ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2009Arzneimitteltherapie: Zauberkugeln sind nach wie vor rar

MEDIZINREPORT

Arzneimitteltherapie: Zauberkugeln sind nach wie vor rar

Kaulen, Hildegard

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS
Spezifische Bindung nach dem Schlüssel-Schloss- Prinzip ist die Basis für Immunreaktionen, aber auch für die zielgerichteten Effekte eines Pharmakons. Die Zahl der Bindungspartner muss aufeinander abgestimmt sein, wie die beiden Skizzen von Paul Ehrlich aus dem Jahr 1900 zeigen. Abbildungen: Paul-Ehrlich-Institut, Langen
Spezifische Bindung nach dem Schlüssel-Schloss- Prinzip ist die Basis für Immunreaktionen, aber auch für die zielgerichteten Effekte eines Pharmakons. Die Zahl der Bindungspartner muss aufeinander abgestimmt sein, wie die beiden Skizzen von Paul Ehrlich aus dem Jahr 1900 zeigen. Abbildungen: Paul-Ehrlich-Institut, Langen
Die Idee Paul Ehrlichs, Wirkstoffe mit hochspezifischer Bindung als therapeutische „Zauberkugeln“ zu entwickeln, ist noch immer das Paradigma chemotherapeutischer Forschung. Entscheidend aber ist, den Begriff des Therapieziels weiterzuentwickeln.

Wir müssen chemisch zielen lernen.“ Dieses Konzept stammt von Paul Ehrlich, und 100 Jahre nach der Verleihung des Nobelpreises an ihn und den russischen Bakteriologen Ilja Metschnikow ist es noch immer das Credo in der Pharmaforschung. Chemotherapeutika sollen sein wie „Zauberkugeln“: passgenau auf das biologische Ziel zugeschnitten und damit effektiv und nebenwirkungsarm. Wie nah ist die Forschung dem Ziel?

Zauberkugeln im Sinne von Paul Ehrlich seien nach wie vor rar, die personalisierte Medizin stehe immer noch am Anfang, so der Tenor bei einem Symposium des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) in Langen anlässlich des Jubiläums der Nobelpreisverleihung an Ehrlich und Metschnikow im Jahr 1908. Das PEI ist die für die Zulassung und Überwachung von Impfstoffen, Seren und biologischen Arzneimitteln zuständige Behörde. In den letzten Jahren sei zwar immer mehr Wissen über die molekularen Ursachen von Krankheiten gesammelt worden, die Entwicklung neuer Medikamente habe sich aber nicht in dem Maß beschleunigt, wie man das von diesem Wissenszuwachs her erwarten könnte, sagte Peter Vogt vom Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien. Entscheidend werde sein, den Begriff des Therapieziels weiterzuentwickeln.

Weil die meisten Krankheiten auf komplexen Veränderungen beruhten, genüge es nicht mehr, Wirkstoffe zu entwickeln, die einzelne Proteine ansteuerten; man werde nach Substanzen oder Substanzkombinationen suchen müssen, die ganze Netzwerke beeinflussten. Dafür sei es aber notwendig zu verstehen, wie diese Netzwerke funktionierten und wie sie sich während der Krankheitsentstehung durch Mutationen und epigentische Einflüsse veränderten. Passgenaue Medikamente könne man, so Peter Vogt weiter, derzeit am ehesten gegen Krebs und Infektionskrankheiten entwickeln.

Viele Tumoren entstehen durch Mutationen, die der Zelle eine zusätzliche Funktion verleihen, etwa unkontrolliertes Wachstum oder die Fähigkeit, Metastasen zu bilden. Diese genetischen Veränderungen – im Englischen spricht man von „gain of function mutation“ – erleichtern die Abgrenzung zum normalen Stoffwechsel und eignen sich als Angriffspunkte für Zauberkugeln im Sinne von Paul Ehrlich.

Ein Beispiel ist das Enzym Phosphoinositol-3-Kinase. Es steht am Anfang mehrerer Signalketten und ist ein bevorzugtes Ziel für krebsauslösende Mutationen. Ein passgenaues Medikament müsste ausschließlich gegen die mutierte Form gerichtet sein und deren Netzwerke stören, nicht aber die Netzwerke der gesunden zellulären Form. Bei der Phosphoinositol-3-Kinase sei noch keine Substanz gefunden worden, die diese Anforderungen tatsächlich erfülle, erläuterte Vogt.

