der Mukosa mit Granulozyten und
mononukleären Phagozyten, später auch mit Lymphozyten, als Reaktion des intestinalen Immunsystems auf
eine noch unklare Noxe. Diese könnte in einer bislang nicht bewiesenen Infektion durch spezifische Erreger
bestehen, wobei derzeit insbesondere beim M. Crohn Mycobacterium paratuberculosis (67)
oder auch eine persistierende Masernvirusinfektion des Gefäßendothels (31, 68, 72) diskutiert werden. Gute
Hinweise gibt es jedoch, daß die orale Toleranz gegen die eigene Flora gestört ist und daher eine
überschießende immunologische Reaktion gegen normale Bestandteile des Darminhaltes zur Amplifikation der
Entzündung beiträgt (13, 75). Ein kürzlich bei M. Crohn-Patienten identifizierter Genlocus auf Chromosom 16
steht in enger Beziehung zu Zytokinrezeptoren und anderen immunrelevanten Strukturen der Zelloberfläche
(24), so daß eine Störung der Immuntoleranz auf genetischer Basis derzeit die attraktivste Hypothese zur
Ätiopathogenese der CED darstellt.
In der Lamina propria finden sich im akuten Schub zahlreiche Granulozyten, die durch die Freisetzung von
Sauerstoffradikalen und Proteasen sowie anderen Mediatoren offenbar direkt eine Gewebsschädigung
hervorrufen können (2, 3, 17). Intestinale T-Lymphozyten weisen ein begrenztes Repertoire ihres
Antigenrezeptors auf, das heißt, die Zahl der Antigene, die als immunologische Stimulantien in Frage
kommen, ist deutlich eingeschränkt (6, 44, 48).
Sämtliche Immunzellpopulationen der intestinalen Lamina propria weisen bei CED-Patienten eine vermehrte
immunologische Aktivierung auf. In der Induktion von Lymphozytenaktivierung nehmen die CD4-positiven TZellen möglicherweise eine besondere Rolle ein: Während Epithelzellen in vitro normalerweise hauptsächlich
CD8+T-Zellen aktivieren, findet bei CED eine erhebliche Aktivierung von CD4+T-Zellen (insbesondere
CD4+Leu8--Zellen) statt, die die Immunaktivierung von B-Zellen und T-Zellen der Lamina propria erheblich
fördern können. Als Teil der gesteigerten immunologischen Aktivierung ist die spontane Antikörperproduktion
von intestinalen B-Zellen bei CED deutlich vermehrt. Anstelle von mukosaprotektivem IgA wird
der Isotyp der gebildeten Antikörper auf potentiell Komplement aktivierendes IgG umgestellt (58, 59, 60). Eine
Bindung des bei CED in der Mukosa "fälschlich" gebildeten IgG an Kolonepithelzellen sowie eine lokale
Komplementaktivierung konnte bei Colitis-ulcerosa-Patienten kürzlich nachgewiesen werden (19-22). Dabei
wird ein 40 kDa großes Autoantigen an der epithelialen Basallamina, das möglicherweise mit Tropomyosin
identisch ist, als Zielantigen diskutiert (10, 22). Ebenso kam es bei Patienten mit M. Crohn zur Ablagerung von
IgG und lokaler Komplementaktivierung an Endothelzellen der kleinen Gefäße in der Muscularis mucosae und
Submucosa (19).
Die vermehrte Aktivierung der T- und B-Lymphozyten der intestinalen Lamina propria von CED-Patienten
spiegelt sich auch im peripheren Blut wider (25, 32, 33, 34, 47, 58, 65). Die immunologische Aktivierung von
T-Zellen resultiert in einer ausgeprägten Proliferation und einer vermehrten Oberflächenexpression von
Aktivierungsantigenen, die letztendlich auch zu einer Freisetzung von Aktivierungsmarkern durch
enzymatische Abspaltung führt (löslicher Interleukin-2-Rezeptor, sIL-2R) (40, 46, 56, 57). Im Serum von
CED-Patienten finden sich daher - abhängig von der Schwere der akuten Entzündung - deutlich erhöhte
Spiegel an zirkulierendem sIL-2R (8, 35, 38, 57). Ein Großteil des in der Zirkulation befindlichen sIL-2R wird
durch die mononukleären Zellen der intestinalen Lamina propria (LpMNC) in der entzündeten Schleimhaut
von CED-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität gebildet (57). Eine erhöhte In-vitro-Sekretion von sIL-2R
durch LpMNC konnte aber auch bei Patienten mit akuter Divertikulitis nachgewiesen werden (57). Die
Aktivierung von T-Zellen dürfte daher nur die gemeinsame Endstrecke intestinaler Entzündungsreaktionen
unterschiedlicher Ätiologie darstellen.
Es scheint daher wichtig, die Kaskade immunologischer Aktivierung an einem früheren Zeitpunkt zu
untersuchen. Mononukleäre Phagozyten (Makrophagen/Monozyten) der intestinalen Lamina propria wurden
auf Grund ihrer Oberflächenmarker in der Lamina propria identifiziert und dürften eine wesentliche Rolle bei
der Antigenpräsentation, der Phagozytose sowie der lokalen Synthese von Proteasen, Sauerstoffradikalen,
Stickoxiden (NOx), Leukotrienen und Zytokinen spielen. Bei CED sind alle genannten Funktionen der
Monozyten/Makrophagen gesteigert (58). Makrophagen/Monozyten (25, 34, 47, 65), aber auch neutrophile
Granulozyten (39) sind die wesentlichen Produzenten entzündungsfördernder Zytokine in der entzündeten
Lamina propria des Darmes.
Die Rolle des Mukosaepithels und des Gefäßendothels
Entscheidend für die mechanische Integrität der Mukosa ist eine kontinuierliche, intakte Epithelzellschicht.
Diese verhindert die ungeregelte Invasion einer Vielzahl von bakteriellen, diätetischen oder anderen luminalen
Antigenen, die normalerweise in kontrollierter Form von im Epithel eingebetteten M-Zellen gezielt an
darunterliegende Lymphfollikel weitergereicht werden (43, 69). Unmittelbar vor und während eines aktiven
Entzündungsschubes ist bei M. Crohn und Colitis ulcerosa die mechanische Epithelbarriere defekt, so daß die
intestinale Permeabilität für Makromoleküle gesteigert ist (4, 5, 49, 74). Vermutlich ist dieses Phänomen Folge
einer Epithelzellschädigung durch Entzündungsmediatoren (TNF, Sauerstoffradikale und andere). Obwohl
unwahrscheinlich, ist eine primäre Permeabilitätssteigerung als ätiologischer Faktor aber nicht völlig
ausgeschlossen.
Die Rolle des Epithels ist jedoch nicht nur in der einer mechanischen Barrierefunktion zu sehen. Das
intestinale Epithel ist wahrscheinlich in der Lage, durch Präsentation von Antigenen in den Ablauf des
intestinalen Entzündungsgeschehens entscheidend einzugreifen. Normale Epithelzellen exprimieren vor allem
MHC-Klasse-I-Moleküle und induzieren suppressiv wirkende zytotoxische T-Zellen, während bei CED auch
MHC-Klasse-II-Moleküle am Epithel nachweisbar sind. Die Verwendung
von MHC-(HLA-)Klasse-II-Molekülen zur Antigenpräsentation trägt zur Induktion von CD4-T-Helferzellen
bei. Zusätzlich zu HLA-Molekülen können Epithelzellen auf ihrer Oberfläche HLA-ähnliche Moleküle
exprimieren, die ebenfalls eine Rolle in der Antigenpräsentation zu spielen scheinen (41, 42). Obwohl
Epithelzellen in vitro aktiv bestimmte Zytokine (IL-6, IL-8, TGF-b und andere) synthetisieren, ist, nicht zuletzt
aufgrund der widersprüchlichen In-vivo-Befunde, ihre genaue Rolle in der intestinalen Immunregulation bei
CED noch unklar.
Nach einer neueren Hypothese ist das Endothel, nicht das Epithel, der primäre Angriffspunkt der
Entzündungskaskade. Diese Hypothese stützt sich, insbesondere bei M. Crohn, auf Beobachtungen einer
Vaskulitis mit nachfolgender ischämischer Nekrose des Epithels. Es fanden sich tatsächlich viele Granulome
innerhalb degenerierter Gefäßlumina. Als ursächlich wurde eine persistierende Masernvirusinfektion des
Gefäßendothels verantwortlich gemacht. Diese Hypothese einer primären Vaskulitis muß allerdings noch
weiter abgesichert werden (31, 68, 72). Gesichert ist allerdings, daß das Endothel eine wesentliche Rolle beim
Einstrom von Leukozyten aus dem Blut ins Gewebe spielt (51-53). Dieses Phänomen ("homing") wird durch
Adhäsionsmoleküle sowohl auf Leukozyten als auch auf Endothelzellen vermittelt (1, 26, 27, 36). Diese
Adhäsionsmoleküle werden in drei Gruppen unterteilt: die Immunglobulin-Superfamilie (zum Beispiel ICAM1 auf Monozyten und Endothelzellen, VCAM auf Endothelzellen kleiner Gefäße), die Integrine (zum Beispiel
VLA-1 auf Lymphozyten, LFA-1 auf Leukozyten) und die Selektine (zum Beispiel ELAM-1 auf
Endothelzellen). Letztere bestimmen den primären Kontakt zwischen Leukozyten und Endothelzelloberfläche.
E- und P-Selektin werden auf zytokinaktivierten Endothelzellen exprimiert. L-Selektin hingegen wird
dauerhaft auf Leukozyten in der Zirkulation ausgebildet. Die Adhäsionskräfte durch die nicht kovalente
Bindung zwischen Selektinen und ihren Liganden einerseits und Scherkräften durch den Blutstrom
andererseits stehen in einem Gleichgewicht, das in Rollbewegungen der Leukozyten entlang der Gefäßwand
resultiert. Die selektin-vermittelte Bindung führt zu einer Steigerung der Expression von Integrinen auf
Leukozyten und in der Folge zu ihrer Interaktion mit Molekülen der Immunglobulin-Superfamilie.
Beispielsweise bindet ICAM-1 das Integrin LFA-1 beziehungsweise VCAM-1 das Integrin VLA-4, das sich
insbesondere auf intraepithelialen Lymphozyten der Mukosa findet. Diese Bindung, die auch als sekundäre
Adhäsion bezeichnet wird, ist wesentlich stärker als die Bindung von Selektinen und leitet die Transmigration
des adhärierenden Leukozyten durch die endotheliale Zellschicht in die darunterliegende extrazelluläre Matrix
ein. Außerdem sind Integrine von entscheidender Bedeutung beim sogenannten "homing", das heißt dem
Wiedereinwandern von gereiften Lymphozyten in die Darmwand. Insgesamt fand sich bei CED eine deutlich
vermehrte Expression fast aller bisher untersuchter Adhäsionsmoleküle, wie zum Beispiel ICAM-1 (Abbildung
1), ELAM-1, verschiedener Integrine sowie der E-, P- und L-Selektine. Vermutlich ist dies eher als Folge der
lokalen und systemischen Freisetzung von Zytokinen und nicht als primäres Geschehen aufzufassen. Da
Kortikosteroide die Expression von Selektinen auf zirkulierenden Leukozyten bei Patienten mit CED
unterdrücken, stellen diese Moleküle einen möglichen zukünftigen Angriffspunkt für die gezielte
therapeutische Intervention dar (64).
Proinflammatorische Zytokine
Die wichtigsten proinflammatorischen Zytokine sind TNF-a, IL-1b, IL-8 sowie in Teilaspekten IL-6. Eine
vereinfachte Übersicht über die Interaktion der wichtigsten Zytokine mit ihren Gegenspielern findet sich in
Grafik 2. Zusätzlich entzündungsfördernd können das Lymphokin Interferon g sowie auch die primär
immunmodulierenden Interferone a und b wirken. TNF-a stammt überwiegend aus Monozyten/Makrophagen
und aktivierten T-Zellen, induziert Fieber und kann über IL-6 als
sekundärem Mediator die Synthese von Akutphase-Proteinen (zum Beispiel C-reaktives Protein) induzieren.
TNF aktiviert Endothelzellen sowie T- und B-Zellen. Mittels In-situ-Hybridisierung fanden wir bei gesunden
Freiwilligen nur vereinzelt IL-1b- und TNF-a-mRNA-positive Zellen, während bei M. Crohn und Colitis
ulcerosa zahlreiche Entzündungszellen, insbesondere Makrophagen, in der Lamina propria mRNA für beide
Zytokine enthielten (Abbildung 2 und 3) (73). Dies galt interessanterweise auch für makroskopisch nicht
entzündete Areale. Demgegenüber war das Epithel für diese Zytokine immer negativ. Eine spontane TNF-aSekretion durch isolierte mononukleäre Phagozyten der intestinalen Lamina propria oder durch LpMNC war in
vitro meist nicht zu beobachten. Nach Mitogenstimulation fand sich jedoch eine gegenüber gesunden
Freiwilligen erhöhte Sekretion von TNF-a durch LpMNC aus befallener Schleimhaut bei M. Crohn und Colitis
ulcerosa (47, 60). Entsprechend den Befunden der In-situ-Hybridisierung war eine erhöhte Sekretion auch bei
LpMNC aus makroskopisch nicht befallenen Schleimhautabschnitten von CED-Patienten zu beobachten.
Komplementlyseexperimente bestätigten, daß TNF-a vorwiegend durch intestinale Makrophagen sezerniert
wird.
Ähnliche Resultate fanden sich auch bei Untersuchung von Interleukin 1b (IL-1b), das in vielen Systemen zum
TNF-a synergistische oder identische Wirkungen hat. Die Expression und Sekretion von IL-1b war in
entzündeter Schleimhaut gegenüber nicht befallener Schleimhaut von CED-Patienten wie auch gegenüber
Normalkontrollen deutlich erhöht (47). Als Produzenten konnten ebenfalls intestinale Makrophagen in den
LpMNC-Präparationen identifiziert werden; bei der In-situ-Hybridisierung waren vereinzelt auch Epithelzellen
positiv (Abbildung 3).
IL-2 wird ausschließlich von T-Zellen gebildet und ist ein potenter Wachstumsfaktor für T- und B-Zellen sowie
natürliche Killerzellen. Im Gegensatz zu früheren Befunden einer gestörten In-vitro-Freisetzung von IL-2
spricht ein gesteigerter mukosaler Gehalt dieses Zytokins und der entsprechenden mRNA eher für eine
gesteigerte Synthese. Erhöhte Spiegel von IL-2 und seinem löslichen Rezeptor (sIL-2R) finden sich in
Abhängigkeit von der Aktivität der Erkrankung auch in der Zirkulation (8, 35, 38, 57, 58).
Interleukin 6 wird ebenso zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine gerechnet, obwohl seine biologischen
Wirkungen sich in einigen Punkten von denen des TNF-a und IL-1b unterscheiden und in Teilaspekten eher
kontraentzündlich sind. Auch hier zeigt die In-situ-Hybridisierung bei CED eine aktive Synthese (mRNA) in
zahlreichen Lamina-propria-Zellen und nur vereinzelt positive Epithelzellen an. LpMNC aus entzündeter
Schleimhaut von CED-Patienten folgen in ihrem Sekretionsverhalten für IL-6 dem IL-1b: Sowohl bei Colitisulcerosa- als auch Morbus-Crohn-Patienten war eine gegenüber gesunden Freiwilligen deutlich erhöhte
spontan- und mitogeninduzierte Sekretion von IL-6 zu verzeichnen. Ebenso fand sich eine gegenüber gesunden
Freiwilligen erhöhte Sekretion durch LpMNC aus nicht befallener Schleimhaut von CED-Patienten (47, 60).
Während der klinischen und endoskopischen Remission fanden wir in einer Subgruppe von Morbus-CrohnPatienten eine erhöhte Freisetzung von TNF-a und IL-1b durch LpMNC. Somit läßt sich eine gesteigerte
Zytokinsynthese nicht nur in makroskopisch noch normaler Schleimhaut beobachten, sondern diese frühe Entzündungsreaktion hängt auch direkt mit dem Risiko eines baldigen Rezidivs zusammen (62, 63).
Die Rolle von IL-8, einem wichtigen Faktor bei der Chemotaxis von Neutrophilen, Lympho- und Monozyten,
ist im Rahmen der CED noch ungeklärt. Seine Konzentration ist vor allem bei Colitis ulcerosa in der Mukosa
erhöht, die Funktion des Epithels bei der IL-8 Synthese ist derzeit umstritten (9, 16, 18, 66). Ähnliches gilt
auch für die noch ungeklärte Rolle von Interferon g als bekannt potentem Makrophagen-Aktivator (7, 15, 32).
Kontraentzündliche Zytokine und Rezeptor-Antagonisten
In akuten entzündlichen Reaktionen vermögen mononukleäre Phagozyten, Epithelzellen, Endothelzellen und
Fibroblasten nicht nur die obengenannten proentzündlichen Mediatoren zu produzieren, sondern auch
potentiell antientzündliche Faktoren wie Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) und lösliche InterleukinRezeptoren (11, 12). Diese sind in der Lage, mit proentzündlichen Entzündungsmediatoren zu interagieren und
diese entweder in Lösung oder während der Bindung an den zugehörigen Rezeptor zu inhibieren. Bei
verschiedenen tierexperimentellen Colitis-Modellen und bei CED wurde ein verringertes molares Verhältnis
von IL-1ra/IL-1 als entzündungsförderndes Phänomen beschrieben.
Die immunregulatorischen Interleukine 4 und 10 (71, 14, 23, 37, 70) werden bei der Maus insbesondere durch
eine auf B-Zell-Regulation und entzündungshemmende Immunregulation spezialisierte Subpopulation von THelferzellen, die TH2-Zellen, gebildet. TH2-Zellen stehen damit den TH1-Zellen gegenüber, die die
entzündungsfördernden Zytokine IL-2 und IFN-g bilden. Beim Menschen ist die Unterscheidung der THelferzellen in TH1- und TH2-Zellen auch aufgrund fehlender immunologischer Marker nicht so klar wie bei
der Maus: Hier läßt sich zwar auch eine Bildung von Interleukin 4 auf bestimmte
T-Zell-Subpopulationen zurückverfolgen, Interleukin 10 wird jedoch hauptsächlich durch aktivierte Monozyten
und Makrophagen gebildet. Beide Zytokine, Interleukin 4 und Interleukin 10, sind neben spezifischen
Einflüssen auf B-Zell-Differenzierung und -Maturation deutlich kontraentzündlich. Sie haben ein großes
entzündungshemmendes Potential, das sich in der Fähigkeit, die Sekretion proentzündlicher Moleküle durch TZellen, Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten und andere Zellen zu inhibieren, äußert (71, 14,
23, 37, 61, 70). Wir fanden bei peripheren Monozyten und LpMNC von CED-Patienten eine in bezug auf
immunregulatorische Effekte deutlich verminderte Wirkung von IL-4 (61). Kucharzik und Mitarbeiter fanden,
daß diese "Resistenz" mit der Krankheitsaktivität zu korrelieren scheint und gemeinsames Kennzeichen aktiver
chronisch entzündlicher Reaktionen ist (29). Eine Resistenz gegen Herabregulation von Entzündung durch
Interleukin 4 (und möglicherweise auch Interleukin 13, das ebenfalls an den IL-4-Rezeptor bindet) (29) könnte
zur Chronifizierung der Entzündung beitragen. Der Mechanismus einer solchen, wahrscheinlich funktionellen,
Resistenz involviert Elemente in der Signaltransduktionskette des IL-4-Rezeptors: Eine Alteration der durch
den Insulinrezeptor und den IL-4-Rezeptor gemeinsam genutzten Moleküle insulin receptor substrate(IRS)-1
und -2 könnte die molekulare Brücke zwischen IL-4-Resistenz und Insulin-Resistenz bei chronischer
Entzündung darstellen.
Mäuse, in denen das Interleukin- 10-Gen funktionell durch Mutation ausgeschaltet wurde ("IL-10-knock-out"Mäuse), entwickeln eine Colitis, die in verschiedenen morphologischen Aspekten eine Ähnlichkeit mit
chronisch entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen hat (30). In diesem Modell und auch in anderen
tierexperimentellen Systemen, wie zum Beispiel Mäusen mit schwerer kombinierter Immundefizienz ("SCIDMäuse"), in denen durch einen Transfer syngener T-Helferzellsubpopulationen (CD4+CD45RBhigh+) eine
Colitis erzeugt wurde, hat Interleukin 10, nicht jedoch IL-4, eine profunde antientzündliche Wirkung (45).
Durch IL-10 konnte bei CED sowohl die In-vitro- als auch die In-vivo-Freisetzung von IL-1b und TNF-a
dosisabhängig reduziert werden. Diese Befunde weisen darauf hin, daß fragilen Gleichgewichten zwischen pro-
und kontraentzündlichen Faktoren und ihrer wechselseitigen Beeinflussung eine entscheidende Rolle in der
Pathogenese der chronischen intestinalen Entzündung zukommt.
Diese Gleichgewichte laufen in den Immunzellen in der Regulation der Transkription von Immun- und
Entzündungsgenen zusammen: Nukleäre Faktoren, die Transkriptionsvorgänge durch Bindung an DNAElemente an- und abschalten, sind kürzlich identifiziert worden. Wir fanden, daß insbesondere der nukleäre
Faktor Kappa B, der Entzündungsgene gezielt anschaltet, in der Regulation des immunologischen
Aktivierungszustands der Granulozyten, aber auch Monozyten/Makrophagen bei CED eine wesentliche Rolle
spielt (39). Die Aktivierung von nukleärem Faktor Kappa B durch verstärkende Faktoren wie
Lipopolysaccharid oder TNF-a könnte einige der Immunphänomene bei CED erklären. Gleichzeitig zeigt sich,
daß viele der empirisch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen als antientzündlich charakterisierten
Therapeutika über eine Reduktion der Aktivierung von nukleärem Faktor Kappa B (NFkB) zu wirken scheinen.
Antientzündliche Faktoren wie Interleukin 10 oder Steroide (54), aber in schwächerem Ausmaß auch 5Aminosalizylate (28), stabilisieren oder induzieren konstitutiv vorliegende Inhibitoren der Aktivierung von
NFkB als wesentlichen Teil ihres Wirkmechanismus (Grafik 3). Neben NFkB sind eine Vielzahl anderer
Transkriptionsfaktoren an der intrazellulären Regulation der Transkription von Entzündungsgenen beteiligt.
Die Kenntnis und die klinische Charakterisierung dieser Regulationsmechanismen eröffnen einen Ausblick auf
eine Vielzahl zukünftiger molekularer Zielstrukturen einer immunologischen Therapie der chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen. Die rapide fortschreitende Aufklärung des genetischen Hintergrundes läßt
eine Zusammenführung von funktionellen Alterationen in der molekularen Immunregulation mit fixierten
genetischen Defekten in korrespondierenden, immunrelevanten Strukturen erwarten.
Die In-situ-Hybridisierungen wurden im Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin (Direktor: Prof.
Dr. Holger Kirchner) der Medizinischen Universität Lübeck durchgeführt.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-1268-1274
[Heft 19]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck,
anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Schreiber
Universitätsklinikum Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
IV. Medizinische Klinik
Schumannstraße 20/21
10117 Berlin
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