Paul Ehrlich konzentrierte sich bei seiner Suche nach den Zauberkugeln auf Krankheiten, die durch Parasiten oder Bakterien ausgelöst werden. Mit Salvarsan fand er die erste Chemotherapie gegen Syphilis. Antibiotika hemmen das Bakterienwachstum mehr oder weniger unspezifisch. Wegen der rasanten Resistenzentwicklung werden ohnehin Alternativen benötigt. Ansätze für eine passgenaue Therapie seien von den Untersuchungen zur Plastizität bakterieller Genome zu erwarten, so Jörg Hacker, Präsident des Robert-Koch-Instituts in Berlin.

Anders als die breite Masse der kommensalen Bakterien hätten krankheitserregende Bakterien sogenannte Pathogenitätsinseln, in denen Virulenzfaktoren zu einem Cluster zusammengefasst seien. Diese Genabschnitte seien ständig im Fluss und würden durch horizontalen Gentransfer weitergegeben und durch Amplifikation oder Deletion verändert. Wie die genetische Plastizität reguliert werde, sei noch offen. Hacker nannte auch konkrete Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie am Beispiel fakultativ pathogener Escherichia-coli-Stämme. Außerhalb des Intestinums können diese Keime Harnwegsinfektionen auslösen, eine Neugeborenen-Meningitis und eine Sepsis. Zu ihren Virulenzfaktoren gehören unter anderen die Fimbrien, mit denen sie sich an die Wirtszelle heften, und ein Sekretionssystem, mit dem sie Proteine in die eukaryontischen Zellen schaffen. Die Hemmung dieser Virulenzfaktoren ist nach Ansicht Hackers ein interessanter neuer Ansatz für eine passgenaue Therapie.

Lutz Gissmann vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg sprach über die Impfung gegen humane Papillomviren (HPV). Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­terin Ulla Schmidt hatte zuvor bei der Eröffnung des Symposiums ein klares Bekenntnis zum Nutzen der HPV-Impfung abgegeben. Schmidt: „Ich stehe voll und ganz hinter der Entscheidung für diesen Impfstoff. Er bietet uns die Möglichkeit, schon junge Mädchen vor einer Infektion zu schützen, die später möglicherweise therapeutische Eingriffe notwendig machen würde, um die Ausbildung von Krebs zu verhindern. Für mich zählt jede Frau, der ein solcher Eingriff oder sogar Krebs erspart bleibt.“ Gissmann betonte, dass der HPV-Impfstoff vor persistierenden Infektionen und hochgradigen Dysplasien schütze. Für Aussagen zur klinischen Wirksamkeit – der Reduktion von Krebs – sei es noch zu früh, meinte der Virologe.

Eine Rückkehr von Pocken ist nicht auszuschließen
Zu den Schwächen der derzeitigen Impfstoffe zähle, dass sie nicht gegen alle Virusstämme gerichtet seien, dass sie keine therapeutische Wirkung besäßen, dass eine Impfung nicht ausreiche, sondern drei Injektionen nötig seien, dass der Impfstoff injiziert werden müsse und überdies zu teuer sei. Auch sei noch zu wenig über die Dauer des Impfschutzes bekannt und darüber, ob sich andere HPV-Typen verstärkt ausbreiten würden, sowie zur Frage, ob die Impfung auch vor anderen Tumoren schütze, etwa einem Analkarzinom. Auch über den Nutzen eines Off-label-Gebrauchs sei noch nichts bekannt. Die Impfung könnte auch bei HIV-Infizierten oder bei Empfängern eines Spenderorgans nützlich sein.

Johannes Löwer, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, unterstrich in seinem Beitrag den Forschungsanspruch seiner dem Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium unterstellten Behörde.

Weil Grundlagenforschung und angewandte Forschung bei einer schnellen Umsetzung Hand in Hand gehen müssten, sei das Institut in der Pflicht, sich durch eigene Forschung mit modernen Methoden vertraut zu machen, Aufmerksamkeit für neue Konzepte in der Biomedizin zu entwickeln und das zur Prüfung und Überwachung von biologischen Arzneimitteln notwendige Wissen zu erweitern. Für die eigene Forschung brauche die Behörde eine gewisse Selbstständigkeit, Anbindung an die Universitäten und Forschungseinrichtungen im Land und genügend Ressourcen für eine konkurrenzfähige Wissenschaft. Löwer plädierte deshalb dafür, das Institut in diesem Anspruch zu unterstützen.

Wie wichtig die Forschung am Paul-Ehrlich-Institut für die öffentliche Gesundheit ist, erläuterte Gerd Sutter, Leiter der Abteilung Virologie, anhand des Pockenimpfstoffs. Seit 1980 wird weltweit nicht mehr gegen Pocken geimpft. Der Erreger gilt als ausgerottet. Die Welt­gesund­heits­organi­sation hatte veranlasst, die Restbestände zu vernichten oder an zwei Referenzlabors abzugeben. Die Umsetzung dieser Empfehlung ist von allen Ländern bestätigt worden. Trotzdem befürchtet man, dass es noch Restbestände geben könnte. Weil die Bevölkerung wegen der seit Jahrzehnten ausgesetzten Impfung immer anfälliger wird, eignen sich Restbestände für einen Einsatz als biologische Waffe. Es besteht deshalb die Notwendigkeit, sich auf eine mögliche Rückkehr dieser Infektionskrankheit vorzubereiten.

Sutter stellte bei dem Symposium in Langen einen neuen Impfstoffkandidaten vor, der bei Tieren auch nach dem Kontakt mit den Pockenviren für eine Schutzwirkung sorgt. Allerdings braucht man dafür eine hohe Impfdosis. Der von Sutter vorgestellte Impfstoff beruht auf dem modifizierten Vacciniavirus „Ankara“ und benutzt ähnlich wie der frühere Impfstoff das eng mit den Pockenviren verwandte Vacciniavirus. Das Impfvirus ist allerdings so modifiziert worden, dass es sich nicht mehr im Körper vermehren kann. Es verursacht deshalb auch geringere und weniger gravierende Nebenwirkungen als der alte Impfstoff und könnte auch an Schwangere und Patienten mit abgeschwächter Immunabwehr abgeben werden. Ob man damit tatsächlich eine Epidemie eindämmen kann, lässt sich mit Tierversuchen nicht beantworten. Es gibt auch keinen Messwert im Blut, mit dem man vorhersagen kann, ob sich mit der Impfung auch tatsächlich ein Impfschutz aufgebaut hat.

Neuartige Gentherapie über Antikörperfragment gesteuert
Die von Klaus Cichutek geleitete Abteilung Medizinische Biotechnologie am Paul-Ehrlich-Institut prüft Vektoren für die Gentherapie. Die Genfähren sind seit jeher ein Schwachpunkt dieses Verfahrens. So erkrankten zum Beispiel vier von 25 Kindern mit einer angeborenen Immunschwäche nach der Gentherapie mit einem von den Retroviren abgeleiteten Vektor an Leukämie. Ein Kind starb daran. Man weiß inzwischen, dass diese Vektoren ihr therapeutisches Gen so ins Erbgut einbauen, dass auch die umliegenden Gene stärker abgelesen werden. Zusammen mit der Grunderkrankung hat das bei den vier Kindern offensichtlich zu dem Blutkrebs geführt. Die neuen Vektoren für die Gentherapie basieren auf dem Aidsvirus. Das Virus ist dabei so zurechtgestutzt worden, dass es nur noch die Funktionen enthält, die für den Gentransfer notwendig sind. Erste Therapieversuche werden derzeit in Frankreich durchgeführt. Cichutek und seine Kollegen haben auch einen eigenen Vektor für die Gentherapie entwickelt. Er besitzt ein kurzes Antikörperfragment, mit dem er sich auf die Suche nach den Zielzellen für das therapeutische Gen macht. Je nach Wahl des Antikörperfragments können ganz unterschiedliche Zielzellen angesteuert werden. Damit folgt dieser Vektor auch dem Prinzip von Ehrlichs Zauberkugeln.
Dr. rer. nat. Hildegard Kaulen
Spezifische Bindung nach dem Schlüssel-Schloss- Prinzip ist die Basis für Immunreaktionen, aber auch für die zielgerichteten Effekte eines Pharmakons. Die Zahl der Bindungspartner muss aufeinander abgestimmt sein, wie die beiden Skizzen von Paul Ehrlich aus dem Jahr 1900 zeigen. Abbildungen: Paul-Ehrlich-Institut, Langen
ARZNEIMITTELTHERAPIE
Spezifische Bindung nach dem Schlüssel-Schloss- Prinzip ist die Basis für Immunreaktionen, aber auch für die zielgerichteten Effekte eines Pharmakons. Die Zahl der Bindungspartner muss aufeinander abgestimmt sein, wie die beiden Skizzen von Paul Ehrlich aus dem Jahr 1900 zeigen. Abbildungen: Paul-Ehrlich-Institut, Langen

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema